Maligne Epitheliale Tumoren: Teil I. Pathophysiologie und Klinik

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1 DOI: /j x CME-Artikel 457 English online version on Wiley Online Library CME-Artikel Maligne Epitheliale Tumoren: Teil I. Pathophysiologie und Klinik Malignant epithelial tumors: Part I. Pathophysiology and clinical features Martin Leverkus Klinik für Dermatologie, Venerologie und Allergologie der Medizinischen Fakultät Mannheim, Ruprecht-Karls-Universität Heidelberg, Mannheim JDDG; : Eingereicht: Angenommen: Redaktion Prof. Dr. Jan C. Simon, Leipzig Schlüsselwörter Hautkrebs Plattenepithelkarzinom Basalzellkarzinom Keratoakanthom p53 sonic hedgehog Keywords skin cancer Squamous cell carcinoma basal cell carcinoma keratoacanthoma p53 sonic hedgehog KT der Haut sind in Ihrer Gesamtheit die häufigsten Tumoren des Menschen. Das Verhältnis zwischen BZK und PEK beträgt etwa 4 : 1. Zusammenfassung Epitheliale Tumoren der Haut werden im 21. Jahrhundert durch die weiter anwachsende Inzidenz bei gleichzeitig höherem Lebensalter der betroffenen Patienten ein großes sozioökonomisches Problem der westlichen Medizin darstellen. Der Artikel stellt die Pathophysiologie und klinischen Erscheinungsformen keratinozytärer Tumoren dar. Weiterhin wird ein Überblick über genetische Syndrome gegeben, die als Risikofaktoren für die Entstehung epithelialer maligner Tumoren anzusehen sind. Summary Epithelial skin cancer is a major burden for western societies. In the 21 st century there will be a steady increase in the incidence of these tumors in the elderly population. The article summarizes the pathophysiology of epithelial tumors and gives a systematic outline of the different clinical features of keratinocytic tumors. Furthermore, the article gives an overview of inherited syndromes that predispose to malignant epithelial tumors. Einleitung und Epidemiologie Epitheliale maligne keratinozytäre Tumoren (KT) entstehen aus interfollikulären oder follikulären Keratinozyten der Epidermis. Sie werden auch als heller oder nichtmelanozytärer Hautkrebs zusammengefasst. KT der Haut sind in Ihrer Gesamtheit die häufigsten Tumoren des Menschen. Seit ca ist die (meist Freizeit-bedingte) Exposition der westeuropäischen Bevölkerung zu ultraviolettem (UV-)Licht stark angestiegen. Aufgrund der sich abzeichnenden Alterspyramide und des steigenden Bevölkerungsanteil im Alter über 70 Jahren wird die Inzidenz epithelialer Tumoren in den nächsten Dekaden weiter ansteigen. Die beiden wichtigsten Entitäten maligner KT sind das Basalzellkarzinom (BZK) und das Plattenepithelkarzinom (PEK) der Haut. Das Verhältnis zwischen BZK und PEK beträgt etwa 4 : 1. In Westeuropa kann von einer Inzidenz von etwa 120 Neuerkrankungen pro Einwohner ausgegangen werden [1]. Seit etwa 1960 steigt die Inzidenz der KT aber zwischen 3 und 8 % jährlich. Durch die Reduktion der schützenden Ozonschicht in der Stratosphäre steigt der Anteil der UV-Strahlung auf der Erdoberfläche, die Schätzungen zufolge eine um etwa 6 12 % erhöhte Inzidenz des KT zur Folge haben wird. Risikofaktoren UV-Licht Die wichtigste Noxe zur Entstehung von KT stellt Exposition zu ultravioletter (UV-) Strahlung dar. UV-Strahlung wird in drei Wellenlängenbereiche unterteilt, die als

2 458 CME-Artikel Maligne Epitheliale Tumoren: Teil I KT sind mit einer chronisch-kontinuierlichen Sonnenexposition assoziiert. Der Zusammenhang mit der lebenslangen kumulativen UV-Exposition ist beim PEK enger, während beim BZK intermittierende starke Besonnungen von größerer Bedeutung sind. An Schleimhäuten des Genitale und der Mundschleimhaut sind Infektio - nen mit Hochrisiko-HPV bei der Tumorentstehung des PEK und die onkogene Potenz deren viraler E6- und E7-Proteine anerkannt. Genom-weite Assoziationsstudien haben Polymorphismen des Melanocortin-1-Rezeptors (MC1R), des agouti signalling protein (ASIP), Tyrosinase (TYR) oder tyrosinase-related protein 1 (TYRP1) als Risikofaktoren identifiziert. Organtransplantierte Patienten haben ein 100-fach erhöhtes Risiko zur Entwicklung von PEK, aber nur ein 5 10-faches Risiko zur Entwicklung von BZK [9]. Initial p53-mutierte Keratinozyten können nur bei fortgesetzter UVB- Exposition exponentiell proliferieren, gehen bei Photoprotektion aber zurück, sodass p53-mutationen für die Entstehung von PEK notwendig, aber nicht hinreichend sind. UVC ( nm), UVB ( nm) und UVA ( nm) bezeichnet werden. Während UVC ganz überwiegend in der Stratosphäre absorbiert wird, erreichen in geringerem Maße UVB und fast vollständig UVA die Erdoberfläche. Sowohl UVA als auch UVB können daher auf die Haut des Menschen wirken und biologische Effekte auslösen. Während UVB weitgehend in der Epidermis absorbiert wird, kann UVA auch die Dermis erreichen. KT sind mit einer chronisch-kontinuierlichen Sonnenexposition assoziiert. Mehr als 80 % der KT werden in chronisch lichtexponierter Haut gefunden [1]. Der Zusammenhang mit der lebenslangen kumulativen UV-Exposition ist beim PEK enger [2], während beim BZK intermittierende starke Besonnungen von größerer Bedeutung sind [3]. Humane Papillomviren Humane Papillomviren (HPV) sind doppelsträngige DNA-Viren, die mukosale und verhornende Epithelien infizieren können. Etwa 200 HPV-Typen werden aufgrund Ihrer L1-Sequenz in Genus eingeteilt. HPV der a-genus (HPVa) infizieren meist Schleimhäute und enthalten die meisten der Hochrisiko-HPV. An Schleimhäuten des Genitale und der Mundschleimhaut sind Infektionen mit Hochrisiko-HPV bei der Tumorentstehung des PEK und die onkogene Potenz deren viraler E6- und E7- Proteine anerkannt [4]. Zur Gruppe onkogener HPV-Viren gehören u. a. die Typen 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66, und 68 [5]. Viren der Genus HPVb infizieren verhornende Epithelien und haben keine unumstrittene onkogene Potenz, obwohl Daten bei chronisch immunsupprimierten Patienten und rezente experimentelle Befunde darauf hindeuten [6]. Weitere Risikofaktoren Eine Reihe weiterer Risikofaktoren ist für KT von Bedeutung. So stellt die individuelle Pigmentierung, die über mehr als 100 Gene reguliert wird, einen Risikofaktor dar. An KT erkranken überwiegend Individuen des Photo-Hauttypes 1 2 (keltischirischer Typ). Genom-weite Assoziationsstudien haben Polymorphismen des Melanocortin-1-Rezeptors (MC1R), des agouti signalling protein (ASIP), Tyrosinase (TYR) oder tyrosinase-related protein 1 (TYRP1) als Risikofaktoren identifiziert [7]. Weitere genetische Faktoren sind Defizienzen oder Störungen der DNA-Reparatur (z. B. Xeroderma pigmentosum [8]; s. u.). Als erworbener Risikofaktor von KT ist die chronische Immunsuppression anzusehen. Durch die steigende Zahl dieser (z. B. organtransplantierter) Patienten steigt die Inzidenz von KT in dieser Patientengruppe kontinuierlich an. Organtransplantierte Patienten haben ein 100-fach erhöhtes Risiko zur Entwicklung von PEK, aber nur ein 5 10-faches Risiko zur Entwicklung von BZK [9]. Resultierend ist das 4 : 1-Verhältnis von BZK zu PEK in der Bevölkerung zu einer 1 : 3-Ratio bei Organtransplantierten verschoben. Weitere, seltener werdende Risikofaktoren sind Exposition zu exogenen Karzinogenen (z. B. g-strahlung, Arsen, Teer oder Psoralene). Pathophysiologie von KT Plattenepithelkarzinom UV-Strahlung schädigt Keratinozyten nicht nur direkt genotoxisch, sondern ist auch entscheidend bei der Tumorpromotion des PEK der Haut. UV-Strahlung ist damit ein komplettes Karzinogen. UV-Licht induziert weiterhin lokale und systemische Immunsuppression [10]. Der UVB-Wellenlängenanteil um 300 nm hat die stärkste mutagene und Tumor-initiierende Wirkung (Entstehung von Thymidin-Dimeren bzw. 6-4-Photoprodukten) [11]. Beim PEK der Haut kommt es in mehr als 90 % der Fälle zu Mutationen des Tumorsuppressors p53. Untersuchungen chronisch UVbestrahlter Haut konnten bereits in klinisch unauffälliger Haut Zellagglomerationen mit mutiertem p53 finden. Wird die UVB-Exposition fortgesetzt, expandieren diese sogenannten p53 patches, konfluieren und nehmen zunehmend die gesamte Epidermis ein. Dies stellt das molekulare Korrelat der Flächenkanzerisierung dar. Initial p53- mutierte Keratinozyten können aber nur bei fortgesetzter UVB-Exposition exponentiell proliferieren, gehen bei Photoprotektion aber zurück [12], sodass p53-mutationen für die Entstehung von PEK notwendig, aber nicht hinreichend sind. Als Alternative zur Inaktivierung von p53 durch Mutation kann p53 auch durch onkogene HPV-Viren inaktiviert werden. Bei HPV-induzierten Tumoren JDDG (Band 10) The Author Journal compilation Blackwell Verlag GmbH, Berlin JDDG /2012/1007

3 Maligne Epitheliale Tumoren: Teil I CME-Artikel 459 Abbildung 1: Gegenwärtiges Modell zur Pathogenese des PEK (adaptiert nach Leemans et al., Nature Rev Cancer 2011). Eine Vorläuferzelle der interfollikulären Epidermis entwickelt eine oder mehrere genetische Veränderungen, u. a. die Mutation des Tumorsuppressors p53 (Patch). Durch weitere Einwirkung von UV-Strahlung und mutationsbedingter Überwindung der Wachstumskontrolle bzw. Hyperproliferation und/oder Apoptoseresistenz können diese Felder expandieren und die interfollikuläre Epidermis zunehmend ausfüllen (Flächenkanzerisierung). Subklone von mutanten Keratinozyten können weitere Mutationen erwerben, und zu invasiven Tumoren bzw. metastasierungsfähigen Tumoren werden. Sowohl die Tumor-Aneuploidie als auch der Erwerb weiterer Mutationen prädisponiert zu Tumorprogression. Drei kritische Schritte der Tumorigenese können identifiziert werden: Transition einer einzelnen mutierten Zelle in einen Patch bzw. die Flächenkanzerisierung, das Transformations-Ereignis zu einem manifesten Karzinom, und die Entwicklung der Metastasierungsfähigkeit. Die gegenwärtig diskutierten Mechanismen für UV-induzierte PEK sowie HPV-induzierte Karzinome sind gegenübergestellt. Nachgewiesene genetische sowie chromosomale Ereignisse sind in gelben Kästen dargestellt (Pfeile signalisieren Amplifikationen bzw. Verlust von Genen), Onkogen-Aktivierungen sind in grünen Kästen dargestellt. fehlt aber häufig die Aneuploidie der p53-mutanten Tumoren, was die bessere Prognose HPV-positiver Tumoren erklären kann [13]. Bei der Tumorpromotion des PEK kann nur von Kandidaten-Genen gesprochen werden, während etablierte Tumorgene noch nicht identifiziert sind. Eine detaillierte Übersicht zum Thema ist bei Leemans et al. zu finden [14]. Zusammengefasst gilt, dass zur Invasion oder zur Metastasierung verschiedene weitere Bedingungen erfüllt sein müssen. In der Gruppe der p53-mutanten und HPV-negativen PEK des Kopf-Hals-Bereiches, die den kutanen PEK genetisch sehr ähnlich sind, konnten deregulierte Signal-Achsen validiert werden. Dazu zählt die als Tumorsuppressor wirkende p16-cyclin D1- CDK4/CDK6-Retinoblastoma (RB)-Achse der Zellzyklusregulation. Bei der aus der Flächenkanzerisierung entstehenden Tumorprogression stellen der transforming growth factor beta, Smad4, und der aktive NF-kB Signalweg Tumor-suppressiv wirkende Signale dar. Im weiteren Verlauf der Tumorigenese werden Mutationen in Onkogenen bzw. Aktivierungen in proliferativen Signalwegen gefunden. Dazu zählen beim PEK die Signalwege von EGF, MET, Akt, Ras, Phosphoinositol-3- Kinase und PTEN (Abbildung 1). Basalzellkarzinom Der Ursprung von BZK wurde lange in Zellen des Wulstes des Haarfollikels bzw. den epidermalen Stammzellen der äußeren Haarwurzelscheide gesehen. Im Mausmodell kann gezeigt werden, dass BZK aber ebenso aus Zellen der interfollikulären Epidermis entstehen [15]. Molekulare Grundlage der Entstehung von BZK ist die chronische Aktivierung des sonic hedgehog (SHH)-Signalweges. Durch die wegweisenden Befunde zu Mutationen des SHH-Inhibitors patched (PTCH) als Ursache des Gorlin-Goltz-Syndroms wurde die Bedeutung dieses Signalweg erkannt. Die natürliche Funktion von PTCH ist die Hemmung von smoothened (SMO). Bindung von SHH an PTCH hebt die Inhibition von SMO auf und aktiviert die Gli-Familie von Bei der aus der Flächenkanzerisierung entstehenden Tumorprogression stellen der transforming growth factor beta, Smad4, und der aktive NF-kB Signalweg Tumor-suppressiv wirkende Signale dar. Molekulare Grundlage der Entstehung von BZK ist die chronische Aktivierung des sonic hedgehog (SHH)- Signalweges.

4 460 CME-Artikel Maligne Epitheliale Tumoren: Teil I Abbildung 2: Pathogenese des BZK (adaptiert nach Epstein, Nature Rev Cancer 2008). (a) hedgehog-liganden (HH) binden an den patched (PTCH)- Rezeptor. Diese Bindung löst die Hemmung von smoothened (SMO) durch PTCH. Über eine Serie von interagierenden Proteinen, u. a. SUFU, erfolgt die Aktivierung der Transkriptionsfaktoren der Gli-Familie (Gli1 Gli3). (b) Veränderungen des HH-Signalweges bei BZK. PTCH-Mutationen oder Verlust von PTCH führt zu sporadischen BZK (90 %) bzw. dem Gorlin-Goltz-Syndrom. Sporadische aktivierende Mutationen in SMO kommen bei 10 % der BZK vor. Inaktivierende Mutationen mit resultierendem Funktionsverlust von SUFU wurden ebenfalls beschrieben, ihre Bedeutung für die Entstehung von BZK bleibt aber noch unklar. Weitere Gene der Signalwege der Pigmentierung, von Wachstumsfaktoren sowie von Differenzierungs-Signalen sind ebenfalls an der Aktivierung der Gli-Familie von Transkriptionsfaktoren beteiligt. Sporadische BZK zeigen zu etwa 90 % inaktivierende PTCH-Mutationen [17] oder in etwa 10 % aktivierende Mutationen in SMO. Transkriptionsfaktoren. Es gibt mehrere negative Regulatoren des SHH-Signalweges wie das hedgehog interacting protein (HIP), aber auch b transducing repeat containing protein (BTRC) sowie das humane Homolog des suppressor of fused (SUFU) (Abbildung 2). Mutationen dieser Regulatoren sind als mögliche Kandidaten-Gene bei Patienten mit Gorlin-Goltz-Syndrom oder anderen Syndromen mit gehäufter Entstehung von BZK vorstellbar, obwohl dies bislang nur für SUFU gelungen ist [16]. Sporadische BZK zeigen zu etwa 90 % inaktivierende PTCH-Mutationen [17] oder in etwa 10 % aktivierende Mutationen in SMO. Keratoakanthom (KA) Die Ätiologie des KA ist unbekannt. Die auch histologisch schwierige Abgrenzung des KA von hochdifferenzierten PEK kann nicht durch molekulare Verfahren komplementiert werden. Genetische vergleichende Untersuchungen humaner PEK mit KA zeigten, dass bei KA im Gegensatz zu PEK der Haut der Angiogenese- Inhibitor Thrombospondin-1 hoch exprimiert wird, während die PEK-Zellen Thrombospondin-1 bei der Tumorprogression verlieren. Dies könnte erklären, warum KA die Fähigkeit zur Tumorprogression fehlt und häufige Spontanheilungstendenz zeigen [18]. Genetische Syndrome mit erhöhtem Risiko zur Entstehung von KT Syndrome und Hauterkrankungen mit erhöhtem Risiko zur Entstehung von PEK Eine Reihe seltener genetischer Syndrome stellt einen unabhängigen Risikofaktor für die Entstehung von KT dar. Diese Erkrankungen sind weniger durch ihre Inzidenz als vielmehr durch ihren Modellcharakter für die Pathogenese epithelialer Tumoren für den Dermatologen von Bedeutung. JDDG (Band 10) The Author Journal compilation Blackwell Verlag GmbH, Berlin JDDG /2012/1007

5 Maligne Epitheliale Tumoren: Teil I CME-Artikel 461 Epidermodysplasia verruciformis Patienten mit der Epidermodysplasia verruciformis Lewandowsky-Lutz (EV) haben eine Prädisposition zur Entwicklung von kutanen HPV-Infektionen mit den Typen 5, 8, und 20 insbesondere in UV-exponierten Arealen. Bei etwa 75 % der Patienten mit EV können Mutationen in den Genen für EVER1 oder EVER2 nachgewiesen werden. Die Genprodukte von EVER1 und EVER2 stellen hochkonservierte Transmembranproteine mit Kanal-Eigenschaften dar, die vermutlich im endoplasmatischen Retikulum von Keratinozyten exprimiert werden [19]. Dadurch wird die Zink-Homöostase beeinflusst und die HPV-vermittelte Transformation der Keratinozyten begünstigt. Die Patienten zeigen bereits in der Kindheit die charakteristische Kombination von planen Warzen, Pityriasis-versicolor-ähnlichen und größeren erythematösen teils polymorphen Plaques an den Dorsalseiten der Hände sowie im Gesicht. In lichtexponierten Regionen entstehen in bis zu 50 % der Patienten PEK der Haut. Epidermolysis bullosa dystrophica Die Epidermolysis bullosa dystrophica (RDEB) wird durch Mutationen im COL7A1-Gen, das für Kollagen Type VII kodiert, hervorgerufen [20]. Vermutlich als Folge der chronischen Vernarbung nach repetitiver subepidermaler Blasenbildung kommt es bei diesen Patienten ab einem Alter von ca. 20 Jahren zu aggressiven PEK der Haut, und das metastasierte PEK ist die häufigste Todesursache bei Patienten mit RDEB [21]. Okulokutaner Albinismus (OCA) Der OCA stellt eine Gruppe angeborener Syndrome dar, die durch Störungen der Melanin-Biosynthese bedingt sind. OCA ist ein unabhängiger Risikofaktor zur Entstehung von KT. OCA-Patienten zeigen unterschiedliche Reduktionen der Pigmentierung von Haut und Haaren. Die Prävalenz beträgt weltweit 1 : Patienten mit OCA-Typ I (MIM ) fehlt die Aktivität der Tyrosinase. Beim Typ IA ist die Tyrosinase vollständig defizient, während beim Typ IB ein temperatursensitiver Tyrosinase-Defekt vorliegt. Beim Typ II (MIM ) liegt die Störung eines melanosomalen Proteins vor (OCA2). OCA-Typ III (MIM ) wird durch Mutationen im Tyrosinase-related protein 1 hervorgerufen, während OCA-Typ IV (MIM ) durch Mutationen in einem membrane-associated transporter protein (MATP) bedingt ist und einen defekten Melanosomen-Transport hervorruft. Alle Formen des OCA zeigen eine unterschiedlich starke Störung der Pigmentierungsfähigkeit und daraus resultierender stark erniedrigter Erythemschwelle nach Sonnenexposition. Xeroderma pigmentosum (MIM ) Xeroderma pigmentosum (XP) ist durch die Trias einer extrem erhöhten Empfindlichkeit gegenüber Sonnenlicht, abnormer Lentiginose, und stark erhöhtem Risiko zur Hauttumorentwicklung definiert. Die Inzidenz der Erkrankung beträgt in Europa 1 : 10 6 mit einer genetischen Penetranz von 100 %. XP-Patienten haben ein fach erhöhtes Risiko zur Entwicklung u. a. von KT mit einem Median der ersten Tumorentstehung von 9 Jahren. Treten bei einem Kleinkind Lentigines in lichtexponierter Haut auf, sollte an eine XP gedacht werden [22]. In einer Untergruppe von XP kommt es zu neurologischen Störungen wie einer Abschwächung der tiefen Muskelreflexe sowie neurogenem Hörverlust. Ursache der XP-Formen bzw. einer XP-Variante (XP-V) sind Mutationen in 7 Genen (XP-A bis XP-G), die bei der DNA- Reparatur von UV-induzierten Photoprodukten im Rahmen der Nukleotid- Exzisions-Reparatur (NER) beteiligt sind. Die von den 7 XP-Genen kodierten Proteine sind sämtlich an der Transkriptions-gekoppelten Reparatur (TGR) beteiligt, während XP-C und XP-E im wesentlichen Bedeutung bei der globalen Genom- Reparatur (GGR) haben. Dieser Unterschied stellt eine Erklärung für den Mechanismus der geringeren UV-Empfindlichkeit von XP-Patienten mit Mutationen von XPC und XPE dar. Patienten mit XP-V fehlt die Fähigkeit zur Replikation UVgeschädigter DNA bei der transläsionalen DNA-Synthese, bedingt durch Mutationen des Gens (POLH) der Polymerase h [23]. Die wichtigste therapeutische und prophylaktische Maßnahme ist bei XP-Patienten das strikte Meiden von UV-Exposition. Bei etwa 75 % der Patienten mit EV können Mutationen in den Genen für EVER1 oder EVER2 nachgewiesen werden. Die Patienten zeigen bereits in der Kindheit die charakteristische Kombination von planen Warzen, Pityriasisversicolor-ähnlichen und größeren erythematösen teils polymorphen Plaques an den Dorsalseiten der Hände sowie im Gesicht. Das metastasierte PEK ist die häufigste Todesursache bei Patienten mit RDEB. Alle Formen des OCA zeigen eine unterschiedlich starke Störung der Pigmentierungsfähigkeit und daraus resultierender stark erniedrigter Erythemschwelle nach Sonnenexposition. Treten bei einem Kleinkind Lentigines in lichtexponierter Haut auf, sollte an eine XP gedacht werden. Die wichtigste therapeutische und prophylaktische Maßnahme ist bei XP-Patienten das strikte Meiden von UV-Exposition.

6 462 CME-Artikel Maligne Epitheliale Tumoren: Teil I Abbildung 3: Gorlin-Goltz-Syndrom. (a) Patient mit Gorlin-Goltz-Syndrom bei Z. n. Medulloblastom und Bestrahlungstherapie in der Kindheit. Multiple, teils filiforme BZK im ehemaligen Bestrahlungsfeld. (b) Handfläche eines Patienten mit Gorlin-Goltz-Syndrom und den klinisch wegweisenden palmaren Grübchen. (c) Patientin mit Gorlin-Goltz-Syndrom, multiple superfizielle BZK am Stamm. Syndrome mit gehäufter Entstehung von BZK Eine Reihe von Genodermatosen ist mit gehäuftem und frühzeitigem Entstehen von BZK assoziiert. Das Auftreten eines einzelnen BZK vor dem Erreichen des 20. Lebensjahrs sollte dazu führen, differenzialdiagnostisch eines der u. a. Syndrome abzugrenzen. Führendes dermatologisches Symptom ist die Entstehung von BZK bereits im Kindes- oder frühen Erwachsenenalter überwiegend in UV-exponierten Arealen. Gehäuft kommt es bei BCNS-Patienten zu Medulloblastomen, Rhabdomyo - sarkomen, oder Ovarialfibromen. Erfolgt die genetische Untersuchung, können bei 75 % der Patienten mit BCNS inaktivierende Mutationen von PTCH nachgewiesen werden. Gorlin-Goltz-Syndrom (MIM ) Das autosomal-dominante vererbte Basalzell-Nävus-Syndrom (BCNS; Gorlin- Goltz-Syndrom) hat komplexe Fehlbildungen zur Folge. Führendes dermatologisches Symptom ist die Entstehung von BZK bereits im Kindes- oder frühen Erwachsenenalter überwiegend in UV-exponierten Arealen (Abbildung 3c). Typischerweise entstehen grübchenförmige Einsenkungen an Handflächen und Fußsohlen, die oft bereits vor Diagnosestellung des Syndroms vorhanden sind (Abbildung 3b). Weitere Assoziationen sind Skelett-Fehlbildungen (odontogene Kieferzysten, vergrößerter Schädelumfang, Verkalkungen der Falx cerebri), die Vorwölbung der Stirn oder Rippenanomalien. Gehäuft kommt es bei BCNS-Patienten zu Medulloblastomen, Rhabdomyosarkomen, oder Ovarialfibromen. Wenn ein Medulloblastom auftritt, dessen Therapie die Radiotherapie einschließt, werden im Bestrahlungsfeld oft zahlreiche BZK induziert, weshalb die Radiotherapie bei BCNS kontraindiziert ist (Abbildung 3a). Analysen verursachender Keimbahnmutationen sind nicht obligat, da häufig die klinischen Symptome zur Diagnosestellung ausreichend sind [24]. Erfolgt die genetische Untersuchung, können bei 75 % der Patienten mit BCNS inaktivierende Mutationen von PTCH nachgewiesen werden. JDDG (Band 10) The Author Journal compilation Blackwell Verlag GmbH, Berlin JDDG /2012/1007

7 Maligne Epitheliale Tumoren: Teil I CME-Artikel 463 Bazex-Dupré-Christol-Syndrom (MIM ) Das X-chromosomal dominant vererbte Bazex-Syndrom mit bislang unbekanntem Gendefekt ist eine Erkrankung mit verschiedenen pathologischen Veränderungen an den Haarfollikeln. Das Bazex-Syndrom führt zu einer Prädisposition zu BZK, die sich meist im 2. Lebensjahrzehnt in UV-exponierten Arealen bemerkbar machen. Klinisch zeigt sich häufig eine im 1. Lebensjahr auftretende Hypotrichose. Weiterhin treten eine follikuläre Atrophodermie, Milien sowie eine generalisierte Hypotrichose auf [25]. Rombo-Syndrom (MIM ) Dem Bazex-Syndrom sehr ähnlich ist das autosomal dominant vererbte Rombo- Syndrom, benannt nach dem ältesten Familien-Mitglied der erstbeschriebenen Familie [26]. Das Rombo-Syndrom zeigt sich klinisch mit Atrophodermia vermiculata, Milien, Hypotrichose, sowie Trichoepitheliomen. Hinzu tritt eine charakteristische periphere Vasodilatation mit Zyanose. BZK treten etwa im Alter von 35 Jahren gehäuft auf. Der genetische Defekt ist unbekannt. Das Bazex-Syndrom führt zu einer Prädisposition zu BZK, die sich meist im 2. Lebensjahrzehnt in UV-exponierten Arealen bemerkbar machen. Das Rombo-Syndrom zeigt sich klinisch mit Atrophodermia vermiculata, Milien, Hypotrichose, sowie Trichoepitheliomen. Hinzu tritt eine charakteristische periphere Vasodilatation mit Zyanose. Multiple familiäre Trichoepitheliome (MIM ) Trichoepitheliome, auch cribriforme Trichoblastome genannt, sind isolierte kleine hautfarbene Knoten in den Nasolabialfalten. Patienten mit der familiären Form dieser Erkrankung zeigen multiple Trichoepitheliome und infundibulozystische/kleinknotige BZK [27]. Patienten mit multiplen familiären Trichoepitheliomen tragen Mutationen in CYLD, einer zytoplasmatischen Deubiquitinase. Oley-Syndrom 1992 wurde eine dem Bazex-Syndrom ähnliche Erkrankung beschrieben [28], die sich klinisch mit frühkindlicher Hypotrichose, BZK sowie Milien zeigt und das eine spontane Regression zeigt. Der genetische Defekt ist unbekannt. Multiple erbliche infundibulozystische Basalzellkarzinome In zwei Familien wurden bei fehlendem Nachweis eines Gorlin-Goltz-Syndroms ein ebenso wie das PTCH-Gen auf Chromosom 9q lokalisiertes hereditäres Syndrom kartiert. Ob es sich dabei um ein eigenständiges Syndrom handelt, ist fraglich [29]. Nävus sebaceus In den meisten Fällen am Kapillitium wird der Nävus sebaceus gefunden. Es zeigt sich ein gelbliche, haarlose, teils fein-papillomatös oder gefurchte Plaque. Diese kann bei größeren Befunden den Blaschko-Linien folgen. Daraus abgeleitet werden kann der Ursprung des N. sebaceus als somatisches Mosaik einer letalen dominanten Mutation [30]. Histologisch zeigt sich eine Ballung von reifen Talgdrüsenläppchen im oberen und mittleren Korium. Auf dem N. sebaceus als organoidem Epidermalnävus können Adnextumoren entstehen. Am häufigsten werden Trichoblastome, aber auch das Syringozystadenoma papilliferum und seltener auch BZK auf einem N. sebaceus gefunden [31]. Am häufigsten werden Trichoblastome, aber auch das Syringozystadenoma papilliferum und seltener auch BZK auf einem N. sebaceus gefunden. Syndrome mit gehäufter Entstehung von KA Das KA ist ein durch Proliferation atypischer, aber durch hochdifferenzierte Zellen der Epidermis gekennzeichneter epithelialer Tumor. Eine Reihe von seltenen Syndromen prädisponiert zur Entstehung von KA. Familiäre KA Typ Ferguson-Smith (MIM ) Bei dem Ferguson-Smith-Typ multipler familiärer KA handelt es sich um eine seltene autosomal-dominante Genodermatose meist westschottischer Familien. Die betroffenen Familienmitglieder haben zahlreiche, spontan abheilende größere KA insbesondere im Gesicht, können im höheren Lebensalter aber aggressive PEK der Haut entwickeln. Bei den Familien mit familiären KA Typ Ferguson-Smith konnten inaktivierende Mutationen des Transforming-Growth-Factor-b-Rezeptor 1 nachgewiesen werden [32]. Bei den Familien mit familiären KA Typ Ferguson-Smith konnten inaktivierende Mutationen des Transforming- Growth-Factor-b-Rezeptor 1 nachgewiesen werden. Generalisierte eruptive KA Typ Grzybowski Diese sehr seltene, aber eindrückliche Entität äußert sich primär bei etwa jährigen Patienten. Es kommt zu multiplen, bis zu hunderten kraterförmigen KA,

8 464 CME-Artikel Maligne Epitheliale Tumoren: Teil I die zu charakteristischen atrophen Narben führen [33]. Oft zeigen die Patienten auch einen generalisierten Juckreiz, Ektropium, eine Sklerodermie-artige Facies und zunehmende Heiserkeit. Ein genetischer Defekt oder die Ursache der Erkrankung sind bis heute unbekannt. Multiple familiäre KA Typ Witten und Zak Bei der 1952 von Witten und Zak beschriebenen familiären Form multipler KA kommt es neben sehr kleinen Läsionen auch zu mehreren Zentimeter großen und teils destruierenden KA bereits im Kinder- oder Jugendalter. Eine familiäre Häufung wurde beschrieben, ein Gendefekt ist bis heute noch nicht gefunden worden [34]. Muir-Torre-Syndrom (MIM ) Patienten mit Muir-Torre-Syndrom stellen sich mit verschiedenen Talgdrüsentumoren, aber auch mit multiplen KA dem Dermatologen vor. In der Anamnese zeigen sich in verschiedener Ausprägung viszerale Tumoren wie z. B. gastrale, duodenale, aber auch häufig kolorektale Tumoren. Ursache des Muir-Torre-Syndroms sind autosomal-dominante Mutationen in zwei Genen der DNA-Mismatch-Reparatur, MSH2, sowie deutlich seltener MSH1 [35]. Andere Formen eruptiver KA In einigen Fällen wurde auch über eine Assoziation eruptiver KA bei Vorliegen eines hypertrophen Lichen ruber planus und/oder bei chronischer Immunsuppression berichtet [36]. Diese Fälle eruptiver KA sollten von den o. a. familiären Formen abgegrenzt werden. Bei der Inhibition von mutiertem BRAF mit beispielsweise Vemurafenib beim BRAF V600E-mutierten metastasierten Melanom zeigten sich bei 18 % der Patienten das Auftreten von PEK bzw. von KA. Als Präkanzerose werden heute eine Reihe verschiedener In-situ-Karzinome bezeichnet, die durch Einwirkung unterschiedlicher, teils namensgebender Karzinogene hervorgerufen werden. Aktinische Keratosen treten bevorzugt singulär oder auch multipel in chronisch lichtexponierten Regionen des Körpers auf. Als klinisches Korrelat der Flächenkanzerisierung kann das Nebeneinander von scharf und unregelmäßig begrenzten Erythemen, Hyperkeratosen, Hyper- oder Hypopigmentierungen, insbesondere am unbehaarten Kapillitium oder der Stirn, aber auch an den Unterarmen angesehen werden. KA bzw. hochdifferenzierte PEK bei therapeutischer Blockade des mutanten BRAF beim malignen Melanom Bei der Inhibition von mutiertem BRAF mit beispielsweise Vemurafenib beim BRAF V600E-mutierten metastasierten Melanom zeigten sich bei 18 % der Patienten das Auftreten von PEK bzw. von KA. Interessanterweise tragen im Vergleich zu anderen Formen von KA bzw. PEK deutlich mehr dieser Tumoren Ras-Mutationen. Dies deutet auf eine paradoxe Aktivierung des Ras-RAF-MEK-Erk-Signalweges als Ursache dieser Tumoren hin [37]. Klinische Erscheinungsformen In-situ-Karzinome, Präkanzerosen und PEK der Haut Der Begriff Präkanzerose von KT kann aus tumorbiologischer Sicht als weitgehend verzichtbar angesehen werden. Als Präkanzerose werden heute vielmehr eine Reihe verschiedener In-situ-Karzinome bezeichnet, die durch Einwirkung unterschiedlicher, teils namensgebender Karzinogene hervorgerufen werden. Da sie im klinischen Alltag noch breite Verwendung finden, werden sie hier mit Ihren jeweiligen auslösenden Noxen aufgeführt. Aktinische Keratose und aktinische Cheilitis (Cheilitis actinica) (primäre Noxe: UV-Licht) Die häufigste und gegenwärtig weiter zunehmende Form des In-situ-Karzinoms der Haut wird durch UV-Strahlung ausgelöst. Aktinische Keratosen treten bevorzugt singulär oder auch multipel in chronisch lichtexponierten Regionen des Körpers auf. Dazu gehören die Handrücken und die Lichtterassen (Stirn, Ohrmuscheln, Nasenrücken, Glatze, Jochbein-Region). Das vielgestaltige klinische Bild kann als scharf und unregelmäßig begrenzte erythematöse Macula (erythematöser Typ), als hyperkeratotischer Plaque (keratotischer Typ), pigmentierte Macula (pigmentierter Typ) oder atrophe Plaque (atropher Typ) imponieren (Abbildung 4a, c). Bei der aktinischen Cheilitis kommt es ganz überwiegend an der Unterlippe zu einer trockenen, teils mittellamellös schuppenden weißlichen Verfärbung. Es können Erosionen entstehen (Abbildung 4b). Als klinisches Korrelat der Flächenkanzerisierung kann das Nebeneinander von scharf und unregelmäßig begrenzten Erythemen, Hyperkeratosen, Hyper- oder Hypopigmentierungen, insbesondere am unbehaarten Kapillitium oder der Stirn, aber auch an den Unterarmen angesehen werden (Abbildung 4c, d). JDDG (Band 10) The Author Journal compilation Blackwell Verlag GmbH, Berlin JDDG /2012/1007

9 Maligne Epitheliale Tumoren: Teil I CME-Artikel 465 Abbildung 4: (a) Hyperkeratotische aktinische Keratosen an der Stirn eines 87-jährigen Patienten. (b) Cheilitis actinica bei einem 75-jährigen Patienten. (c) Flächenkanzerisierung des unbehaarten Kapillitiums mit zahlreichen erythematösen aktinischen Keratosen bei einem 68-jährigen Patienten. (d) Flächenkanzerisierung der Unterarme mit multiplen aktinischen Keratosen bei einem ehemaligen Straßenarbeiter (79 Jahre). (e) Morbus Bowen am oberen Rücken eines 76-jährigen Patienten. Morbus Bowen (primäre Noxen: UV-Licht, Hochrisiko-HPV) Der Morbus Bowen zeigt sich klinisch als langsam, oft psoriasiform erscheinende Plaque mit gelblich-bräunlicher Schuppung. Der Morbus Bowen kann am gesamten Integument auftreten, mit Häufung in lichtexponierter Haut am Rumpf, Gesicht, den Unterschenkeln und den Fingern (Abbildung 4e). Der Morbus Bowen der Haut, der analog zur intraepithelialen Neoplasie (IN) III der Schleimhaut zu betrachten ist, kann in ein invasives PEK (Bowen-Karzinom) übergehen. In den letzten Jahren wurden bei größeren Untersuchungen in einem hohen Anteil der Tumoren Hochrisiko-HPV-Viren (insbesondere die Typen 16, 18, 51, 56 und 73), insbesondere beim periungualem Morbus Bowen nachgewiesen. Der Morbus Bowen kann am gesamten Integument auftreten, mit Häufung in lichtexponierter Haut am Rumpf, Gesicht, den Unterschenkeln und den Fingern. Röntgenkeratose (primäre Noxe: ionisierende Strahlung) Röntgenkeratosen entstehen durch Exposition zu ionisierender Strahlung. Dazu zählt das Auftreten auf einem Radioderm (Röntgenoderm) nach therapeutischer Anwendung von Röntgen-, a- oder b-strahlen). Ebenso können Röntgenkeratosen

10 466 CME-Artikel Maligne Epitheliale Tumoren: Teil I bei ärztlichem oder technischem Personal mit hoher Exposition (Schwellenwert ca. 10 Gray [Gy]) zu ionisierenden Strahlen gefunden werden. Klinisch findet man festsitzende Hyperkeratosen oder chronische Ulzerationen im exponierten Bereich. Arsenkeratose (primäre Noxe: anorganische Arsenverbindungen) Als historische Noxe kommt es nach chronischer therapeutischer Einnahme (beispielsweise zur Psoriasis- oder Anämie-Therapie) oder aber durch die akzidentelle Vergiftung mit anorganischen Arsenverbindungen mit langjährigen Latenzzeit zu Arsenkeratosen. Die von aktinischen Keratosen nicht unterscheidbaren Läsionen zeigen eine Prädilektion für die Handflächen und Fußsohlen. Mechanistisch wirkt Arsen vermutlich als Kokarzinogen, es kann u. a. die DNA-Reparatur hemmen und so die Tumorigenese fördern [38]. Teerkeratose (primäre Noxe: Teer und seine Destillationsprodukte) Ursprünglich bei Schornsteinfegern oder Teerarbeitern wurden nach Kontakt zu Teer und seinen Destillationsprodukten in erhöhter Inzidenz epitheliale Tumoren identifiziert, die als Berufskrankheit anerkannt sind. Teerprodukte wirken als Tumorpromoter, die die Progression UV-induzierter Tumoren verstärken. Abbildung 5: (a) Invasives Plattenepithelkarzinom auf einem ausgedehnten Ulcus cruris mit mehr als 20-jähriger Bestandsdauer. (b) Verruköses Karzinom (Epithelioma cuniculatum) an der Fußsohle eines HIV-positiven Patienten. Auf chronischen Narben, aber auch anderen chronisch entzündlichen Prozessen der Haut können maligne epitheliale Tumoren, insbesondere PEK, entstehen. Die Gesamtmetastasierungshäufigkeit des PEK der Haut beträgt etwa 4 %. Invasive PEK bis 2 mm Tumordicke tragen kein Metastasierungsrisiko. Dem gegenüber steht ein Risiko von ca. 18 % zur Entwicklung von Metastasen bei einer Tumordicke von mehr als 6 mm. Der Differenzierungsgrad des Tumors, der in bisherigen Klassifikationen nach Broders in 4 Grade eingeteilt wird, hat keinen prädiktiven Wert für die Metastasierungswahrscheinlichkeit. Das Lippenkarzinom hat nur eine gering erhöhte Wahrscheinlichkeit zur Metastasierung im Gegensatz zum PEK der freien Haut. Das PEK am und um das Ohr hat ein erhöhtes Risiko zur Entstehung von Metastasen. Chronische Narben und Ulzera Auf chronischen Narben, aber auch anderen chronisch entzündlichen Prozessen der Haut können maligne epitheliale Tumoren, insbesondere PEK, entstehen. Beispiele zur Entstehung dieser PEK sind Narben nach Verbrennungen, aber auch bei lange bestehenden Unterschenkelgeschwüren (Papillomatosis cutis carcinoides; Abbildung 5a), langjährige Akne inversa, oder bei einer Acrodermatitis chronica atrophicans. Auch nach langjähriger Einwirkung von Hitze (Infrarot-Strahlen; z. B. Erythema ab igne) können PEK entstehen. An der Schleimhaut begünstigen chronische Entzündungsprozesse die Entstehung von Karzinomen wie ein langjähriger Lichen ruber mucosae oder ein genitaler Lichen sklerosus et atrophicus. Plattenepithelkarzinom der Haut Das PEK der Haut entwickelt sich primär oder auf In-situ-Karzinomen als Verdickung, schließlich entsteht ein Knoten mit oft vorhandener Ulzeration (Abbildung 6). Die Gesamtmetastasierungshäufigkeit des PEK der Haut beträgt etwa 4 %. Prospektive Daten zeigten, dass invasive PEK bis 2 mm Tumordicke kein Metastasierungsrisiko tragen [39]. In Abhängigkeit vom Tumortyp, der Lokalisation und dem histologischen Subtyp (insbesondere Desmoplasie) kommt es in unterschiedlicher Häufigkeit von 4 18 % zur lymphogenen Metastasierung. Tumoren zwischen 2 und 6 mm haben ein Metastasierungsrisiko von etwa 4 %. Dem gegenüber steht ein Risiko von ca. 18 % zur Entwicklung von Metastasen bei einer Tumordicke von mehr als 6 mm. Die Metastasierung von PEK am und um das Ohr trägt ein erhöhtes Risiko, ebenso wird ein Lokalrezidiv als auch die bei Diagnosestellung bestehende Immunsuppression als prognostisch ungünstiges Zeichen betrachtet (Abbildung 6e). Sind Lymphknoten betroffen, zeigen sie sich vergrößert und sind schmerzlos hart tastbar. Der Differenzierungsgrad des Tumors, der in bisherigen Klassifikationen nach Broders in 4 Grade eingeteilt wird, hat keinen prädiktiven Wert für die Metastasierungswahrscheinlichkeit. Plattenepithelkarzinome der Haut in besonderen Lokalisationen Lippenkarzinom Überwiegend an der Unterlippe treten mit deutlicher Häufung (ca. 10 : 1) bei Männern in der 6. bis 9. Lebensdekade Unterlippenkarzinome auf. Meist besteht zuvor über längere Zeit eine Cheilitis actinica, auf die sich dann das PEK als festhaftende Schuppung, Ulkus oder solides derbes Knötchen oder Knoten manifestiert (Abbildung 6c). Das Lippenkarzinom hat nur eine gering erhöhte Wahrscheinlichkeit zur Metastasierung im Gegensatz zum PEK der freien Haut. Plattenepithelkarzinom am Ohr Das PEK am und um das Ohr hat ein erhöhtes Risiko zur Entstehung von Metastasen [39]. Dabei zeigte sich insbesondere ein Lymphabfluss über die Glandula parotis JDDG (Band 10) The Author Journal compilation Blackwell Verlag GmbH, Berlin JDDG /2012/1007

11 Maligne Epitheliale Tumoren: Teil I CME-Artikel 467 Abbildung 6: Invasive PEK der Haut. (a) Invasives PEK der Haut, Tumordicke 2,9 mm bei einem 67- jährigen Patienten. (b) KA-artiges PEK bei einem 84-jährigen Patienten unter dem klinischen Bild eines Cornu cutaneum. (c) Lippenkarzinom, Tumordicke 3,6 mm bei einem 71-jährigen Pfeifenraucher. (d) Invasives Hochrisiko-PEK, Tumordicke 14 mm, bei einem 79-jährigen Patienten an der linken Wange. (e) Rezidiv eines invasiven PEK am Rand eines Vollhauttransplantates an der Stirn. (f) Lymphknotenmetastase eines PEK der Haut auf der Glandula parotis. 18 Monate zuvor war eine Exzision eines 7,5 mm dicken PEK und Versorgung mittels Vollhauttransplantat an der linken Schläfe erfolgt. als prognostisch ungünstig. Zu diesem anatomisch definierten Bereich des Lymphabstroms gehört auch die Schläfe (Abbildung 6f) und die laterale Wange (Abbildung 6d). Besondere Formen des Plattenepithelkarzinoms Verruköses Karzinom Zahlreiche ältere klinische Bezeichnungen wie die orale floride Papillomatose (verruköses Karzinom der Mundschleimhaut), das Epithelioma cuniculatum an den Extremitäten (Abbildung 5b) und die genitalen Condylomata gigantea Buschke- Löwenstein werden heute als verruköse Karzinome zusammengefasst. Es handelt sich um hochdifferenzierte PEK. Bei den genital vorkommenden Condylomata gigantea Buschke-Löwenstein werden hauptsächlich HPV6 und 11 nachgewiesen. Histologisch handelt es sich um hochdifferenzierte PEK, die Prognose ist trotz des zum Teil fortgeschrittenen lokal invasiven Charakters günstiger, als es die Tumordicke vermuten lässt. In-situ-Karzinome, Präkanzerosen und Plattenepithelkarzinom der Schleimhaut An der Schleimhaut werden die In-situ-Karzinome (neben einer Reihe historischer klinischer Bezeichnungen, s. u.) als intraepitheliale Neoplasien (IN) bezeichnet. Es werden die IN des Penis (PIN), die vulväre (VIN) und die anale (AIN) unterschieden. Je nach Beteiligungsgrad der Epidermis an der Dysplasie wird ein Grad Zahlreiche ältere klinische Bezeichnungen wie die orale floride Papillomatose (verruköses Karzinom der Mundschleimhaut), das Epithelioma cuniculatum an den Extremitäten und die genitalen Condylomata gigantea Buschke-Löwenstein werden heute als verruköse Karzinome zusammengefasst. An der Schleimhaut werden die In-situ- Karzinome (neben einer Reihe historischer klinischer Bezeichnungen) als intraepitheliale Neoplasien bezeichnet.

12 468 CME-Artikel Maligne Epitheliale Tumoren: Teil I I bis III unterschieden. Beim Grad I ist nur das untere Drittel der Epidermis betroffen, beim Grad II die beiden unteren Drittel und beim Grad III das gesamte Epithel. Insbesondere bei IN vom Grad III sind in einem sehr hohen Prozentsatz Hochrisiko-HPV nachweisbar. Aus den auch primär von Dermatologen diagnostizierten In-situ Karzinomen (Abbildung 7a) können invasive Karzinome der Schleimhäute entstehen (Abbildung 7b), die interdisziplinär mit den primär chirurgischen Disziplinen (Koloproktologie, Gynäkologie, HNO, Kieferchirurgie) versorgt werden. Erythroplasie Queyrat (primäre Noxe: Hochrisiko-HPV) Vorwiegend bei älteren Erwachsenen kann, analog zum Morbus Bowen, die Erythroplasie Queyrat als In-situ-Karzinom an der Schleimhaut bezeichnet werden. Klinisch erkennt man eine solitäre, scharf und unregelmäßig begrenzte Macula oder Plaque, z. T gemischt mit der weißlichen Verfärbung einer Leukoplakie. Prädilektionsstelle ist die Glans penis, Präputium, die Vulva und seltener die Mundschleimhaut. Charakteristisch ist eine rasche Blutungsneigung. Abbildung 7: In-situ-Karzinom und invasives PEK der Schleimhaut. (a) Morbus Bowen perianal mit Nachweis von Hochrisiko-HPV (Typ 16) bei einem immunkompetenten 36-jährigen Patienten. (b) Invasives Bowen-Karzinom perianal, Tumordicke 9 mm, bei einer 72-jährigen Patientin. Die Leukoplakie muss bis zum histologischen Beweis der Gutartigkeit als bösartig angesehen werden. Die bowenoide Papulose kann sich spontan zurückbilden, ebenso sind aber auch Progressionen zu invasiven PEK beschrieben. Etwa 80 % aller BZK kommen im Gesicht oberhalb einer Line vom Mundwinkel zum oberen Ohrenansatz vor. Mit 30 % ist die Nase am häufigsten betroffen. Die knotigen BZK entstehen vermutlich aus den Stammzellen des Haarfollikels. Leukoplakie (primäre Noxe: Hochrisiko-HPV, Alkohol, Rauchen) Der klinische Begriff Leukoplakie bezeichnet einen scharf begrenzten weißen, nichtabwischbaren Fleck der Schleimhaut. Erkrankungen mit vermehrter Verhornung können reizunspezifisch diese weißliche Verfärbung hervorrufen. Die Leukoplakie stellt bei einem Teil der Patienten ein In-situ-Karzinom dar. Sie muss daher bis zum histologischen Beweis der Gutartigkeit als bösartig angesehen werden. Bevorzugt erkranken Patienten zwischen dem 40. und 70. Lebensjahr. Bowenoide Papulose (primäre Noxe: Hochrisiko-HPV) Unter der bowenoiden Papulose werden symptomarme bräunliche bis rötliche flache Papeln der äußeren Genitale, der Perigenital- oder Perianal-Region verstanden. Die bowenoide Papulose wird durch Hochrisiko-HPV hervorgerufen und ähnelt histologisch dem Morbus Bowen (IN Grad III). Die bowenoide Papulose kann sich spontan zurückbilden, ebenso sind aber auch Progressionen zu invasiven PEK beschrieben. Basalzellkarzinom Aufgrund Ihrer hohen Inzidenz können BZK vielgestaltig an Ihren Prädilektionsstellen vorkommen. Etwa 80 % aller BZK kommen im Gesicht oberhalb einer Line vom Mundwinkel zum oberen Ohrenansatz vor. Mit 30 % ist die Nase am häufigsten betroffen. BZK entstehen ganz überwiegend auf klinisch unveränderter Haut. Zahlreiche histologisch klassifizierte Unterformen und Übergangsformen existieren, von denen nur die häufigsten Formen aufgeführt werden können. Pathogenetisch relevant für den klinischen Typs des BZK scheint sowohl die Aktivierungsstärke des SHH- Signalweges, als auch der von der Aktivierung des SHH-Signalweges betroffene epidermale Zelltyp zu sein. Knotiges (noduläres) Basalzellkarzinom Das knotige BZK imponiert als scharf begrenzter, breitbasig aufsitzender hautfarbener Tumor mit teils glasigem Aspekt und perlschnurartig aufgeworfenem Randsaum. Der Knoten wird charakteristischerweise von Teleangiektasien durchzogen. Der Tumor kann hautfarben oder pigmentiert sein, was die Abgrenzung zum nodulären malignen Melanom erschweren kann (Abbildung 8a, e). Knotige BZK zeigen ggf. zystische Anteile, die dann den transluzenten Charakter des Tumors verstärken. Die knotigen BZK entstehen vermutlich aus den Stammzellen des Haarfollikels [40]. Oberflächliches Basalzellkarzinom Das oberflächliche BZK unterscheidet sich klinisch deutlich von anderen Formen des BZK. Die Läsionen imponieren als scharf, aber unregelmäßig begrenzte, rötliche oder rötlich-braue, leicht erhabene Plaques. Oberflächliche BZK wachsen sehr langsam und bleiben auch bei z. T. erheblicher Größe von mehreren Zentimetern (Abbildung 8b) oberflächlich ohne Tendenz zur Ulzeration. Wegen der Neigung zum multizentrischen Wachstum und zum multiplen Auftreten, insbesondere am Stamm JDDG (Band 10) The Author Journal compilation Blackwell Verlag GmbH, Berlin JDDG /2012/1007

13 Maligne Epitheliale Tumoren: Teil I CME-Artikel 469 Abbildung 8: (a) Knotiges BZK auf der Nase eines 76-jährigen Patienten. (b) Oberflächliches BZK an der Flanke eines 62-jährigen Patienten. (c) Sklerodermiformes BZK infraorbital links, 88-jährige Patientin. (d) Ulcus rodens an der Stirn/Haar-Grenze einer 86-jährigen Patientin. (e) Pigmentiertes knotiges BZK am Rücken eines 59-jährigen Patienten. (f) Ulcus terebrans an der Nase mit Destruktion des Nasenknorpels bei einer 88-jährigen Patientin. (Synonym Rumpfhaut-BZK ) kann auch die Abgrenzung zum Morbus Bowen der freien Haut schwierig sein. Oberflächliche BZK scheinen aus Keratinozyten der interfollikulären Epidermis zu entstehen [40]. Sklerodermiformes Basalzellkarzinom Das Morphea-artige BZK ist klinisch wenig eindrucksvoll, oft imponiert nur eine schmerzlose, unscheinbare weißliche Plaque. Bevorzugte Lokalisationen sind die Nase, aber auch die Wangen und die Stirn (Abbildung 8c). Die Ursache dieser besonderen klinischen Erscheinungsform ist die ausgeprägte fibromatöse Reaktion des bindegewebigen Stromas des Tumors. Histologisch sind im Gewebe nur sehr zarte, aber stark verzweigte Tumorzellverbände erkennbar. Die klinische Abgrenzbarkeit von der Umgebung ist bei Morphea-artigen BZK im Gegensatz zu anderen Formen des BZK schlecht bis unmöglich. Oberflächliche BZK scheinen aus Keratinozyten der interfollikulären Epidermis zu entstehen. Die klinische Abgrenzbarkeit von der Umgebung ist bei Morphea-artigen BZK im Gegensatz zu anderen Formen des BZK schlecht bis unmöglich.

14 470 CME-Artikel Maligne Epitheliale Tumoren: Teil I Als Ulcus rodens ( nagendes Ulkus ) wird das peripher wachsende ulzerierende BZK bezeichnet, während ein Ulkus terebrans ( bohrendes Ulkus ) ein auch tieferliegende Schichten betreffendes ulzeriertes BZK ist. Eine eindeutige Zuordnung eines metatypischen BZK zum BZK oder zum PEK ist nicht immer möglich. Deutlich schneller als PEK wachsen KA innerhalb von Wochen bis zu zwei Monaten und heilen zu 98 % innerhalb von 6 Monaten spontan mit kosmetisch störenden Narben ab. Das klinische Problem stellt die Unterscheidung spontan regredienter KA von einem PEK dar. Infiltratives und ulzeriertes Basalzellkarzinom Am Kopf und im Gesicht, aber auch in atypischer Lokalisation kommt es häufiger zur Ulzeration des Tumors. Es zeigt sich ein Ulkus, bei dem nur der glasige Randsaum richtungsweisend ist. Als Ulcus rodens ( nagendes Ulkus ) wird das peripher wachsende ulzerierende BZK bezeichnet (Abbildung 8d), während ein Ulkus terebrans ( bohrendes Ulkus ) ein auch tieferliegende Schichten betreffendes ulzeriertes BZK ist (Abbildung 8f). Metatypisches Basalzellkarzinom Selten werden KT gefunden, die histologisch sowohl Aspekte eines BZK, aber auch Anteile eines PEK zeigen. Deren Verteilungsmuster unterscheidet sich nicht von denen anderer BZK. Eine eindeutige Zuordnung eines metatypischen BZK zum BZK oder zum PEK ist nicht immer möglich, immunhistologisch können Färbungen des Tumors auf Ber-EP4 (EPCAM) oder dem epithelialen Membran-Antigen (EMA) auf ein BZK hinweisen. Möglicherweise entstehen aus diesen seltenen Tumoren auch die noch selteneren, aber beschriebenen Metastasierungen des BZK (< 1/1 000). Keratoakanthom Das KA ist ein durch Proliferation atypischer, aber hochdifferenzierter Zellen der Epidermis gekennzeichneter epithelialer Tumor. Klinisch und histologisch ähneln KA PEK und können histologisch schwer von hochdifferenzierten PEK abgegrenzt werden. Etwa 90 % der KA entstehen in chronisch lichtexponierter Haut. Deutlich schneller als PEK wachsen KA innerhalb von Wochen bis zu zwei Monaten und heilen zu 98 % innerhalb von 6 Monaten spontan mit kosmetisch störenden Narben ab. Es imponiert ein kalottenartig über das Hautniveau erhobener Knoten mit zentraler Eindellung (Abbildung 9). Der Tumor ist zentral mit einem bräunlich-gräulichen keratotischen Pfropf ausgefüllt. Ein KA heilt ab. Das klinische Problem stellt die Unterscheidung spontan regredienter KA von einem PEK dar. Unter einem Keratoacanthoma giganteum bzw. dem Keratoacanthoma centrifugum marginatum versteht man weiterwachsende KA, die insbesondere an Nase, Augenlidern, den Handrücken oder den Unterschenkeln gefunden werden. <<< Interessenkonflikt Keiner. Abbildung 9: Keratoakanthom am Kapillitium eines 64-jährigen Patienten mit prominentem zentralen Hornpfropf. Korrespondenzanschrift Univ.-Prof. Dr. med. Martin Leverkus Klinik für Dermatologie, Venerologie und Allergologie Universitätsklinikum Mannheim der Universität Heidelberg Theodor-Kutzer-Ufer 1 3 D Mannheim martin.leverkus@medizin.uni-heidelberg.de Literatur 1 Leiter U, Garbe C. Epidemiology of melanoma and nonmelanoma skin cancer the role of sunlight. Adv Exp Med Biol 2008; 624: Qureshi AA, Laden F, Colditz GA, Hunter DJ. Geographic variation and risk of skin cancer in US women. Differences between melanoma, squamous cell carcinoma, and basal cell carcinoma. Arch Intern Med 2008; 168: Neale RE, Davis M, Pandeya N, Whiteman DC, Green AC. Basal cell carcinoma on the trunk is associated with excessive sun exposure. J Am Acad Dermatol 2007; 56: Wagner S, Mayer C, Wittekindt C, Klussmann JP. [Human papillomavirus (HPV) and head and neck cancer.]. Hautarzt 2012; 63(1): Bernard HU, Burk RD, Chen Z, Van DK, Hausen H, de Villiers EM. Classification of papillomaviruses (PVs) based on 189 PV types and proposal of taxonomic amendments. Virology 2010; 401: Proby CM, Harwood CA, Neale RE, Green AC, Euvrard S, Naldi L, Tessari G, Feltkamp MC, de Koning MN, Quint WG, Waterboer T, Pawlita M, Weissenborn S, JDDG (Band 10) The Author Journal compilation Blackwell Verlag GmbH, Berlin JDDG /2012/1007