Pank n reaszent n r t um u M ü M n ü c n he h n: Opt p i t mierun u g n g de d r Pati t ent n e t nv n ersor o gu g n u g

Transkript

1 Pankreaszentrum München: Optimierung der Patientenversorgung Biomarker-Studie : Rash-basierte Therapiestrategie Dr. med. Stefan Böck Prof. Dr. med. Volker Heinemann Medizinische Klinik und Poliklinik III Klinikum der Universität München Campus Großhadern

2 Rationale Referenz Vergleich 1-J-Überleben Gem + Erlotinib (PA.3) (Moore) Cunningham (JCO 2009) Gem Gem + Erlotinib Gem Gem + Capecitabin 17% 23% 22% 24% Gem + Erlotinib (PA.3) Rash Grad 0 16% (23% LAPC) Rash Grad 1 11% (Moore) Rash Grad 2 43% AIO-Crossover (16% LAPC) Rash 0 Rash + 14% 30% AVITA (0% LAPC) Alle 27% FOLFIRINOX (0% LAPC) Gemcitabin (Conroy ASCO 2010) Good Risk * 48% Good Risk * 21% * Performance Status 0-1, Bilirubin < 1.5 x ULN, keine signifikanten (kardialen) Co-Morbiditäten

3 Rationale: Rash-Strategie FOLFIRINOX Patientenselektion: 1-year survival = 48% Gemcitabin + Erlotinib (PA.3 & AIO) Rash 2: 1-year survival = 43% Rash-positive Patienten: 1-year survival = 30% Selektion nach Rash Selektion nach Risiko Ziel: 1-year survival = 40%

4 Studiendesign Therapie nach Rash-Evaluation Evaluation des 1-Jahres Überlebens von good-risk Patienten Gem + E Run-in Phase für Patienten mit ECOG Monat 70% Rash + Rash - 30% Gemcitabin + Erlotinib FOLFIRINOX Phase II Studie (n=150) Evaluation von Gemcitabin + Erlotinib im Rahmen der Studie Explorative Evaluation des FOLFIRINOX-Arms

5 Studien Endpunkte Therapie nach Rash-Evaluation Evaluation des 1-Jahres Überlebens von good-risk Patienten Nicht randomisierte, multizentrische Phase II Studie Primärer Endpunkt 1-J Überlebensrate von good risk -Patienten, die unter einer Behandlung mit Gemcitabin+Erlotinib einen Rash entwickeln als zu erreichendes Ziel wird eine 1-J-ÜLR von 40% angestrebt Sekundäre Endpunkte Parameter der therapeutischen Effektivität: PFS, ORR, DCR 1-J-ÜLR stratifiziert nach Schweregrad des Rash innerhalb der ersten Woche der Behandlung Verträglichkeit, Toxizitäten (NCI-CTCAE v4.0)

6 Einschlußkriterien (Auswahl) Histologisch (nicht zytologisch) gesichertes Adenokarzinom des Pankreas Vorliegen messbarer und nichtmessbarer Metastasen ECOG PS 0 und 1 (I) Alter zwischen 18 und 75 Jahren (II) Bilirubin < 1,5UNL (III) Keine kardiovaskulären Erkrankungen (IV) Keine vorausgegangene systemische Behandlung des Pankreaskarzinoms Keine vorausgegangene abdominelle Strahlentherapie Adäquate hämatopoetische, hepatische und renale Funktion Mindestens 3-monatige Lebenserwartung Keine chronische Diarrhö Keine ophthalmologischen Abnormitäten

7 Translationales Biomarker-Projekt Erweitertes Einschlußkriterium: FFPE Tumorproben und Blut müssen von allen eingeschlossenen Patienten prospektiv verfügbar sein (Zentrale Analyse an LMU München) Blut: zentrale Tumormarker-Analysen (CA 19-9, CEA, CYFRA 21-1) Polymorphismen/SNPs (z. B. EGFR Intron 1) Gewebe: Biomarker zum erbb1-erbb4 Pathway EGFR Liganden: Epiregulin, Amphiregulin PTEN Biomarker für Gemcitabin Sensitivität/Toxizität (z. B. hent1, DCK, CDA, RRM1)

8 Statistik Hypothese: Gemcitabin / Erlotinib ist bei Rash+ Patienten, die der good risk Gruppe angehören, mindestens so effektiv wie FOLFIRINOX im historischen Vergleich Rash+ Patienten und good risk Konstellation Gemcitabin + Erlotinib: 1-J-ÜLR 40% Rash- Patienten und good risk Konstellation FOLFIRINOX: 1-J-ÜLR explorative Analyse

9 Statistik Untersucht man 90 Patienten hinsichtlich des primären Endpunktes in einem zweiseitigen Test, so kann bei alpha = 0.05 die Alternativhypothese einer 1-J- ÜLR von 40% mit einer Power von 83% von der Null-Hypothese einer 1-J- ÜLR von 25% unterschieden werden. n = 130 evaluierbare Patienten 70% Rash-positive Patienten (n=91) 30% Rash-negative Patienten (n=39) Drop-out 10 Patienten 10 Patienten früher Progress innerhalb des 1. Monats Gesamtzahl n = 150