Nutzenbewertung von diagnostischen Verfahren

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1 Nutzenbewertung von diagnostischen Verfahren Stefan Lange Stellvertretender Institutsleiter Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen

2 Intro Metabolomics Companion Diagnostics Personalisierte Medizin Individualisierte Medizin Theragnostics Biomarker Genomics Proteomics Stratifizierte Medizin Targeted Therapies Nutzenbewertung von diagnostischen Verfahren, , SL 2

3 Sichtweisen "Das IQWiG verknüpft nun diagnostische Methode und therapeutischen Ansatz zum Nachweis eines Patientenrelevanten Nutzens, was Stufe 5 nach Fryback und Thurnbury entspricht. Dieses Vorgehen wird grundsätzlich abgelehnt. Die Forderung nach randomisierten Outcome-Studien für das diagnostische Verfahren PET ist praxisfern und wird von der DGN abgelehnt. Nuklearmedizin 2010; 49: 6-12 Nutzenbewertung von diagnostischen Verfahren, , SL 3

4 1991! Level 1: Technische Effektivität (z.b. analytische Sensitivität, Wiederholbarkeit) Level 2: Diagnostische Genauigkeit (Trennschärfe, Prädiktion) Level 3: Einfluss auf Differenzialdiagnose Level 4: Einfluss auf therapeutische Entscheidungen / auf das Management Level 5: Direkter patientenrelevanter Nutzen Level 6: Einfluss auf sozial-gesellschaftlicher Ebene Fryback DG, Thornbury JR: The efficacy of diagnostic imaging. Med Decis Making 1991; 11:88-94 Nutzenbewertung von diagnostischen Verfahren, , SL 4

5 Sichtweisen "Das IQWiG verknüpft nun diagnostische Methode und therapeutischen Ansatz zum Nachweis eines Patientenrelevanten Nutzens, was Stufe 5 nach Fryback und Thurnbury entspricht. Dieses Vorgehen wird grundsätzlich abgelehnt. Die Forderung nach randomisierten Outcome-Studien für das diagnostische Verfahren PET ist praxisfern und wird von der DGN abgelehnt." Nuklearmedizin 2010; 49: 6-12 Nutzenbewertung von diagnostischen Verfahren, , SL 5

6 Paradigmenwechsel Increased understanding of the cellular and molecular biology of cancer has revealed that cancer is not one disease but rather many diseases which are differentiated not only by their underlying molecular etiology, but also by natural disease course, as well as response to therapeutic interventions. Nutzenbewertung von diagnostischen Verfahren, , SL 6

7 Paradigmenwechsel Diagnostische Genauigkeit vs. Patienten-relevante Endpunkte Recognising The best way that to assess test results any are diagnostic surrogates strategy for patientimportant particular new outcomes strategies is central with to but in this putative approach. superior The accuracy application is of a the randomised approach controlled requires a trial shift in in clinicians which investigators thinking to randomise clearly recognise patients to that, experimental whatever or their control accuracy, diagnostic diagnostic approaches tests and are of value measure only mortality, if they result morbidity, in improved symptoms, outcomes and quality for of patients. life.. Schünemann H et al. GRADE: grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ 2008; 336: Nutzenbewertung von diagnostischen Verfahren, , SL 7

8 Paradigmenwechsel traditionell (diagnostische) Information Veränderung von Entscheidungen? (Diagnose) richtig/falsch? (diagnostische Genauigkeit) Bessere Entscheidungen (Outcome) klinisch nicht klinisch Nutzenbewertung von diagnostischen Verfahren, , SL 8

9 Internationaler Standard Even when multicenter statistical confirmation for a biomarker has been achieved, the ultimate proof of its usefulness in the clinic still requires randomized, prospective evidence in clinical trials. In particular, prospective studies are required to clarify the utility of the biomarker in patients for whom the optimal course of treatment is not apparent from classic parameters. Nutzenbewertung von diagnostischen Verfahren, , SL 9

10 Der Wert von Information Population Information Konsequenzen (Alternativen) Outcome P I + I - A C A C O A,+ O C,+ O A,- O C,- (z.b. diagnostische) Information hat nur dann einen Nutzen, wenn es eine Interaktion zwischen der Information (z.b. Test- Resultat) und dem Effekt der Konsequenz (z.b. Behandlungseffekt) gibt. Effekt E + E - E + E - Handlungsleitend Interaktion Nutzenbewertung von diagnostischen Verfahren, , SL 10

11 Qualitative Interaktion Population Information Therapie Misserfolgsrate P I + I - A C A C 15% 30% 60% - 30% Verblindung Randomisierung Effekt (Odds Ratio) Interaktion 0,41 3,50 E + < 1 E - > 1 qualitativ klarer Nutzen der Erhebung der Information I Nutzenbewertung von diagnostischen Verfahren, , SL 11

12 Qualitative Interaktion Abbildung 2B und 2C der Publikation qualitative Interaktion Nutzenbewertung von diagnostischen Verfahren, , SL 12

13 Qualitative Interaktion Population Information Therapie Misserfolgsrate P I + I - A C A C 15% 30% 30% - 30% Verblindung Randomisierung Effekt (Odds Ratio) Interaktion 0,41 1,0 E + < 1 E - 1 qualitativ Nutzenbewertung von diagnostischen Verfahren, , SL 13

14 Qualitative Interaktion Abbildung 7B der Publikation Nutzenbewertung von diagnostischen Verfahren, , SL 14

15 Quantitative Interaktion Population Information Therapie Misserfolgsrate P I + I - A C A C 30% 60% 30% - 35% Verblindung Randomisierung Effekt (Odds Ratio) Interaktion 0,29 0,80 E + >> E - quantitativ Bestimmten Patienten würde eine effektive Therapie vorenthalten Nutzenbewertung von diagnostischen Verfahren, , SL 15

16 Quantitative Interaktion Abbildung 4 der Publikation p-wert für Test auf Interaktion: 0,025 Nutzenbewertung von diagnostischen Verfahren, , SL 16

17 Keine Interaktion Population Information P I + I - Verblindung Therapie Misserfolgsrate A C A C 80% 90% 10% - 20% Randomisierung Effekt (Odds Ratio) Interaktion 0,44 0,44 E + = E - keine Interaktion Sensitivität 82%, Spezifität 89% (in Kontrollgruppe, falls I + :I - = 1:1) Trotz prognostisch bedeutsamer Information nicht handlungsleitend!! Nutzenbewertung von diagnostischen Verfahren, , SL 17

18 Prognose Abbildung 1 der Publikation N Engl J Med 2011; 364: Nutzenbewertung von diagnostischen Verfahren, , SL 18

19 Prognose, keine Interaktion Abbildung 1 der Publikation Abbildung 2c der Publikation N Engl J Med 2011; 364: Nutzenbewertung von diagnostischen Verfahren, , SL 19

20 Wechselwirkungsdesign Population Information Therapie P I + I - A C A C Verblindung Randomisierung Outcome O A,+ O C,+ O A,- O C,- Effekt E + E - Nutzenbewertung von diagnostischen Verfahren, , SL 20

21 Anreicherungsdesign Population P Information I + I - Therapie A C Randomisierung Outcome O A,+ O C,+ O A,-? O C,-? Effekt E + E -? Nutzennachweis hängt von (mehr oder weniger) starker Annahme ab (kein [bedeutsamer] Therapieeffekt in I - ) Effizient(est)es Design Nutzenbewertung von diagnostischen Verfahren, , SL 21

22 Anreicherungsdesign Abbildung 2 der Publikation Enrollment required a pathological diagnosis of adenocarcinoma of the breast with immunohistochemical staining for HER2 protein of 3+ intensity or amplification of the HER2 gene on fluorescence in situ hybridization. N Engl J Med 2005; 353: Nutzenbewertung von diagnostischen Verfahren, , SL 22

23 Anreicherungsdesign T HER2 + C P HER2 - O T,+ O C,+ O T,-? O C,-? E + E -? In this case, the enrichment strategy clearly succeeded in identifying a subgroup of patients who received a significant benefit from this therapy. Enrollment required a pathological diagnosis However, subsequent of adenocarcinoma of the breast with immunohistochemical analyses have staining for HER2 protein of 3+ intensity or amplification of the HER2 gene on fluorescence in situ hybridization. raised the possibility of a beneficial effect of trastuzumab in a more broadly defined patient population than that defined in the two phase III trials. Mandrekar SJ, Sargent DJ. J Clin Oncol 2009; 27: N Engl J Med 2005; 353: Nutzenbewertung von diagnostischen Verfahren, , SL 23

24 Prognosestudie Population Information P I + I - Verblindung Therapie C C Misserfolgsrate O A,+? 90% O A,-? 20% Effect E +? E -? Nutzenbewertung von diagnostischen Verfahren, , SL 24

25 Prognosestudie Population Information Therapie P I + I - A C A C Verblindung Randomisierung Misserfolgsrate 80% 90% 10% - 20% Effekt (Odds Ratio) 0,44 0,44 Sensitivität 82%, Spezifität 89% (in Kontrollgruppe, falls I + :I - = 1:1) Trotz prognostisch bedeutsamer Information nicht handlungsleitend!! Nutzenbewertung von diagnostischen Verfahren, , SL 25

26 Prognosestudie Population Information P I + I - Verblindung Therapie C C Misserfolgsrate O A,+? 90% O A,-? 1% Effect E +? E -? Extrem hohe diagnostische bzw. prognostische Güte erforderlich ( dramatisch ) Nutzennachweis indirekt Aufwand gering(er) Nutzenbewertung von diagnostischen Verfahren, , SL 26

27 Strategie-Design Population P S + S - Randomisierung Information Therapie I + I - I + I - A C A C nicht randomisiert Outcome O A,+ O C,- O A,+ O C,+ O A,- O C,- Effekt E +? E -? nicht randomisiert E S+ E S- Unverzerrte Antwort auf pragmatische Frage Netto-Effekt (auch des Testens an sich) kann direkt geschätzt werden Im Allgemeinen weniger effizient Interaktion? Interpretation eines negativen Ergebnisses? Nutzenbewertung von diagnostischen Verfahren, , SL 27

28 Strategie-Design This double-blind, prospective, randomized study involved 1956 patients from 19 countries, who were infected with human immunodeficiency virus type 1 and who had not previously received abacavir. We randomly assigned patients to undergo prospective HLA-B*5701 screening, with exclusion of HLA-B*5701 positive patients from abacavir treatment (prospective-screening group), or to undergo a standard-of-care approach of abacavir use without prospective HLA-B*5701 screening (control group). The prevalence of HLA-B*5701 was 5.6% (109 of 1956 patients).... Screening eliminated immunologically confirmed hypersensitivity reaction (0% in the prospective-screening group vs. 2.7% in the control group, P<0.001), Mallal S et al. New Engl J Med 2008; 358: Nutzenbewertung von diagnostischen Verfahren, , SL 28

29 Strategie-Design Tabelle 4 der Publikation The prevalence of HLA-B*5701 was 5.6% (109 of 1956 patients).... Screening eliminated immunologically confirmed hypersensitivity reaction (0% in the prospective-screening group vs. 2.7% in the control group, P<0.001), Mallal S et al. New Engl J Med 2008; 358: Nutzenbewertung von diagnostischen Verfahren, , SL 29

30 Abbildung 2 der Publikation Med Decis Making 2009;29:E30 E38 Nutzenbewertung von diagnostischen Verfahren, , SL 30

31 Abbildung 2 der Publikation If such additional pathways exist, evaluating the management effects alone can never be sufficient for estimating the net health effects of testing. Furthermore, evaluating test accuracy in isolation can never be decisive, even if the benefits of treatment are clear for test positives and the downsides of treatment are known for test negatives. Med Decis Making 2009;29:E30 E38 Nutzenbewertung von diagnostischen Verfahren, , SL 31

32 Statt einer Schlussfolgerung Nutzenbewertung von diagnostischen Verfahren, , SL 32

33 Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) Im Mediapark 8 D Köln Telefon / Telefax / info@iqwig.de Vielen Dank! Nutzenbewertung von diagnostischen Verfahren, , SL 33