Eisenmangel bei Herzinsuffizienz: Leitlinien und die klinische Praxis

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1 Eisenmangel bei Herzinsuffizienz: Leitlinien und die klinische Praxis Diese Fortbildungsmaßnahme wird durch eine unabhängige Fortbildungsförderung von Vifor Pharma unterstützt.

2 Eisenmangel bei Herzinsuffizienz: Leitlinien und die klinische Praxis Diese Schulung wendet sich an ein internationales Publikum von Kardiologen, Allgemeinmedizinern und Nephrologen außerhalb der USA. Ziel der Schulung ist ein Überblick über die evidenzbasierten Leitlinien für die Diagnose und Behandlung von Eisenmangel bei Patienten mit Herzinsuffizienz. In der Schulung werden die folgenden Inhalte vermittelt: Definition des Eisenmangels und der Eisenmangelanämie nach evidenzbasierten Leitlinien In der Schulung erlangen die Teilnehmer eine größere Kompetenz bezüglich: Der klinischen Daten zum Einfluss der Eisensubstitution auf die klinischen Behandlungsergebnisse bei Patienten mit Herzinsuffizienz In der Schulung erlangen die Teilnehmer eine größere Sicherheit bei der: Anwendung evidenzbasierter Leitlinienempfehlungen für die Diagnose und Therapie von Eisenmangel bei Patienten mit Herzinsuffizienz Informationen über Autoren/Fakultätsmitglieder und Offenlegungserklärungen WebMD Global verlangt von jeder Person, die an Fortbildungsangeboten beteiligt ist und deren Inhalt beeinflussen kann, sämtliche relevanten finanziellen Beziehungen der vergangenen 12 Monate, die einen Interessenkonflikt darstellen könnten, offenzulegen. Gesprächsleiter Dr. med. Gerasimos Filippatos Professor für Kardiologie Nationale und Kapodistrias-Universität Athen Athen, Griechenland Dekan Fachbereich Medizin Universität Zypern Nikosia, Zypern Offenlegung: Dr. med. Gerasimos Filippatos hat folgende relevanten finanziellen Beziehungen offengelegt: -- Tätigkeit als Berater oder Gutachter für: Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.; Medtronic, Inc.; Novartis Pharmaceuticals Corporation 2

3 Autoren/Fakultätsmitglieder Dr. med. Mitja Lainscak, PhD Professor für Medizin Universität Ljubljana Abteilung für Innere Medizin Allgemeinkrankenhaus Murska Sobota Ljubljana, Slowenien Offenlegung: Dr. med. Mitja Lainscak hat folgende relevanten finanziellen Beziehungen offengelegt: -- Tätigkeit als Berater oder Gutachter für: AstraZeneca Pharmaceuticals LP; Novartis Pharmaceuticals Corporation; Vifor Pharma -- Auftritt als Referent oder Mitglied einer Referentenagentur für: Vifor Pharma -- Erhalt finanzieller Förderung für klinische Forschung von: Roche Holding AG Dr. med. Piotr Ponikowski, PhD Professor Medizinische Universität Breslau Breslau, Polen Offenlegung: Dr. med. Piotr Ponikowski hat folgende relevanten finanziellen Beziehungen offengelegt: -- Berater oder Gutachter für: Vifor Pharma -- Auftritt als Referent oder Mitglied einer Referentenagentur für: Vifor Pharma -- Erhalt finanzieller Förderung für klinische Forschung von: Vifor Pharma Dr. med. Giuseppe Rosano Facharzt für Kardiologie Professor für Kardiologie (Hons) Fachbereich Medizin der St George s University London, Vereinigtes Königreich Professor für Pharmakologie Universität Catanzaro, Italien Offenlegung: Dr. med. Giuseppe Rosano hat keine relevanten finanziellen Beziehungen offengelegt. Anne M. Sendaydiego, PharmD Wissenschaftliche Direktorin, WebMD Global, LLC Anne M. Sendaydiego, PharmD hat keine relevanten finanziellen Beziehungen offengelegt. Inhaltliche Prüfung Esther Nyarko, PharmD Außerordentliche CME klinische Direktorin, WebMD Global, LLC Offenlegung: Esther Nyarko, PharmD hat keine relevanten finanziellen Beziehungen offengelegt. 3

4 Eisenmangel bei Herzinsuffizienz: Leitlinien und die klinische Praxis Eisenmangel bei Herzinsuffizienz Leitlinien und die klinische Praxis Gesprächsleiter Dr. med. Gerasimos Filippatos Professor für Kardiologie Nationale und Kapodistrias-Universität Athen Athen, Griechenland Dekan Fachbereich Medizin Universität Zypern Nikosia, Zypern Dr. med. Gerasimos Filippatos, FESC FHFA: Guten Tag. Ich bin Gerasimos Filippatos von der Nationalen und Kapodistrias- Universität Athen und Dekan des Fachbereichs Medizin der Universität Zypern. Willkommen zu unserem Programm Eisenmangel bei Herzinsuffizienz: Leitlinien und die klinische Praxis. 4

5 Autoren/Fakultätsmitglieder Dr. med. Mitja Lainscak, PhD Professor für Medizin Universität Ljubljana Abteilung für Innere Medizin Allgemeinkrankenhaus Murska Sobota Ljubljana, Slowenien Dr. med. Piotr Ponikowski, PhD Professor Medizinische Universität Breslau Breslau, Polen Dr. med. Giuseppe Rosano Facharzt für Kardiologe Professor für Kardiologie (Hons) Fachbereich Medizin der St George s University London, Vereinigtes Königreich Professor für Pharmakologie Universität Catanzaro, Italien Ich begrüße in unserer Runde Professor Piotr Ponikowski von der Medizinischen Universität Breslau in Polen, Professor Mitja Lainscak von der Universität Ljubljana in Slowenien und Professor Guiseppe Rosano vom Fachbereich Medizin der St George s University in London. Herzlich willkommen! 5

6 Eisenmangel bei Herzinsuffizienz: Leitlinien und die klinische Praxis Einführung Eisenmangel ist häufig bei Patienten mit Herzinsuffizienz [a,b] Bis zu 50 % der Patienten mit Herzinsuffizienz haben konkomitierenden Eisenmangel Eisenmangel [a] ist mit reduzierter Funktionsfähigkeit, beeinträchtigter Lebensqualität und schlechterer Prognose assoziiert Unabhängig vom Anämie-Status a. Jankowska EA, et al. Eur J Heart Fail. 2016;18: ; b. Cappellini MD, et al. Am J Hematol. 2017;1-11. Eisenmangel tritt bei Patienten mit Herzinsuffizienz häufig auf. Bis zu 50 % dieser Patienten haben gleichzeitig vorliegenden Eisenmangel. Unabhängig vom Stadium der Anämie ist das mit einer reduzierten Funktionsfähigkeit, einer beeinträchtigten Lebensqualität und einer schlechteren Prognose verbunden. Leider werden viele Patienten mit Herzinsuffizienz und Eisenmangel jedoch nicht richtig diagnostiziert und behandelt. Die Leitlinien und die Empfehlungen in der klinischen Praxis sind nicht gut aufeinander abgestimmt. Piotr, ich glaube, dieser Punkt ist hier sehr wichtig: Eisenmangel wird bei einem Großteil der Herzinsuffizienz-Patienten nicht erkannt, obwohl laut Leitlinien der HFA [Heart Failure Association] und der Europäischen Gesellschaft für Kardiologie bei Herzinsuffizienz eine Untersuchung auf Eisenmangel empfohlen wird. Warum ist das so? Mit welchen Herausforderungen sind Ärzte bei der Diagnose von Eisenmangel bei Patienten mit Herzinsuffizienz konfrontiert? 6

7 Herausforderungen bei der Diagnose von Eisenmangel Ärzte denken häufig nicht an Eisenmangel Trotz ESC-Leitlinien [a] sagen aus, dass Eisenmangel bei Herzinsuffizienz Patienten eine häufige Begleiterkrankung ist empfehlen regelmäßiges Screening und regelmäßige Beurteilung a. Ponikowski P, et al. Eur Heart J. 2016;37: Dr. med. Piotr Ponikowski, PhD, FESC: Wie Sie schon sagten, Eisenmangel tritt tatsächlich sehr häufig auf. Meiner Meinung nach ist die größte Hürde aber das fehlende Bewusstsein, und das, obwohl in den Leitlinien und auch von uns sehr deutlich erwähnt wird, dass Eisenmangel eine der häufigsten Begleiterkrankungen bei Patienten mit Herzinsuffizienz ist, unabhängig davon, ob es sich um eine kompensierte oder eine dekompensierte Herzinsuffizienz handelt. Diese Prävalenz werden wir heute besprechen. Ärzte sind sich dieses Phänomens immer noch nicht ganz bewusst. 7

8 Eisenmangel bei Herzinsuffizienz: Leitlinien und die klinische Praxis Eisenmangel und Anämie sind unterschiedliche Komorbiditäten der Herzinsuffizienz Eisenmangel Anämie Cappellini MD, et al. Am J Hematol. 2017;1-11. McDonagh T, et al. Eur J Heart Fail [Epub vor Drucklegung] Um ehrlich zu sein: Ich denke, die meisten unserer Kollegen (einschließlich ich selbst vor vielen Jahren) verbinden Eisenmangel automatisch mit Anämie. Wir denken bei Eisenmangel intuitiv an einen niedrigen Hämoglobinspiegel. Wir alle haben meist bei Patienten mit Herzinsuffizienz zuerst auf den Hämoglobinspiegel geachtet. Bei einem Hämoglobinspiegel unter einem bestimmten Schwellenwert heißt es dann halt, schauen wir mal, ob der Patient auch Eisenmangel hat, als Ursache der Anämie was, wie wir wissen, völlig falsch ist. Eisenmangel tritt bei Patienten mit Herzinsuffizienz unabhängig davon auf, ob sie Anämie haben oder nicht. Eisenmangel tritt häufig auf, wie Sie bereits sagten, und ist mit einem geringen Therapieerfolg verbunden. Und wir wissen, wie man ihn behandelt. Es geht also darum, Bewusstsein zu schaffen. Wir als Europäische Gesellschaft für Kardiologie [ESC] haben ein Treffen zur Bewusstseinsförderung bei unseren Kollegen angesetzt. Das wäre meine Antwort auf die Frage. Dr. Filippatos: Es gibt aber auch Ähnlichkeiten bei den Symptomen der Herzinsuffizienz und des Eisenmangels, was das Ganze wahrscheinlich manchmal komplizierter macht. 8

9 Herausforderungen bei der Diagnose von Eisenmangel (Forts.) Die Symptome von Eisenmangel und Herzinsuffizienz ähneln sich [a] Erschöpfung Symptome der Herzinsuffizienz Kurzatmigkeit Belastungsintoleranz Symptome des Eisenmangels a. Cappellini MD, et al. Am J Hematol. 2017;1-11. Dr. Ponikowski: Ja, das stimmt. Mehrere aber das ist äußerst wichtig. Eisenmangel selbst zeigt ohne Herzinsuffizienz mehr oder weniger die gleichen Symptome wie die Herzinsuffizienz, etwa Schwächegefühl, Belastungsintoleranz, allgemeine Schwäche, wie gesagt. Das kann den behandelnden Arzt schon ein bisschen verwirren. Ist das jetzt Herzinsuffizienz oder ist das Eisenmangel? Aber auch hier muss, denke ich, das Bewusstsein gefördert werden, also im Hinblick auf dieses Thema, das Sie angesprochen haben, dass die Symptome sehr wohl überlappen können. Dr. Filippatos: Eisenmangel ist also wichtig. Mitja, wie wird Eisenmangel diagnostiziert? Welche Laborwerte braucht man? Thema diagnostische Abkärung was ist hier erforderlich? 9

10 Eisenmangel bei Herzinsuffizienz: Leitlinien und die klinische Praxis Diagnose von Eisenmangel: durch Routine- Labortests möglich Serum-Ferritin < 100 μg/l Serum-Ferritin 100 μg/l bis 299 μg/l und TSAT < 20 % Eisenmangel Ponikowski P, et al. Eur Heart J. 2016;37: Dr. med. Mitja Lainscak, PhD, FESC FHFA: Wenn man bei einer Diagnose effizient vorgehen will, braucht man leicht umsetzbare Kriterien. In den meisten Fällen sind die medizinischen Kriterien für die Definition einer bestimmten Erkrankung aber willkürlich: Auch bei Eisenmangel haben wir diese Situation. Wenn wir also Eisenmangel definieren möchten, müssen wir uns auf leicht zugängliche Parameter stützen, und das sind normalerweise Laborparameter. Nach aktueller Definition ist Eisenmangel ein Serum-Ferritin-Wert unter 100 µg/l das wird als absoluter Eisenmangel bezeichnet. Man kann auch eine Kombination verwenden. Das heißt, Ferritin zwischen 100 und 300 und eine Transferrinsättigung unter 20 %. Ob diese Definition die bestmögliche ist, ist umstritten. Hämatologen, Kardiologen und Internisten sind sich da nicht einig. Wir sind uns aber sicher, dass die Definition für unsere Zwecke, bei Herzinsuffizienz in der klinischen Praxis, funktioniert. 10

11 Bluttests zur Diagnose von Eisenmangel Ferritin TSAT Serum-Eisen Vorteile: Misst gespeichertes Eisen Keine Verzerrung durch kurzfristige Veränderungen bei Eisenaufnahme Einschränkungen: Verzerrung durch Entzündungen (eingeschränkte Sensitivität) Verzerrung durch Lebererkrankungen Vorteile: Keine Verzerrung durch Entzündungen Misst transportiertes, für Zellaufnahme verfügbares Eisen Einschränkung: Keine Direktmessung der Eisenspeicher Vorteil: Direktmessung Einschränkungen: Keine Aussage über Eisenspeicher Hochvariabel je nach Aufnahme und Stoffwechselbedarf Kang CK, et al. Cardiovasc Ther. 2017;35:e Um diese Eisenstatus-Parameter etwas differenzierter anzuschauen: Wir wissen, dass Ferritin auch ein Akute-Phase- Protein ist, es für den Akutfall deshalb also nicht so gut geeignet ist. Allerdings ist Ferritin der zuverlässigste Parameter der Eisenspeicher. Deshalb wird es also für die Diagnose von Eisenmangel verwendet. Mit der Transferrinsättigung wird das für den Stoffwechsel verfügbare Eisen gemessen. Wie viel Eisen also an die Stelle, wo es gebraucht wird, transportiert werden kann. Und das ist der Hauptvorteil und auch der Grund, warum diese beiden Parameter in der Definition von Eisenmangel kombiniert werden. In der klinischen Praxis verwendet man meist den Serum-Eisenspiegel als Maß für Eisenmangel... Dr. Filippatos: Als Definition wurde das bisher in den meisten klinischen Studien verwendet, in denen es einige positive Ergebnisse gab, ist das richtig? 11

12 Eisenmangel bei Herzinsuffizienz: Leitlinien und die klinische Praxis Eisenmangel-Definition in randomisierten klinischen Studien: Konsistenz in verschiedenen Studien FAIR-HF [a] Ferritinspiegel < 100 μg/l Ferritinspiegel 100 μg/l 299 μg/l, wenn TSAT < 20 % CONFIRM-HF [b] Ferritinspiegel < 100 ng/ml Ferritinspiegel 100 ng/ml 299 ng/ml, wenn TSAT < 20 % IRONOUT-HF [c] Ferritinspiegel 15 ng/ml 100 ng/ml Ferritinspiegel 101 ng/ml 299 ng/ml, wenn TSAT < 20 % IRONMAN [d] TSAT < 20 % Ferritin < 100 μg/l a. Anker SD, et al. N Engl J Med. 2009;361: ; b. Ponikowski P, et al. Eur Heart J. 2015;36: ; c. Lewis GD, et al. JAMA. 2017;317: ; d. ClinicalTrials.gov. NCT Dr. Lainscak: Ja. Diese Kombination, Ferritin allein oder Ferritin mit Transferrinsättigung, wurde in klinischen Studien verwendet, die einen gewissen Nutzen der Eisensubstitution gezeigt haben. Deshalb gehen wir davon aus, dass diese Definition auch für die klinische Praxis anwendbar ist. Wenn wir uns jetzt einmal das frühere Vorgehen anschauen, da wurde normalerweise der Serum-Eisenspiegel selbst als Maß für Eisenmangel verwendet. Das ist aber nicht gut, weil Eisen einem bestimmten biologischen Rhythmus unterliegt. Es wird von der Einnahme und danach von der körperlichen Aktivität beeinflusst, von vielen Dingen, und ist daher als Marker für Eisenspeicher unzuverlässig. Wie gesagt basiert die Eisenmangel-Diagnose also heute auf Ferritin und Transferrinsättigung, und diese beiden können bei Herzinsuffizienz-Patienten klinisch gut angewendet werden. Dr. Filippatos: Was muss noch abgeklärt werden, wenn wir einen Patienten untersuchen und ihn beurteilen wollen? 12

13 Bluttests zur Diagnose von Eisenmangel (Forts.) Ferritin TSAT Serum-Eisen Vorteile: Misst gespeichertes Eisen Keine Verzerrung durch kurzfristige Veränderungen bei Eisenaufnahme Einschränkungen: Verzerrung durch Entzündungen (eingeschränkte Sensitivität) Verzerrung durch Lebererkrankungen Vorteile: Keine Verzerrung durch Entzündungen Misst transportiertes, für Zellaufnahme verfügbares Eisen Einschränkung: Keine Direktmessung der Eisenspeicher Vorteil: Direktmessung Einschränkungen: Keine Aussage über Eisenspeicher Hochvariabel je nach Aufnahme und Stoffwechselbedarf Kang CK, et al. Cardiovasc Ther. 2017;35:e

14 Eisenmangel bei Herzinsuffizienz: Leitlinien und die klinische Praxis Algorithmus für Screening und Diagnose von Eisenmangel bei Patienten mit Herzinsuffizienz Chronische HFrEF (NYHA II-IV) 1. Schritt: Überprüfung des Eisenmangel-Status Ferritin < 100 µg/l oder Ferritin 100 µg/l 299 µg/l, wenn TSAT < 20 % 2. Schritt: Überprüfung des Anämie-Status Männer: Hb < 13 g/dl Frauen: Hb < 12 g/dl McDonagh T, et al. Eur J Heart Fail [Epub vor Drucklegung] Dr. Lainscak: Wir müssen außerdem darauf achten, ob der Eisenmangel mit Anämie verbunden ist oder nicht. Normalerweise ist es ja die Anämie, die uns zur Eisenmangel-Diagnose bringt. Wir sollten nicht vergessen, dass wir auch die Ursache des Eisenmangels abklären müssen, denn bei einem Teil der Patienten geht der Mangel ja auf eine maligne Erkrankung oder gastrointestinale Blutungen zurück. Normalerweise zeigt uns bei diesen Patienten aber ein niedriger Hämoglobinspiegel an, dass noch eine weitere Diagnostik nötig ist. Dr. Filippatos: Vielen Dank. Giuseppe, welche Beziehung besteht bei diesen Herzinsuffizienz-Patienten zwischen Eisenmangel und Anämie? Mitja hat dazu ja bereits eine sehr gute Einleitung gegeben, aber ich denke, das müsste noch weiter besprochen werden. 14

15 Eisenmangel mit oder ohne Anämie Eisenmangel ist mit reduzierter HRQoL bei Herzinsuffizienz assoziiert, nicht aber Anämie [a] globale HRQoL* globale HRQoL* P = 0,008 kein Eisenmangel P = 0,941 keine Anämie Eisenmangel Anämie Spitzen-VO 2 (ml/min/kg) Eisenmangel ist mit reduzierter Belastungsfähigkeit bei Herzinsuffizienz assoziiert, nicht aber Anämie[a] ( ) Anämie ( ) Eisenmangel Eisenmangel P < 0,001 Anämie P = 0,15 Wechselwirkungen P = 0,94 (+) Anämie ( ) Eisenmangel ( ) Anämie (+) Eisenmangel (+) Anämie (+) Eisenmangel *Gem. Messung mit dem MLHFQ-Gesamtsummenscore a. Comin-Colet J, et al. Eur J Heart Fail. 2013;15: ; b. Jankowska EA, et al. J Cardiac Fail. 2011;17: Dr. Rosano: Ja, das ist richtig. Ich denke, es muss klar sein, dass aus einer Anämie nicht unbedingt ein Eisenmangel folgt, weil es Anämie ohne Eisenmangel geben kann, und dass das Auftreten von Anämie bei einer Herzinsuffizienz nicht mit erhöhter Mortalität assoziiert ist. Es geht auch nicht mit verringerter Belastungsfähigkeit einher. Wohingegen bei Eisenmangel die Mortalität sehr wohl erhöht und die Belastungsfähigkeit reduziert ist. Wenn Anämie zusammen mit Eisenmangel auftritt, ist die Mortalität sogar noch höher und die Reduktion der Belastungsfähigkeit ist ausgeprägter. Es ist also im Grunde der Eisenmangel, der den Schweregrad der Erkrankung bestimmt, und wenn der Eisenmangel mit Anämie assoziiert ist, trifft das sogar noch mehr zu. 15

16 Eisenmangel bei Herzinsuffizienz: Leitlinien und die klinische Praxis Eisenmangel tritt bei Herzinsuffizienz-Patienten häufig auf, unabhängig vom Vorhandensein einer Anämie Prävalenz von Eisenmangel bei Patienten mit akuter oder chronischer Herzinsuffizienz alle Patienten 24 % 75 % Eisenmangel mit Anämie 43 % 78 % Eisenmangel ohne Anämie 15 % 65 % Drozd M, et al. Am J Cardiovasc Drugs. 2016;17: Wenn man sich die Prävalenz von Eisenmangel und Anämie in verschiedenen Studien anschaut: Sie kann sich bei akuter und chronischer Herzinsuffizienz unterscheiden, und es kommt auch auf die Klinik an, wo die Behandlung stattfindet ob es da ein konkretes Interesse an Eisenmangel gibt und öfter auf Eisenmangel untersucht wird oder nicht. Normalerweise wird bei etwa 40 % der Fälle Anämie und 60 % bis 80 % Eisenmangel festgestellt. Wie man sieht, spricht das durchaus für den Bedarf nach Eisenmangel-Screening. Die wichtigste Schlussfolgerung ist demnach, dass Anämie nicht gleich Eisenmangel ist und dass Eisenmangel mit oder ohne Anämie eine negative Prognose hat und zu einer Reduktion der Belastungsfähigkeit führt. Dr. Filippatos: Gibt es Unterschiede bei der Diagnose von Eisenmangel und Eisenmangelanämie in Ihrer klinischen Praxis? Messen Sie bei jedem Eisenmangel-Screening den Hämoglobinwert, wenn Sie die Untersuchung durchführen, und umgekehrt? 16

17 Algorithmus für Screening und Diagnose von Eisenmangel bei Patienten mit Herzinsuffizienz (Forts.) Chronische HFrEF (NYHA II-IV) 1. Schritt: Überprüfung des Eisenmangel-Status Ferritin < 100 µg/l oder Ferritin 100 µg/l 299 µg/l, wenn TSAT < 20 % 2. Schritt: Überprüfung des Anämie-Status Männer: Hb < 13 g/dl Frauen: Hb < 12 g/dl NEIN JA Ausschluss anderer Ursachen für Anämie je nach klinischem Status Eisenmangel-Behandlung Hinweis: Wenn Hb > 15 g/dl, darf kein Eisen i.v. verabreicht werden Keine anderen Ursachen McDonagh T, et al. Eur J Heart Fail [Epub vor Drucklegung] Dr. Rosano: Ja. Ich denke wir sind in... Dr. Filippatos: Ihrer Praxis. Dr. Rosano:...in meiner Praxis in einer guten Position, weil wir einige Messungen regelmäßig machen können. Bei der Prävalenz von Eisenmangel bei Anämie kommt es darauf an, wann das eine oder das andere erkannt werden kann, denn manchmal, zum Beispiel wenn bei einem außerplanmäßigen Bluttest ein niedriger Hämoglobinwert festgestellt wird, muss dann auf Eisenmangel untersucht werden. Und das steht wahrscheinlich bei der Diagnostik ganz am Ende. Beim Eisenmangel-Screening sollten Ferritin und die Transferrinsättigung regulär untersucht werden. Wenn diese Parameter bestimmt wurden, muss Anämie ausgeschlossen werden und dann das therapeutische Vorgehen festgelegt werden. Dr. Filippatos: Aber normalerweise läuft es oft genau andersherum... Dr. Rosano: Ja genau. Dr Filippatos:...wie Sie meinten. Meistens wird der Patient mit dem Hämoglobinspiegel auf Anämie untersucht, und nur bei niedrigem Hämoglobin wird die Anämie diagnostisch abgeklärt. Aber nach dem, was Sie hier sagen, und was ja auch eindeutig in den Leitlinien steht, ist das eine wahrscheinlich unabhängig vom anderen. Der Patient sollte immer untersucht werden, wenn es nötig ist, wenn der Patient symptomatisch ist. Es sollte immer auf Eisenmangel untersucht werden. Dr. Filippatos: Haben Sie Vorschläge für Ärzte, um die Erkennung und Diagnose von Eisenmangel bei Herzinsuffizienz-Patienten zu erleichtern? 17

18 Eisenmangel bei Herzinsuffizienz: Leitlinien und die klinische Praxis Empfehlungen für Screening und Diagnose von Eisenmangel bei Patienten mit Herzinsuffizienz ESC-Leitlinien [a] Empfehlungen für die Praxis [b] Möglicher Eisenmangel sollte bei diagnostischer Abklärung aller neu diagnostizierten Herzinsuffizienz-Patienten berücksichtigt werden (COR I, LOE C) Beurteilung von Eisenmangel bei allen Patienten mit bestehender Herzinsuffizienz, besonders wenn symptomatisch, auch bei optimaler Einstellung der HerzinsuffizienzI-Medikation Beurteilung von Eisenmangel als Teil der Routinenachsorge Erneute Beurteilung des Eisenstatus 1- bis 2-mal im Jahr und nach jeder Krankenhauseinweisung aufgrund Herzinsuffizienz a. Ponikowski P, et al. Eur Heart J. 2016;37: ; b. McDonagh T, et al. Eur J Heart Fail [Epub vor Drucklegung] Dr. Rosano: Ich denke wir sollten uns an die Leitlinien der Fachgesellschaften halten, insbesondere der ESC/HFA. Dort ist festgelegt, dass regelmäßig auf Eisenmangel gescreent werden sollte, mindestens einmal im Jahr, und dass Eisenmangel, wenn er festgestellt wird, auch behandelt werden muss. 18

19 Strategien zur verbesserten Erkennung und Diagnose von Eisenmangel bei Patienten mit Herzinsuffizienz Aktuelle Leitlinien und klinische Empfehlungen anwenden, um Screening in die Praxisroutine zu integrieren Empfohlene Diagnosetests für die Erstbeurteilung von Patienten mit neu diagnostizierter Herzinsuffizienz, um die Eignung der Patienten für bestimmte Therapien einzuschätzen sowie reversible/therapierbare Ursachen von Herzinsuffizienz und weitere Beeinträchtigungen der Herzinsuffizienz durch Komorbidität zu erkennen (LOE IC) [a] : Hämoglobin und Leukozyten Natrium, Kalium, Harnstoff, Serum-Kreatinin (mit geschätzter GFR) LFTs (Bilirubin, AST, ALT, GGTP) Serum-Glucose, HbA1c Lipid-Profil TSH Ferritin, TSAT = Serum-Eisen/TEBK natriuretische Peptide a. Ponikowski P, et al. Eur Heart J. 2016;37: Dr. Ponikowski: Hierzu würde ich gern etwas sagen. Wie ich vorhin bereits erwähnt habe, denke ich, dass wir das Bewusstsein fördern müssen. Sie haben völlig zu Recht darauf hingewiesen, dass wir Ärzte Eisenmangel sozusagen intuitiv mit Anämie verbinden. Wir prüfen zuerst auf Anämie usw., was das falsche Konzept ist. Wir sagen, wir müssen uns von diesem Paradigma verabschieden. Wir müssen unsere Behandlung verbessern. Darüber werden wir sprechen. Es gibt klare Leitlinien. Es gibt einfache Tests, wie Mitja gesagt hat. Wir wissen also, wie das diagnostiziert wird, wir wissen, wie das behandelt werden muss. Wir müssen nur darauf achten und aktiv auf Eisenmangel untersuchen. Dr. Filippatos: Mitja, trifft das sowohl auf Herzinsuffizienz mit verringerter Auswurffraktion als auch auf Herzinsuffizienz mit erhaltener Auswurffraktion zu? 19

20 Eisenmangel bei Herzinsuffizienz: Leitlinien und die klinische Praxis Strategien zur verbesserten Erkennung und Diagnose von Eisenmangel bei Patienten mit Herzinsuffizienz (Forts.) Aktuelle Leitlinien und klinische Empfehlungen anwenden, um Screening in die Praxisroutine zu integrieren Erhöhter Fokus auf Eisenmangel als häufige Begleiterkrankung bei Herzinsuffizienz Screening auf Eisenmangel früher im Herzinsuffizienz- Krankheitsverlauf integrieren Dr. Lainscak: Darauf komme ich gleich zu sprechen. Aber ich würde vorher gern noch wenig weiter ausholen. Soweit ich das einschätzen kann, wird bei einer Herzinsuffizienz spätestens dann auf Eisenmangel getestet, wenn der Patient entweder in einer Fachklinik oder während eines Krankenhausaufenthalts von einem Facharzt mit Schwerpunkt Herzinsuffizienz untersucht wird. Das ist aber der späteste Zeitpunkt. Der sollte möglichst in die Zeit vor so einem Ereignis verschoben werden, denn wir wissen ja, dass Eisenmangel mit erhöhter Morbidität und Mortalität verbunden ist. Wir müssen uns bei dieser wichtigen Begleiterkrankung also früher einschalten, um diesem Ereignis vorzubeugen. Dr. Filippatos: Um die Lebensqualität zu verbessern. Dr. Lainscak: Und auch die Symptome: Wir wissen ja, dass das mit der Behandlung, die uns heute zur Verfügung steht, möglich ist. 20

21 Prävalenz von Eisenmangel, % Eisenmangel bei Patienten mit HFpEF Eisenmangel tritt häufig bei Patienten mit HFpEF auf [a] n = n = 229 n = HFrEF HFmrEF HFpEF Screening auf Eisenmangel sollte bei Patienten mit HFpEF und HFmrEF durchgeführt werden Aktuelle Behandlungsempfehlungen basieren auf Studien an Patienten mit HFrEF [b] Studien zur Behandlung von Eisenmangel bei Patienten mit HFpEF laufen [c] HFrEF = heart failure with reduced ejection fraction (Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion) HFmrEF = heart failure with mid-range ejection fraction (Herzinsuffizienz mit mittlerer Ejektionsfraktkon) HFpEF= heart failure with preserved ejection fraction (Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion) a. Martens P et al. Acta Cardiol. 2018;73: ; b. Ponikowski P, et al. Eur Heart J. 2016;37: ; c. ClinicalTrials.gov. NCT Wir leiten unsere Erfahrung meist von Patienten mit verringerter Auswurffraktion ab. Dabei machen diese Patienten nur die Hälfte der Herzinsuffizienz-Population aus. Bei der anderen Hälfte handelt es sich um Patienten mit erhaltener Auswurffraktion, und wir sollten das Eisenmangel-Screening bei diesen Patienten nicht vergessen, obwohl wir aktuell keine belastbare Evidenz haben, dass deren Symptome, oder das Behandlungsergebnis, sich ändern lässt. Es geht aber auch darum, dass diese Patienten bei ihren Alltagsaktivitäten stark eingeschränkt sind. Und dabei spielt nach meiner persönlichen Meinung Eisen eine Rolle. Wir sollten hier also ebenfalls untersuchen und dann intervenieren, besonders wenn das mit Anämie verbunden ist, oder auch um andere Ursachen für den Eisenmangel auszuschließen. Dr. Filippatos: Sie haben ja bereits die Herzinsuffizienz-Leitlinien der Europäischen Gesellschaft für Kardiologie und der Heart Failure Association angesprochen. Könnten Sie uns etwas mehr zu den aktuellen Empfehlungen für die Behandlung und auch zur Datenlage hinter diesen Empfehlungen sagen? 21

22 Eisenmangel bei Herzinsuffizienz: Leitlinien und die klinische Praxis ESC-Richtlinien zur Diagnose und Behandlung von Herzinsuffizienz Empfehlungen zur Behandlung von Eisenmangel bei Patienten mit Herzinsuffizienz Empfehlung Empfehlungsklasse Evidenzniveau Bei symptomatischen Patienten sollte FCM i.v. in Betracht gezogen werden (Serum-Ferritin < 100 μg/l oder Serum-Ferritin zwischen 100 μg/l und 299 μg/l und Transferrinsättigung < 20 %), um Herzinsuffizienz-Symptome zu lindern und Belastungsfähigkeit sowie Lebensqualität zu verbessern IIa A Ponikowski P, et al. Eur Heart J. 2016;37: Dr. Ponikowski: Ja, sehr gern. Zuerst möchte ich anmerken, dass wir alle den Leitlinien verpflichtet sind, wir also alle in gewissem Grade Verantwortung tragen. Wir sind hier ganz eindeutig. Wir haben empfohlen, dass praktisch bei allen Patienten mit Verdacht auf Herzinsuffizienz oder bestehender Herzinsuffizienz aktiv auf Eisenmangel untersucht wird, und zwar genau mit den erwähnten Mitteln, einem einfachen Test anhand von Ferritin und Transferrinsättigung das ist eine Klasse-I-Empfehlung. Dann kommen wir zur Behandlung: Da besagen die Leitlinien ganz klar, dass bei allen symptomatischen HFrEF-Patienten mit Eisenmangel Eisencarboxymaltose i.v. erwogen werden sollte, um die Symptome, die Lebensqualität und die Belastungsfähigkeit zu verbessern. Zwei Anmerkungen: Erstens wird Eisencarboxymaltose konkret benannt, weil diese Verbindung nur intravenös verabreicht werden kann, daher die ganz konkrete Erwähnung. Zweitens haben wir das als Empfehlung aufgenommen und beziehen uns auf die Lebensqualität, Belastungsfähigkeit und Funktionsfähigkeit, weil wir dazu zwei Studien hatten, als die Leitlinien geschrieben wurden. 22

23 FAIR-HF: koprimäre Endpunkte Patienten, % Globale Bewertung gemäß Selbsteinschätzung der Patienten in Woche 24* stark verbessert moderat verbessert etwas verbessert unverändert etwas verschlechtert moderat verschlechtert stark verschlechtert Tod Klasse I Klasse II Klasse III Klasse IV Tod N = 459 Patienten mit Herzinsuffizienz nach NYHA FC II/III und Eisenmangel *In Woche 24 war PGA in der FCM-Gruppe verbessert (OR 2,51; 9%-KI: 1,75; 3,61; P < 0,001) In Woche 24 war die NYHA-Klasse in der FCM -Gruppe verbessert (OR 2,40; 95%-KI: 1,55; 3,71; P < 0,001) Anker SA, et al. N Engl J Med. 2009;361: Patienten, % NYHA-Funktionsklasse in Woche 24 FCM Placebo Die erste, die FAIR-HF-Studie mit fast 500 symptomatischen HFrEF-Patienten hatte zwei Endpunkte: die Patientenbeurteilung (Patient Global Assessment) und die Klassifikation nach New York Heart Association, die sich beide durch Eisencarboxymaltose signifikant verbesserten. 23

24 Eisenmangel bei Herzinsuffizienz: Leitlinien und die klinische Praxis FCM i.v. bei Patienten mit Eisenmangel und Herzinsuffizienz je nach Anämie/keine Anämie bei Baseline Subanalyse der FAIR-HF-Studie Die Wirkung von FCM auf PGA gemäß Selbsteinschätzung und NYHA-Klasse in Woche 24 (primäre Endpunkte) war bei Patienten mit und ohne Anämie ähnlich OR für Verbesserung: 2,48 vs. 2,60 (P = 0,97) bei PGA und 1,90 vs. 3,39 (P = 0,51) bei NYHA Ergebnisse waren auch bei den sekundären Endpunkten 6-Minuten- Gehtest, Score nach Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire und visuelle Analogskala des EQ-5D-Fragebogens (European Quality of Life-5 Dimensions) ähnlich In Hinblick auf die Sicherheit wurden keine Unterschiede festgestellt Filippatos G, et al. Eur J Heart Fail. 2013;15: Aber sogar noch entscheidender war, würde ich sagen, dass sich durch Eisencarboxymaltose sowohl bei niedrigem Hämoglobin als auch bei normalem Hämoglobin, also unabhängig vom Hämoglobinspiegel, die Patientenbeurteilung in der NYHA-Klasse und, sehr wichtig, die Lebensqualität verbesserten. 24

25 CONFIRM-HF: primärer Endpunkt Veränderung bei 6-Minuten-Gehtest-Strecke ab Baseline bis Woche 24 LSM-Veränderung bei 6MGT-Strecke ab Baseline (m) FCM vs. Placebo: 33 ± 11 m (LSM ± SE) P = 0, FCM Placebo N = 304 symptomatische Herzinsuffizienz-Patienten mit Eisenmangel Ponikowski P, et al. Eur Heart J. 2015;36: Die zweite Studie, CONFIRM-HF, hatte einen etwas anderen Endpunkt, den 6-Minuten-Gehtest, der in klinischen Studien sehr wichtig ist, weil es ein sehr einfacher Test ist. Das ist also schon sehr an der klinischen Praxis orientiert, und wir haben hier tatsächlich die gleichen Ergebnisse eine Verbesserung um mehr oder weniger 33 bis 34 m, was nicht wenig ist. Dieser Unterschied zeigte sich nur bei Herzinsuffizienz-Patienten, die kardiale Resynchronisationstherapie erhalten, da gibt es also einen realen Effekt. 25

26 Eisenmangel bei Herzinsuffizienz: Leitlinien und die klinische Praxis Wirksamkeit von FCM, stratifiziert nach Anämie/keine Anämie FAIR-HF [a] CONFIRM-HF [b] Subgruppen FCM Placebo PGA (Selbsteinschätzung) Anzahl Patienten OR (95%-KI) p-wert für Wechselwirkung Subgruppen FCM Placebo Hb Anzahl Patienten OR (95%-KI) p-wert für Wechselwirkung Hb 0, (g/l) > 120 (g/l) g/dl ,150 < 12 g/dl NYHA FC Hb 0, (g/l) Unterschied FCM-Placebo bei Veränderungen der 6MGT-Strecke in m, LS-Mittelwerte (95%-KI) > 120 (g/l) ,5 Placebo besser FCM a. Anker SD, et al. N Engl J Med. 2009;361: b. Ponikowski P, et al. Eur Heart J. 2015;36: Wie bei der FAIR-HF-Studie auch hier wieder unabhängig vom Hämoglobinspiegel, die Behandlung wirkte in allen Gruppen. Ich freue mich, sagen zu können, dass die Leitlinien auf diesen beiden Studien basieren. 26

27 CONFIRM-HF: Zeit bis zur ersten Krankenhauseinweisung wegen Herzinsuffizienz- Verschlechterung Hospitalisierungsrate (pro 100 Patienten) Log-Rank-Test P = 0, Zeit, Tage FCM Placebo Ponikowski P, et al. Eur Heart J. 2015;36: Außerdem wurde in der CONFIRM-Studie etwas sehr Interessantes beobachtet, nämlich eine Verringerung der Krankenhauseinweisungen aufgrund von Herzinsuffizienz, egal ob man jetzt die Zeit bis zum ersten Ereignis oder alle wiederkehrenden Herzinsuffizienz-Krankenhauseinweisungen analysiert, und das ist wirklich interessant. Zu diesem Zeitpunkt durften wir das nicht in die Leitlinien aufnehmen, Sie wissen das ja besser als ich. Wir freuen uns also darauf, das weiter zu untersuchen. Dr. Filippatos: Vielen Dank. Seit der Veröffentlichung der Leitlinien gibt es laufende Studien, und weitere Daten sind vorgestellt und veröffentlicht worden. Könnten Sie uns zu diesen neuen Daten etwas sagen? 27

28 Eisenmangel bei Herzinsuffizienz: Leitlinien und die klinische Praxis Wirkung von FCM auf Eisenmangel bei Herzinsuffizienz: Metaanalyse Metaanalyse aus individuellen Patientendaten zur Bewertung der Wirkung von FCM vs. Placebo auf wiederkehrende Krankenhauseinweisungen und Mortalität bei Herzinsuffizienz- Patienten mit Eisenmangel Von individuellen Patienten gepoolte Daten aus 4 randomisierten kontrollierten Studien mit FCM (N = 839) Haupt-Zielgröße war die Zusammensetzung wiederkehrender HK-Krankenhauseinweisungen und HK-Mortalität Alle Patienten waren ambulant und hatten systolische Herzinsuffizienz mit Eisenmangel Anker SD, et al. Eur J Heart Fail. 2018;20: Dr. Lainscak: Ja, gerne. Das ist ein umstrittenes Thema. In dem Bereich bewegt sich einiges. Es gibt laufende Studien. Seit den Leitlinien gab es einige relevante Veröffentlichungen, und als Erstes möchte ich die Metaanalyse erwähnen, die jetzt möglich ist, weil einige Studien veröffentlicht wurden. In diesem Jahr wurden Berichte analysiert, das war eine Metaanalyse aus individuellen Patientendaten. Wichtig zu erwähnen ist, denke ich, dass sich die Analyse auf vier Studien bezog. Alle vier Studien wurden mit ambulanten, stabilen, aber symptomatischen Herzinsuffizienz-Patienten durchgeführt. Die Teilnehmer hatten Eisenmangel und die meisten wurden nach dem ersten Kriterium, Ferritin allein, in die Studie aufgenommen. Insgesamt nahmen mehr als 840 Patienten teil, und mehr als 400 davon wurden mit Eisencarboxymaltose behandelt. In allen vier Studien, wobei FAIR-HF und CONFIRM-HF die größten davon waren, wurden Daten zu Krankenhauseinweisungen und Mortalität erhoben. Das ist wichtig, weil in allen Studien nach dieser Methode verfahren wurde und damit eine angemessene Metaanalyse möglich war. 28

29 Analyse wiederkehrender Ereignisse: HK-Krankenhauseinweisungen und HK-Mortalität Quotenverhältnis 0,59 (95%-KI: 0,40; 0,88), p = 0, FCM Placebo Patienten, % Anker SD, et al. Eur J Heart Fail. 2018;20: Die primäre Zielgröße in dieser Metaanalyse war eine Kombination aus wiederkehrenden Krankenhauseinweisungen aufgrund von Herz-Kreislauf-Ereignissen und kardiovaskulärer Mortalität; wiederkehrende Ereignisse, weil ja bekannt ist, dass Herzinsuffizienz-Patienten meist wieder ins Krankenhaus kommen. Das war die primäre Zielgröße, und dann wurden alle Verläufe zusammengefasst: Der Anteil bei dieser primären Zielgröße wurde um 41 % reduziert. Aufgrund ihrer Größe waren die FAIR-HF- und die CONFIRM-HF-Studie dabei natürlich dominant, aber auch davon abgesehen war das ein deutliches Signal, dass intravenöse Eisencarboxymaltose die Kombination aus Krankenhauseinweisungen aufgrund von Herz-Kreislauf- Ereignissen und kardiovaskulärer Mortalität reduzieren kann. 29

30 Eisenmangel bei Herzinsuffizienz: Leitlinien und die klinische Praxis Metaanalyse: Ergebnisse für die Zeit bis zum ersten Ereignis Ergebnis HK-Krankenhauseinweisungen und HK- Mortalität HI-Krankenhauseinweisungen und HK- Mortalität HK-Krankenhauseinweisungen und Gesamtmortalität HI-Krankenhauseinweisungen und Gesamtmortalität Alle Krankenhauseinweisungen und Gesamtmortalität Ereignisse insgesamt, n (Inzidenz pro 100 Patientenjahre Nachbeobachtung) FCM-Gruppe (n = 504) Placebo-Gruppe (n = 335) P-Wert 69 (23,0) 92 (40,9) 0, (13,0) 60 (26,7) 0, (23,7) 94 (41,8) 0, (13,7) 62 (27,6) 0, (36,1) 118 (52,5) 0,060 HI-Krankenhauseinweisungen 22 (7,3) 43 (19,1) 0,003 HK-Krankenhauseinweisungen 52 (17,4) 75 (33,3) 0,004 Alle-Krankenhauseinweisungen 89 (29,7) 99 (44,0) 0,056 Anker SD, et al. Eur J Heart Fail. 2018;20: Wenn wir uns die Ergebnisse genauer anschauen, trifft das am meisten auf Krankenhauseinweisungen zu, mit Ausnahme von Krankenhauseinweisungen mit umfangreichen Kosten. Außerdem wichtig zu erwähnen: Der Unterschied beim Anteil der Patienten mit Ereignis war immer vorhanden, unabhängig von der Anzahl der Ereignisse. Mit anderen Worten: Egal ob ein Patient nur ein, zwei oder drei Ereignisse hatte, Patienten, die mit Eisencarboxymaltose behandelt wurden, hatten von der Behandlung selbst immer einen signifikanten Nutzen. In dieser Analyse wurden außerdem Daten über die Zeit bis zum ersten Ereignis vorgestellt, und die Aussage zu den Krankenhauseinweisungen ist die gleiche, während es keine positive Aussage zur Reduktion der Mortalität gab. Es laufen aber einige Studien zur Mortalität und wir freuen uns auf mehr Informationen dazu. 30

31 EFFECT-HF Primäres Ziel: Evaluation der Wirkung von FCM i.v. auf die Belastungsfähigkeit im Vergleich zur Standardversorgung (Standard care, SC) N = 172 Patienten mit systolischer Herzinsuffizienz (LVEF 45 %) und leichten bis moderaten Symptomen trotz optimaler Herzinsuffizienz-Medikation Primärer Endpunkt: Veränderung bei Spitzen-VO 2 ab Baseline bis Woche 24 van Veldhuisen DJ, et al. Circulation. 2017;136: Ich möchte gern noch eine andere wichtige veröffentlichte Studie erwähnen, die EFFECT-HF-Studie, in der die Lebensqualität und Belastungsfähigkeit untersucht wurden, was die früheren Studien nicht abgedeckt hatten. Die Belastungsfähigkeit wurde in der EFFECT-HF-Studie mit einer Standarduntersuchung beurteilt, der maximalen Sauerstoffaufnahme. Diese Studie wurde also auch an ambulanten, symptomatischen Herzinsuffizienz-Patienten durchgeführt; sie lief über 24 Wochen und die primäre Zielgröße war die Veränderung der maximalen Sauerstoffaufnahme. 31

32 Eisenmangel bei Herzinsuffizienz: Leitlinien und die klinische Praxis EFFECT-HF: Veränderung des primären Endpunkts Spitzen-VO 2 In Woche 24, (LOCF, n = 161): Spitzen-VO 2 war in der SC-Gruppe um -1,19 ± 0,389 ml/min/kg verringert Spitzen-VO 2 in der FCM-Gruppe war mit -0,16 ± 0,387 ml/kg/min praktisch unverändert Der Unterschied zwischen den Gruppen bei LSM ± SE betrug 1,04 ± 0,44 ml/kg/min, P = 0,020 van Veldhuisen DJ, et al. Circulation. 2017;136: Beim Vergleich der Gruppen, die mit intravenöser Eisencarboxymaltose (FCM) behandelt wurden, und der Gruppen mit Standardbehandlung zeigte sich nach 24 Wochen ein signifikanter Unterschied beim Spitzen-VO2. Im Behandlungsarm (FCM) änderte sich der Spitzen-VO2 nicht signifikant, hingegen gab es bei Patienten, die die Standardbehandlung erhielten, eine signifikante Reduktion. Mit dieser Studie wurden also die Informationen zur Beurteilung der Lebensqualität und Belastungsfähigkeit geliefert, wo es vorher eine Lücke gab, und das Ergebnis ist, dass die Behandlung von Patienten mit Eisencarboxymaltose einen Nutzen hat. Dr. Filippatos: Wir haben die Evidenz, wir haben die Studien, wir haben den Diagnose- und Behandlungsalgorithmus für Eisencarboxymaltose [FCM] besprochen. Piotr, wie ist die Verträglichkeit bei FCM? Haben wir Sicherheitsdaten zur Unverträglichkeit aus Studien und klinischer Praxis? 32

33 Insgesamt ist FCM sicher und wird gut vertragen FCM-Gruppe (n = 507) Placebo-Gruppe (n = 335) Berichtete Sicherheitsparameter UE Schwerwiegende UE Patienten mit Ereignis, n (%) Inzidenz/100 Patientenjahre unter Risiko Patienten mit Ereignis, n (%) Inzidenz/100 Patientenjahre unter Risiko 317 (62,5) 105,4 215 (64,2) 95,8 86 (17,0) 28,6 79 (23,6) 35,2 UE, die zum Absetzen des Studienmedikaments führten 32 (6,3) 10,6 34 (10,1) 15,1 UE im Zusammenhang mit Studienmedikament SchwerwiegendeUE im Zusammenhang mit Studienmedikament UE im Zusammenhang mit Studienmedikament, die zum Absetzen des Studienmedikaments führten 50 (9,9) 16,6 20 (6,0) 8, (0,3) 0,4 7 (1,4) 2,3 3 (0,9) 1,3 In einer Metaanalyse von Patientendaten aus 4 randomisierten kontrollierten Studien zum Vergleich von FCM mit Placebo bei Patienten mit systolischer Herzinsuffizienz und Eisenmangel war FCM nicht mit einer Zunahme von UE assoziiert Anker SD, et al. Eur J Heart Fail. 2018;20: Dr. Ponikowski: Das ist eine sehr gute Frage. In unserem Alter erinnern wir uns ja alle noch daran: Zu Beginn unserer beruflichen Laufbahn hieß es immer, dass Eisen i.v. sehr wohl problematisch sein kann. Heute, mit der neuen Verbindung, und der Evidenzlage aus der Langzeitanwendung von Eisencarboxymaltose bei verschiedenen Populationen, nicht unbedingt Herzinsuffizienz-Patienten aber heute sprechen wir ja konkret über Herzinsuffizienz-Patienten können wir schlussfolgern, dass die Behandlung sicher und gut verträglich ist. Das wurde ja, wie Sie wissen, in den klinischen Studien festgestellt. Es gibt praktisch keinen Unterschied zwischen den Nebenwirkungen bei diesem Wirkstoff und beim Placebo. In der klinischen Praxis verwenden wir FCM seit vielen Jahren, und ehrlich gesagt, es wurden keine schweren Nebenwirkungen festgestellt und aus klinischen Studien gibt es keine Hinweise, dass da etwas sein könnte, das besonders relevant ist. Dr. Rosano: Ja, das sehe ich auch so. Carboxymaltose ist absolut sicher, da bin ich ganz Ihrer Meinung. Aktuell gibt es keinerlei Hinweise auf ein erhöhtes Risiko bei Eisencarboxymaltose. Wenn intravenös substituiert werden muss, dann also nur mit Eisencarboxymaltose. Dr. Filippatos: Wie steht es um orales Eisen? Hat orales Eisen einen Platz in der Behandlung von Eisenmangel-Patienten mit Herzinsuffizienz? 33

34 Eisenmangel bei Herzinsuffizienz: Leitlinien und die klinische Praxis Hochdosiertes orales Eisen bei HFrEF: Ergebnisse der IRONOUT-HF-Studie P= 0,30 P = 0,19 P = 0, ,0 P = 0,57 orales Eisen Δ Placebo Δ Veränderung des max. VO in Woche 16 (ml/kg/min) Veränderung beim 6MGT in Woche 16 (m) Veränderung des NT-proBNP-Spiegels in Woche 16 (pg/ml) Veränderung im KCCQ in Woche 16 N = 225 Patienten mit Eisenmangel, Randomisierung zu oralem Eisenpolysaccharid 150 mg zweimal täglich vs. Placebo für 16 Wochen Lewis GD, et al. JAMA. 2017;317: Dr. Rosano: Ich denke wir haben zu lange aus der intravenösen auf die orale Wirkung geschlossen; aber jetzt haben wir eindeutige Evidenz, dass orales Eisen bei der Behandlung von Patienten mit Eisenmangel und Herzinsuffizienz völlig wirkungslos ist. IRONOUT war eine randomisierte klinische Studie bei Patienten mit Herzinsuffizienz und reduzierter Auswurffraktion und Eisenmangel laut Leitlinien der Europäischen Gesellschaft für Kardiologie und internationalen Leitlinien. In dieser Studie wurde praktisch nachgewiesen, dass Eisenmangel bei Herzinsuffizienz mit oralem Eisen nicht wirksam behandelt werden kann, weil damit die Ursache nicht wirksam bekämpft werden kann. Außerdem gibt es keinerlei Wirkung auf die Belastungsfähigkeit, gemessen durch den myokardialen Sauerstoffverbrauch oder den 6-Minuten-Gehtest, wobei die Beurteilung entweder als Spitzenwirkung, absolute oder relative Wirkungsänderung gegenüber Baseline erfolgte. Die Ergebnisse der IRONOUT-Studie sind also ziemlich klar. Die Anwendung von oralem Eisen bei Patienten mit Herzinsuffizienz wird dadurch nicht untermauert. Dr. Filippatos: Wenn das so ist, stellt sich die Frage, warum Patienten mit Herzinsuffizienz Eisentabletten zur Behandlung von Eisenmangel bei Herzinsuffizienz verschrieben bekommen, wenn keinerlei Wirksamkeit nachgewiesen wurde und das in den internationalen Leitlinien nicht empfohlen wird. Aber wie Sie wissen, ist das die übliche Praxis. Warum? 34

35 Einsatz von oralem Eisen in der klinischen Praxis Obwohl orales Eisen bei Patienten mit Herzinsuffizienz und Eisenmangel nicht wirksam ist, wird es in der klinischen Praxis oft eingesetzt Orales Eisen wird bei Patienten mit Herzinsuffizienz nicht gut resorbiert Orales Eisen ist mit einer hohen Rate unerwünschter GI- Ereignisse assoziiert Nicht gut verträglich; Patienten brechen Therapie oft ab Wenn Patienten das Medikament nicht nehmen, kann es auch nicht helfen Einsatz von FCM i.v. wird in den ESC-Leitlinien zur Behandlung von Patienten mit Herzinsuffizienz empfohlen [a] a. Ponikowski P, et al. Eur Heart J. 2016;37: Dr. Rosano: Im Grunde genommen werden hier Daten aus Studien zu Anämie bei jungen Frauen oder Patienten mit mikrozytärer Anämie oder Nachweis von Eisenmangelanämie auf die Herzinsuffizienz hochgerechnet, und das geht aus zwei Gründen nicht: Erstens wegen der unterschiedlichen Resorption und zweitens weil oral aufgenommenes Eisen den Eisenspeicher nicht auffüllt. Wir sollten deshalb den herkömmlichen Ansatz mit oralem Eisen hinter uns lassen und zu Eisen i.v. übergehen. Dr. Lainscak: Ich denke, da ist noch etwas, das erwähnt werden sollte. Man geht immer davon aus, dass orale Medikamente auch billiger sind, und fängt die Behandlung damit an. Außerdem gibt es die Angst vor Nebenwirkungen bei intravenösen Medikamenten; wir wissen aber, dass das bei Eisencarboxymaltose kein Thema ist. Ein anderes Problem, das erwähnt werden sollte, ist, dass viele Patienten, die orales Eisen einnehmen, Nebenwirkungen haben. Die hören dann mit der Einnahme auf. Dieser Anteil liegt bei 30 % bis 40 %. Meistens sind es abdominelle Beschwerden, bei denen Patienten dann mit der Einnahme von Medikamenten aufhören. Wenn man solche Medikamente verschreibt, die keine Wirkung haben und die nicht eingenommen werden, dann kann man auch keinen Nutzen davon erwarten. Dr. Ponikowski: Ich hätte dazu einen Kommentar. Wir müssen hier tatsächlich die Initiative ergreifen. Ich habe gehört, dass die Therapieeinleitung mit oralem Eisen in einigen Ländern eindeutig empfohlen wird. Wenn das nicht funktioniert, geht man bei unseren Herzinsuffizienz-Patienten zu Eisen i.v. über. Ich freue mich sehr über diese IRONOUT-Studie unserer Kollegen in den USA, in der überhaupt keine Wirkung, keine Möglichkeit zur Korrektur des Eisenmangels gezeigt wurde. Jetzt können wir denen, die solche Empfehlungen verfasst haben, tatsächlich noch einmal neue Erkenntnisse vorlegen. Es ergibt keinen Sinn. Wir müssen sicherstellen, dass Eisen i.v. gleich zu Anfang gegeben wird. Das geht schnell. Das ist sicher. Das ist wirksam usw. Danke also, dass Sie orales Eisen angesprochen haben, denn dieser Punkt stiftet manchmal Verwirrung. 35

36 Eisenmangel bei Herzinsuffizienz: Leitlinien und die klinische Praxis Ausgewählte laufende Studien mit FCM Studien zur Morbidität/Mortalität AFFIRM-AHF [a] 1100 Patienten nach Krankenhauseinweisung wegen akuter Herzinsuffizienz Wirksamkeit/Sicherheit FAIR-HFpEF [e] FAIR-HF2 [b] 1200 Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz HEART-FID [c] 3000 Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz IRONMAN* [d] 1300 Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz *Studie zu Eisen-(III)-Isomaltosid, nicht zu FCM a. ClinicalTrials.gov. NCT ; b. ClinicalTrials.gov. NCT ; c. ClinicalTrials.gov. NCT ; d. ClinicalTrials.gov. NCT ; e. ClinicalTrials.gov. NCT Dr. Filippatos: Vielen Dank. Unser Gespräch zeigt, dass wir eindeutig gute Evidenz zur Lebensqualität, zur Belastungsfähigkeit haben. Was fehlt sind Informationen zur Morbidität und Mortalität. Ich denke, dass die laufenden FCM-Studien, d. h. eigentlich Eisen-Studien, mehr zu dem Thema beitragen werden. Es gibt fünf große laufende Studien. Die erste ist die AFFIRM-Studie zur akuten Herzinsuffizienz unter der Leitung von Professor Ponikowski: 1100 Patienten, die nach der Krankenhauseinweisung beurteilt werden; das ist eine Studie zur Morbidität und Mortalität. Dann die FAIR-HF2-Studie mit 1200 Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz. Auch das ist eine Studie zur Morbidität und Mortalität. In Großbritannien läuft die IRONMAN- Studie mit 1300 Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz; auch das ist eine Studie zur Morbidität und Mortalität. Das gleiche gilt für die HEART-FID-Studie: 3000 Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz, eine Studie zur Morbidität und Mortalität mit FCM. Und nicht zuletzt, wie von Professor Lainscak bereits angesprochen, die FAIR-HF-Studie mit Patienten mit erhaltener Auswurffraktion. Das ist eine Studie zur Lebensqualität und Belastungsfähigkeit. Zum ersten Mal wird Eisenmangel bei Patienten mit Herzinsuffizienz und erhaltener Auswurffraktion untersucht. Ich denke, dass das sehr wichtige Studien sind und wir daraus Antworten bekommen, die wir in anderen Bereichen brauchen, wo es keine ausreichenden Daten gibt. 36

37 Zusammenfassung und Schlussfolgerungen Eisenmangel triff bei Patienten mit Herzinsuffizienz häufig auf kann mit oder ohne Anämie auftreten ist mit verringerter Belastungstoleranz, schlechter Lebensqualität und schlechteren Behandlungsergebnissen assoziiert Frühzeitiges Screening auf Eisenmangel und langfristige Evaluation sowie Überwachung auf Eisenmangel sind wichtig Korrektur von Eisenmangel kann Behandlungsergebnisse verbessern für FCM i.v. wurde bei diesen Patienten die Sicherheit und Verträglichkeit der Eisenergänzung nachgewiesen In evidenzbasierten Leitlinien empfohlen Orales Eisen ist bei Patienten mit Eisenmangel und Herzinsuffizienz nicht wirksam Verehrte Kollegen, wir sehen, dass Eisenmangel bei Patienten mit Herzinsuffizienz häufig vorkommt, dass er mit oder ohne Anämie auftreten kann und mit verringerter Belastungstoleranz, schlechter Lebensqualität und schlechteren Ergebnissen einhergeht. In unserem Gespräch wurde deutlich, dass ein frühzeitiges Eisenmangel-Screening und langfristige Untersuchung und Monitoring auf Eisenmangel wichtig sind, und dass die Korrektur von Eisenmangel die Behandlungsergebnisse verbessern kann. In den Studien wurde gezeigt, dass eine Eisenzufuhr bei diesen Patienten mit FCM i.v. sicher und wirksam ist, die ja auch in den Leitlinien empfohlen wird. Und wir wissen, dass orales Eisen nach derzeitiger Datenlage bei Patienten mit Eisenmangel und Herzinsuffizienz nicht wirksam ist. 37