Was beeinflusst Sponsoren oder CRO s bei der Auswahl von Studienzentren

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1 Was beeinflusst Sponsoren oder CRO s bei der Auswahl von Studienzentren ZKS-Köln Kolloquium Köln, 01. Juli 2014 Dr. Wolfgang Eglmeier Leiter ZKS-UW/H Universität Witten/Herdecke

2 Übersicht 1. Einführung 2. Akteure 3. Absichten 4. Anforderungen 5. Auswahlkriterien 6. Auswahlprozess 7. Zusammenfassung und Schlussfolgerung

3 1. Einführung: Skorbut Studie von Dr. Lind 1747, Dr. James Lind, Royal Navy, HMS Salisbury 12 Matrosen mit Skorbut in 6 Gruppen eingeteilt Matched pairs, mit identischer Diät, zusätzlich täglich: 1. 1 L Apfelwein Tropfen Schwefelsäure 3. 6 Löffel Essig 4. ¼ L Seewasser 5. 2 Orangen und 1 Zitrone 6. Gewürzpaste und Gerstenwasser Gruppe 5 zeigte gute Besserung nach 6 Tagen Gruppe 1 zeigte geringe Besserung Gruppen 2, 3, 4, 6 zeigten keine Besserung 1753 Ergebnisveröffentlichung durch Dr. Lind 1795 führte die Royal Navy eine Zitrus-Diät ein

4 1. Einführung: Warum machen wir Studien? Erkenntnisgewinn zur Wirksamkeit und Sicherheit, aber auch Anwendbarkeit neuer Verfahren Diagnostische Prophylaktische Therapeutische Arzneimittel Medizinprodukte Operative Methoden/Chirurgische Techniken Diagnostika, (Psychometrische) Skalen Andere Therapien (z.b. Komplementärmedizin) Unterschiedliche Ausrichtungen Kommerziell (Zulassungsstudien) Wissenschaftlich (Fortschritt in der Medizin)

5 2. Akteure: Die verschiedenen Rollen 1. Überwachung Behörden Ethik-Kommissionen Scientific Commuity (Publikation) 2. Planung und Organisation Sponsor CRO 3. Durchführung und Umsetzung Prüfarzt 4. Teilnahme Patient Proband

6 2. Akteure: Skorbut Studie von Dr. Lind 1747, Dr. James Lind, Royal Navy, HMS Salisbury 12 Matrosen mit Skorbut in 6 Gruppen eingeteilt Matched pairs, mit identischer Diät, zusätzlich täglich: 1. 1 L Apfelwein Tropfen Schwefelsäure 3. 6 Löffel Essig Ethik-Kommission Offizierskorps 4. ¼ L Seewasser 5. 2 Orangen und 1 Zitrone 6. Gewürzpaste und Gerstenwasser CRO Schiffskoch Gruppe 5 zeigte gute Besserung nach 6 Tagen Gruppe 1 zeigte geringe Besserung Gruppen 2, 3, 4, 6 zeigten keine Besserung 1753 Ergebnisveröffentlichung durch Dr. Lind 1795 führte die Royal Navy eine Zitrus-Diät ein

7 2. Akteure: Die Gesetzeslage Die Auswahl des Prüfers ICH E 6 Guideline for Good Clinical Practice Der Sponsor ist für die Auswahl des/der Prüfer(s)/der Institution(en) verantwortlich. Jeder Prüfer sollte aufgrund seiner Aus- und Weiterbildung und Erfahrung qualifiziert sein und ausreichend Ressourcen (siehe 4.1, 4.2) haben, um die klinische Prüfung, für die er ausgewählt wurde, ordnungsgemäß durchzuführen. Falls bei multizentrischen Studien ein Koordinierungsausschuss eingerichtet werden soll und/oder ein oder mehrere koordinierende Prüfer ausgewählt werden sollen, ist der Sponsor für die Organisation und/oder Auswahl verantwortlich.

8 2. Akteure: Die Gesetzeslage Die Definition des Sponsors ICH E 6 Guideline for Good Clinical Practice 1.53 Sponsor: Eine Person, eine Firma, eine Institution oder eine Organisation, die die Verantwortung für die Initiierung, das Management und/oder die Finanzierung einer klinischen Prüfung übereinstimmt AMG 4 Sonstige Begriffsbestimmungen (24) Sponsor ist eine natürliche oder juristische Person, die die Verantwortung für die Veranlassung, Organisation und Finanzierung einer klinischen Prüfung bei Menschen übernimmt

9 2. Akteure: Die Gesetzeslage Die Definition des Prüfers ICH-GCP E6 ICH E 6 Guideline for Good Clinical Practice 1.34 Prüfer: Eine Person, die für die Durchführung einer klinischen Prüfung an einer Prüfstelle verantwortlich ist. Wenn eine klinische Prüfung von einer Gruppe von Einzelpersonen an einer Prüfstelle durchgeführt wird, ist der Prüfer der verantwortliche Leiter dieser Gruppe und kann als verantwortlicher Prüfer (Principal Investigator) bezeichnet werden. Siehe hierzu auch "Zweitprüfer".

10 2. Akteure: Die Gesetzeslage Die Definition des Prüfers AMG AMG 4 Sonstige Begriffsbestimmungen (25) Prüfer ist in der Regel ein für die Durchführung der klinischen Prüfung bei Menschen in einer Prüfstelle verantwortlicher Arzt oder in begründeten Ausnahmefällen eine andere Person, deren Beruf auf Grund seiner wissenschaftlichen Anforderungen und der seine Ausübung voraussetzenden Erfahrungen in der Patientenbetreuung für die Durchführung von Forschungen am Menschen qualifiziert. Wird eine Prüfung in einer Prüfstelle von mehreren Prüfern vorgenommen, so ist der verantwortliche Leiter der Gruppe der Hauptprüfer. Wird eine Prüfung in mehreren Prüfstellen durchgeführt, wird vom Sponsor ein Prüfer als Leiter der klinischen Prüfung benannt.

11 2. Akteure: Die Gesetzeslage Der Sponsor-Prüfer (ISTs: Investigator Sponsored Trials/ IITs: Ivestigator Initiated Trials) ICH E 6 Guideline for Good Clinical Practice 1.54 Sponsor-Investigator: Eine Person, die alleine oder zusammen mit anderen eine klinische Prüfung sowohl initiiert als auch durchführt und unter deren direkter Leitung das Prüfpräparat einem Prüfungsteilnehmer verabreicht, an ihn abgegeben oder von diesem angewendet wird. Der Begriff bezieht sich ausschließlich auf Einzelpersonen (d.h. er umfasst keine Körperschaft bzw. keine Agentur). Zu den Pflichten eines Sponsor- Prüfers zählen sowohl die eines Sponsors als auch die eines Prüfers.

12 2. Akteure: Die Gesetzeslage Die Definition des Sponsors ICH E 6 Guideline for Good Clinical Practice 1.53 Sponsor: Eine Person, eine Firma, eine Institution oder eine Organisation, die die Verantwortung für die Initiierung, das Management und/oder die Finanzierung einer klinischen Prüfung übereinstimmt AMG 4 Sonstige Begriffsbestimmungen (24) Sponsor ist eine natürliche oder juristische Person, die die Verantwortung für die Veranlassung, Organisation und Finanzierung einer klinischen Prüfung bei Menschen übernimmt

13 2. Akteure: Missbrauch der Sponsor-Rolle Schein-IITs/ISTs (oder U-Boot IITs/ISTs ) Manche kommerzielle Organisationen Suchen Prüfärzte für bestimmte Forschungsprojekte Finanzieren die Projekte Nehmen Einfluss auf die Gestaltung der Projekte Überwachen die Durchführung der Projekte Beanspruchen die Daten zur weiteren Verwertung Aber die Sponsor-Rolle soll der Prüfer übernehmen Großer Einfluss auf eine unabhängige Wissenschaft

14 2. Akteure: Unterschiede in den Studien Art Sponsor Finanzierung durch Finanzierung für Prüfer Einfluss des Prüfers Anspruch Gefahr für Prüfer Sponsor - Prüfer getrennt Industrie Industrie mittel gering Zulassung gering Schein- IST Prüfer Industrie hoch mittel IST/IIT Zulassung, Vermarktung Krankenhausträger Prüfer Prüfer: DFG, BMBF, Stiftungen, (Industrie) oft gering hoch wissenschaftlich hoch mittel

15 3. Absichten: Unterschiede bei Akteuren 1. Überwachung Behörden Ethik-Kommissionen Scientific Commuity (Publikation) 2. Planung und Organisation Sponsor CRO 3. Durchführung und Umsetzung Prüfarzt 4. Teilnahme Patient Proband

16 3. Absichten: Überwachung gewährleisten Gruppe 1: Behörden Gute Dokumentation Studie ist für die Zulassung nützlich Gesetzeskonformität Ethik-Kommissionen Wohlergehen der Studienpatienten Wissenschaftlich korrekte Datensammlung Passende Prüfärzte (GCP-compliance) Scientific Community Neueste Ergebnisse Renommierte Autoren Impact-Faktor erhöhen

17 3. Absichten: Teilnahme erleichtern Gruppe 4: Patienten Wieder geheilt werden und gesund bleiben Die bestmögliche Behandlung Wirksamkeit Sicherheit Sofortiger leichter Zugang zum behandelnden Arzt Kostenersparnis Der Patient ist egoistisch Der Patient ist ein möglicher Dropout

18 3. Absichten: Planen und Organisieren Gruppe 2: Sponsor Globales Studienteam Marketing Lokale Niederlassung

19 3. Absichten: Planen und Organisieren Gruppe 2: Sponsor Globales Studienteam Kurze Rekrutierungszeit Minimale Time-to-market Linearer Rekrutierungsverlauf Effektiver Ressourceneinsatz Niedrige Screening-failure Rate Kostenreduktion Geringe Drop-out Rate Protokoll-Compliance Hohe Qualität Hohe Qualität Akzeptanz bei den Behörden Optimale operative Studien Abwicklung

20 3. Absichten: Planen und Organisieren Gruppe 2: Sponsor Marketing Zugang und Kontakt zu Prüfzentren Möglichkeiten um Umsatz zu erhöhen Wünschen sich glückliche Prüfärzte, die das Unternehmen im besten Licht sehen Beteiligung vieler Meinungsbildner (KOLs: Key Opinion Leaders)

21 3. Absichten: Planen und Organisieren Gruppe 2: Sponsor Lokale Niederlassung Einbeziehung lokaler KOLs Einsatz und Re-Finanzierung lokaler Ressourcen Verbesserung des Unternehmens-Image im Land Forschendes (Pharma)-Unternehmen Verbesserung des Ansehens der lokalen Niederlassung im Gesamtunternehmen Erhöhung des Verkaufsumsatzes Für die Studie etwas Gutes tun

22 3. Absichten: Planen und Organisieren Gruppe 2: Sponsor Globales Studienteam Marketing Lokale Niederlassung Oft gegensätzliche Interessen beim Sponsor Sponsor macht Studien nicht nur aus wissenschaftlichen Interessen, sondern für die Behörden zum Erlangen einer Zulassung Für späteres Marketing und Verkauf

23 3. Absichten: Planen und Organisieren Gruppe 2: CROs Gleiche Absichten wie Sponsor Kurze Rekrutierungszeit Frühe Verfügbarkeit eigener Ressourcen Linearer Rekrutierungsverlauf Effektiver Ressourceneinsatz Niedrige Screening-failure Rate Kostenreduktion Geringe Drop-out Rate Kostenreduktion ( Drop-outs machen Arbeit!) Hohe Qualität Folgeaufträge vom Sponsor Optimale kostengünstige Studien Abwicklung

24 3. Absichten: Planen und Organisieren Gruppe 2: CROs Andere Absichten als Sponsor Unverzüglicher Studienstart (sobald das Studienteam gebildet ist) Change orders Folgeaufträge Weniger Zentren anstatt vieler Zentren Einfacheres und billigeres Monitoring statt Marketing Impact Hochrekrutierende/Kommerzielle Studienzentren statt KOLs oder Akademische Zentren CROs sind keine Non-Profit Organisationen

25 3. Absichten: Durchführung Umsetzung Gruppe 3: Prüfärzte Wissenschaftliches Interesse Forschung, Veröffentlichungen, Vorträge, Daten für Doktorarbeiten Zugang zu erfolgreicher und innovativer Therapie Um einzelnen Patienten zu helfen Einnahmen Drittmittel, Ausrüstung, Kostenersparnis Events Prüfarztreffen, Kongresse, Advisory Board Weiterbildung ( Continuous Medical Education )

26 3. Absichten: Kollision der Wünsche Behörden/Ethik-Kommission/ Scientific Community - CGP-Compliance - Verwertbare Daten Sponsor/CROs - Vorgaben der Überwacher erfüllen Prüfzentren - Dem Patienten helfen - Wissenschaftliches Interesse Patienten - Gesund werden Kosten sparen

27 3. Absichten: Die Trennlinie Randomisierte, kontrollierte Multicenterstudien Stark standardisiertes Studiendesign Sponsor/CROs - Vorgaben der Überwacher erfüllen Ärzte möchten jedem einzelnen Patienten helfen Wissenschaftliches Interesse Patient fordert für sich die bestmögliche Behandlung

28 4. Anforderungen: Unterschiedliche Sicht Sicht des Sponsors Patientenrekrutierung Ende wie geplant GCP Protokoll Compliance Daten vollständig und plausibel Schnelle Antwort auf Queries Sicht des Prüfers Drittmittel-Geldfluss Zeitgerechter Start Medizinische Realität Frühe Nutzung von NCEs Studienmaterial benutzerfreundlich Schnelle Lösung von Problemen

29 4. Anforderungen: Was will der Sponsor Schnellen Start Protokollgerechte Durchführung Problemloser und zeitgerechter Abschluss

30 4. Anforderungen: Was will der Sponsor Schnellen Start 1/3 Machbarkeitsanalyse ( Feasibility ) Schnelle Rückmeldung an Sponsor Aussagekräftig Bewahrheitet sich Schnelle Verfügbarkeit für Evaluierungsbesuch Darstellung des Studienteams Aufzeigen des Patientenflusses Alle Materialien und Geräte verfügbar

31 4. Anforderungen: Was will der Sponsor Schnellen Start 2/3 Dokumente für Behörden und Ethik-Kommissionen Lebenslauf (Prüfer und Stellvertreter) GCP-Zertifikate Studienprotokollunterschriften GCP-Erklärungen zum Datenschutz (GCP-V 7 Abs. 2, 15 und Abs. 3, 15) Financial Disclosure Zentrumsbeschreibung Sonstige Dokumente

32 4. Anforderungen: Was will der Sponsor Schnellen Start 3/3 Vertragsgestaltung Kosten Overhead Abschlagszahlungen Start-up Fee Haftungsfreistellung ( Indemnity ) Haftbarkeit ( Liability ) Erfinderrechte (IP, Intelectual Property ) Publikationsrechte

33 4. Anforderungen: Was will der Sponsor Protokollgerechte Durchführung 1/2 Einhalten des Studienprotokolls ( Protocol Compliance ) Protokollverletzungen Keine wissenschaftlichen Eigenuntersuchungen Patientenrekrutierung Rekrutierungsrate Screening Failures Drop-outs

34 4. Anforderungen: Was will der Sponsor Protokollgerechte Durchführung 2/2 Zusammenarbeit Schnelligkeit und Güte der CRF-Dokumentation Query Raten und Schnelligkeit des Beantwortung Führen des Studienordners Platz für Monitoring Funktionierendes Studienteam Klare Prüfer- und Stellvertreter-Regelung Studienarzt steht dauerhaft zur Verfügung Studienassistenten, Study Nurses

35 4. Anforderungen: Was will der Sponsor Problemloser und zeitgerechter Abschluss Unterstützung bei Datenbankschluss Publikation Sekundäre Datenverwertung (Promotionen, Vorträge, Auswertung von Teil-Daten) Archivierung

36 5. Auswahlkriterien Region oder Gebiet Zeit der Studie Art des Studienzentrums

37 5. Auswahlkriterien: Region oder Gebiet 1/2 Medizinische oder kulturelle Unterschiede in der Behandlung verschiedener Erkrankungen Unterschiede in medizinischen Standards oder Vorgehen Unterschiedliche Gesundheitssysteme/ Krankenkassen Verfügbarkeit, Akzeptanz der Vergleichsbehandlung Gebrauch von Placebo

38 5. Auswahlkriterien: Region oder Gebiet 2/2 Werbung zur Rekrutierung notwendig und erlaubt Kostenersatz der Patientenauslagen nötig und erlaubt Verfügbarkeit und regelmäßiger Einsatz notwendiger Technologie (z.b. CT, MRI) Gesetzliche Auflagen (BtmG, Datenschutz, Strahlenschutz) Lokale ethische Einschränkungen

39 5. Auswahlkriterien: Zeit der Studie Saisonale Erkrankungen Feiertagsplanung Urlaubs- und Ferienplanung im Sommer Ramadan

40 5. Auswahlkriterien: Art des Studienzentrums Meinungsbildner (KOLs, Key Opinion Leader ) Universitätskliniken (Maximalversorgung) Krankenhäuser (Grund- und Regelversorgung) Krankenhausambulanzen MVZ (Medizinische Versorgungszentren) Niedergelassenen Ärzte (Haus- oder Facharzt) Forschungsnetzwerke (KKS, CHIR-Net) Site Management Organisations (SMO) Phase I CROs (auch in Universitätskliniken)

41 5. Auswahlkriterien: Einfluss der Zentrumsart KOL GPs Krankenhäuser Forschungsnetzwerke SMOs/ Phase I Rekrutierung Kosten Geschwindigkeit Qualität Marketing Wert (kein)

42 5. Auswahlkriterien: Welche Art wann? KOLs Krankenhäuser Niedergelassene Ärzte SMOs Netzwerke Phase I CRO Phase I II a II b III a III b IV

43 6. Auswahlprozess Sponsor CRO ISTs/IITs Unterschiede

44 6. Auswahlprozess: Sponsor Vorlieben des Internationalen Studienmanagements Gewisse Länder Gewisse Personen Gewisse Organisationen Budget Wissenschaftliche Gründe Behandlungsstandards Verfügbarkeit der Vergleichsbehandlung Verfügbarkeit diagnostischer Methoden Beziehung zu KOLs Advisory Board

45 6. Auswahlprozess: CROs Beziehungen zum Prüfarzt Beziehung zu KOLs Um andere Prüfer anzuziehen Hilfe im Umgang mit Behörden, Ethik-Kommission Budget Studienteam Anzahl Patienten beim Prüfarzt Ethische Gründe

46 6. Auswahlprozess: IITs Beziehungen zum Prüfarzt (oft auch KOL) Budget Wissenschaftliche Ausrichtung Angebotene Leistungen des Prüfers ( Rund-um-sorglos-Paket ) Prüfer Projektmanagement, Studienassistenz Qualitätssicherung Datenmanagement Biometrie Verlässlichkeit

47 7. Zusammenfassung und Schlussfolgerung Viele unterschiedliche Akteure Haben alle unterschiedliche Absichten Widersprüchliche Ansichten Prüfer CRO Sponsor Trennlinie Behördenfokus Patientenfokus Prüferauswahl Bei Sponsoren wissenschaftsgetrieben Bei CROs operativ getrieben

48 7. Zusammenfassung und Schlussfolgerung Sponsor und Prüfer sind manchmal wie Frau und Mann in einer Ehe Passen wegen unterschiedlicher Sichtweisen erst Mal nicht zusammen Es muss von allen Seiten daran gearbeitet werden

49 Und endlich: Vielen Dank für Ihre Geduld... oder: