Genetische Tests Anforderungen aus Sicht der Nutzenbewertung

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1 Genetische Tests Anforderungen aus Sicht der Nutzenbewertung 20. April 2016 Dr. Sandra Janatzek & Dr. Daniela Preukschat Bereich Evidenzbasierte Medizin

2 Inhalt 1. Fragestellung 2. Geeignete Studiendesigns 3. Nutzennachweis ohne RCT? 4. Vergleichende Nutzenbewertung 5. Fazit Dr. Sandra Janatzek & Dr. Daniela Preukschat Seite 2

3 Nutzenbewertung des molekulardiagnostischen Tests 2 zentrale Fragestellungen: Identifikation der Patienten, die von der Therapie profitieren Identifikation der Patienten, die von der Therapie nicht profitieren (jeweils hinsichtlich patientenrelevanter Endpunkte) Nutzenbewertung des Tests nur in Bezug auf die sich anschließende Therapie möglich Dr. Sandra Janatzek & Dr. Daniela Preukschat Seite 3

4 Diese Fragen gelten für DIESE Situation Vorgehen ohne Test (z.b. vor Einführung des neuen Arzneimittels (AM)): Patient Standard* * Standardtherapie bzw. Best Supportive Care Vorgehen mit Test: Patient T + Neues AM (+ Standard*) Standard* Neuer Test vs kein Test wohl typisch für Companion Diagnostics (im engeren Sinne) Dr. Sandra Janatzek & Dr. Daniela Preukschat Seite 4

6 Geeignete Studiendesigns Frage: Ist der Test geeignet, die Pat. zu identifizieren, die vom neuen AM profitieren und die Pat. zu identifizieren, die nicht profitieren? Wechselwirkungs Design: Pat. T + Rand. Rand. Neues AM (+ Standard) Standard Neues AM (+ Standard) Standard Endpunkte Endpunkte Endpunkte Endpunkte im Grunde eine randomisierte Therapiestudie mit Subgruppenanalyse Effekt des neuen AM bei T+ Effekt des neuen AM bei T Lijmer & Bossuyt. J Clin Epidemiol 2009; 62(4): Dr. Sandra Janatzek & Dr. Daniela Preukschat Seite 6

7 WW Design: Beispiel Test auf nicht mutiertes (Wildtyp) KRAS Gen, CO.17 Studie Pat. mit fortgeschr. Darmkrebs Rand. Cetuximab + BSC T Endpunkte BSC T Endpunkte Effekt Cetuximab bei T+: HR=0.55 (0.41; 0.74) overall survival Effekt Cetuximab bei T : HR=0.98 (0.70; 1.37), Interaktion: P=0.01 Hier: Testung an archivierten Tumorproben! Karapetis et al N Engl J Med;359: Dr. Sandra Janatzek & Dr. Daniela Preukschat Seite 7

8 WW Design auch retrospektiv möglich Ein WW Design kann an bereits abgeschlossenen randomisierten Therapiestudien angewendet werden, indem archivierte Proben aus der Therapiestudie (vor Therapiebeginn entnommen) retrospektiv analysiert werden, und zwar nach einem prospektiven Protokoll Prospektiv retrospektive Analysen Simon, Paik, Hayes. J Natl Cancer Inst 2009;101: Dr. Sandra Janatzek & Dr. Daniela Preukschat Seite 8

9 WW Design auch retrospektiv möglich (Forts.) Probleme: (a) Entspricht Therapie derzeitigem Kenntnisstand? (b) Häufig nicht alle randomisierten Patienten ausgewertet, da z.b. Probenmaterial nicht ausreichend oder kein Einverständnis Bewertung mit Augenmaß: (a) Träfe das auch in einer aktuell beginnenden Studie zu? (b) Ist es plausibel, dass die Randomisation erhalten bleibt? WW Design (auch prospektiv retrospektiv) grundsätzlich für Nutzennachweis des Tests geeignet Dr. Sandra Janatzek & Dr. Daniela Preukschat Seite 9

10 Anreicherungs Design (Enrichment Design) Pat. T + Rand. Neues AM (+ Standard) Standard Endpunkte Endpunkte im Grunde randomisierte Therapiestudie mit T+ als Einschlusskriterium Effekt des neuen AM bei T+ Design kommt bei Companion Diagnostics wohl häufig vor Beispiel: Einige der RCT zur EGFR Testung bei EGFR TK Inhibitoren Gefitinib und Erlotinib Design für Nutzennachweis geeignet, SOFERN unstrittig, dass die T mit Standard zu behandeln sind Dr. Sandra Janatzek & Dr. Daniela Preukschat Seite 10

11 Anreicherungs Design (Forts.) In der Nutzenbewertung DES TESTS wird IMMER die Frage adressiert: Könnten auch die T vom neuen AM profitieren? Unsere Einschätzung: Anreicherungsdesign nur dann für Nutzennachweis geeignet, wenn es überzeugende Hinweise dafür gibt, dass T nicht profitieren Andernfalls empfehlenswert: Studie im WW Design dabei ggf. adaptives Design wählen, um Stratum T beenden zu können, sobald überzeugende Hinweise vorliegen Großhennig, Benda, Koch. Bundesgesundheitsbl 2013; 56: Dr. Sandra Janatzek & Dr. Daniela Preukschat Seite 11

13 Ist Nutzennachweis ohne RCT möglich? Frage stellt sich besonders angesichts dieser Erfahrungen: NICE (Byron et al. 2014): to date in Europe, the licensed indication of a pharmaceutical may require the use of a companion diagnostic but the specific test for determining the mutation status is not normally stipulated. This permits the adoption of a diverse range of proprietary and "in house" tests that are all consistent with the marketing authorization. siehe Beispiele aus Frau Dr. Grells Vortrag 2015 Byron et al. 2014; Clin Cancer Res; 20(6): Dr. Sandra Janatzek & Dr. Daniela Preukschat Seite 13

14 Ist Nutzennachweis ohne RCT möglich? (Forts.) 1.) Nutzennachweis ohne neuen RCT ist möglich: Prospektiv retrospektive Analyse im WW Design Wenn ein Test in RCT im WW Design untersucht wurde, kann anhand desselben RCT retrospektiv an archivierten Proben der Nutzen eines anderen Tests für dasselbe Einsatzgebiet untersucht werden (prospektiv retrospektive Analyse) NICHT möglich, wenn erster Test im Anreicherungs Design evaluiert! Dr. Sandra Janatzek & Dr. Daniela Preukschat Seite 14

15 Ist Nutzennachweis ohne RCT möglich? (Forts.) 2.) Übertragung des Nutzennachweises eines Tests auf einen anderen Test mittels Konkordanz Studien: Nutzen für T 1 aus RCT nachgewiesen. Was ist mit T 2? Wenn ausreichend hohe Konkordanz zwischen T 1 und T 2 hinsichtlich der Therapieentscheidung (+/ ) nachgewiesen, kann auf Nutzen von T 2 im selben Einsatzgebiet bei der selben Patientengruppe geschlossen werden Voraussetzungen: Konsentierte Schwelle für Konkordanz Patientengruppe in Konkordanzstudie vergleichbar mit der im RCT Adäquates Berichten der Konkordanz Ergebnisse! Byron et al. 2014; Clin Cancer Res; 20(6): ; IQWiG Vorbericht 2015 Auftrag D Dr. Sandra Janatzek & Dr. Daniela Preukschat Seite 15

16 Konkordanz: Beispiel Beispiel: Test auf nicht mutiertes (Wildtyp) KRAS Gen zur Entscheidung für/gegen Cetuximab T 2 T 2 + T 1 T 1 + Übereinstimmung bei den T 1 + : 184/222 (83%) Übereinstimmung bei den T 1 : 137/154 (89%) Hinweis: Alleinige Testgüte Daten (Sensitivität, Spezifität) sind nicht ausreichend! Harbison et al Arch Pathol Lab Med; 137: Dr. Sandra Janatzek & Dr. Daniela Preukschat Seite 16

17 Ist Nutzennachweis ohne RCT möglich? (Forts.) 3.) In Extremfällen können Prognose Studien ausreichend sein: Beispiel: Biomarkerbasierte Tests zur Entscheidung für oder gegen adjuvante Chemotherapie bei Patientinnen mit primärem Mammakarzinom Tests: Oncotype DX, MammaPrint, EndoPredict, Tests liefern Schätzung des 10 Jahres Rezidivrisikos und daraus (mittels Cut off) die Therapieempfehlung ohne Test: Patient Herkömmliche Entscheidung + mit Chemotherapie ohne Chemotherapie mit Test: Patient T + mit Chemotherapie ohne Chemotherapie Vergleich Test basierte Entscheidung vs herkömmliche Entscheidung erforderlich! Dr. Sandra Janatzek & Dr. Daniela Preukschat Seite 17

18 Nutzennachweis aus Prognosestudien wenn unstrittig ist, dass Patientinnen mit 10 Jahres Rezidivrisiko (unter alleiniger Hormontherapie) von z.b. höchstens 5% eine Chemotherapie nicht zu empfehlen ist, und nachgewiesen ist, dass das Test basierte Vorgehen solche Patientinnen identifiziert und nachgewiesen ist, dass das herkömmliche Vorgehen diese Patientinnen nicht ebenso gut identifizieren kann (!) Nachweis des Zusatznutzens, ABER nur für diese Anwendung des Tests: niedriger Risikoscore des Tests Empfehlung gegen Chemotherapie anderer Risikoscore des Tests keinerlei Empfehlung Dr. Sandra Janatzek & Dr. Daniela Preukschat Seite 18

19 Prognosestudien: Beispiel TAILORx Studie zu Oncotype DX mit n= (HR+, HER2, N0) im Sinne einer Prognosestudie auswertbar Sparano et al N Engl J Med; 373: Dr. Sandra Janatzek & Dr. Daniela Preukschat Seite 19

20 Prognosestudien: Beispiel (Forts.) 5 Jahres Rezidivrate: 1,3% (0,8% 2,1%) Aber: nur 5 Jahres Daten, nach IQWiG Vorbericht 10 Jahres Daten erforderlich Vergleich zur herkömmlichen Entscheidung fehlt! Vergleich erscheint uns relevant: z.b. 111/1578 (7%) der Patienten, die vom Test KEINE Empfehlung für eine Chemotherapie erhalten würden, haben G3 Histologie herkömmliche Entscheidung FÜR Chemotherapie HINWEIS: Fehlender Vergleich in Prognosestudien kann auch noch retrospektiv erfolgen, indem die herkömmliche Entscheidung anhand dokumentierter Patientendaten retrospektiv getroffen wird! Sparano et al N Engl J Med; 373: ; IQWiG Vorbericht 2015 Auftrag D Dr. Sandra Janatzek & Dr. Daniela Preukschat Seite 20

22 Vergleichende Nutzenbewertung des Tests Frage: Ist die Test basierte Entscheidung besser als die herkömmliche Entscheidung geeignet, die Pat. zu identifizieren, die von der Chemotherapie profitieren und die Pat. zu identifizieren, die nicht davon profitieren? Vergleichendes WW Design erforderlich: Pat. Test basierte Therapieentscheidung Herkömmliche Therapieentscheidung Rand. mit Chemo ohne Chemo Endpu Endpun möglichst verblindet Hinweis: Die herkömmliche Entscheidung kann auch noch retrospektiv anhand dokumentierter Patientendaten getroffen werden! Auch andere RCT Designs möglich (siehe Vortrag 2015 von Herrn PD Dr. Sauerland): Strategie Design, Diskordanz Design, Hybride Dr. Sandra Janatzek & Dr. Daniela Preukschat Seite 22

23 Fazit Nutzennachweis eines molekulardiagnostischen Tests erfordert i.r. randomisierte Studie(n), da der Test nur in Verbindung mit der Therapie bewertet werden kann Diese RCT s dienen i.r. gleichzeitig auch der Prüfung der Therapie. Auch retrospektive Analysen an archivierten Proben vorhandener randomisierter Therapiestudien sind für Nutzennachweis geeignet. Anreicherungs Design für Nutzennachweis geeignet, wenn überzeugende Hinweise, dass Test Negative nicht profitieren Nutzennachweis eines Tests kann auf anderen Test übertragen werden, wenn (sehr) hohe Konkordanz der Therapieentscheidungen nachgewiesen In besonderen Fällen können Prognosestudien ausreichend sein Dr. Sandra Janatzek & Dr. Daniela Preukschat Seite 23

24 Ein Nutzennachweis eines Tests stellt sicher, dass auf Basis des Tests Therapieentscheidungen getroffen werden, die die Mortalität, Morbidität und/oder Lebensqualität der Patienten verbessern. Abbildung aus: Vortrag 2015 von Herrn PD Dr. Sauerland Dr. Sandra Janatzek & Dr. Daniela Preukschat Dr. Sandra Janatzek & Dr. Daniela Preukschat Seite 24