Das invertierte Papillom der Nase und Nasennebenhöhlen - Klinik, Diagnostik und Therapieergebnisse -

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1 Aus der Universitätsklinik für Hals-Nasen-Ohrenheilkunde der Albert-Ludwigs-Universität Freiburg im Breisgau Das invertierte Papillom der Nase und Nasennebenhöhlen - Klinik, Diagnostik und Therapieergebnisse - INAUGURAL-DISSERTATION zur Erlangung des Medizinischen Doktorgrades der Medizinischen Fakultät der Albert-Ludwigs-Universität Freiburg im Breisgau vorgelegt 2006 von Stefanie Behringer geboren in Villingen

2 Dekan Prof. Dr. med. Christoph Peters 1. Gutachter Priv.-Doz. Dr. Gerd Jürgen Ridder 2. Gutachter Prof. Dr. med. Georg Mols Jahr der Promotion: 2007

3 Gewidmet meiner Oma Elsbeth Kemperdick

4 Inhaltsverzeichnis 1 Inhaltsverzeichnis 1. Einleitung Historisches 9 2. Patienten und Methoden Untersuchungsdesign Patientenerhebung Datenauswertung Operationsmethoden Histopathologische Untersuchungen und Tumorklassifikation Statistische Auswertung der gewonnenen Information Ergebnisse Alters- und Geschlechtsverteilung Klinische Symptomatik des invertierten Papilloms Nebenbefunde Intervall zwischen erstem Auftreten der Symptomatik bis Diagnosestellung Lokalisationen des invertierten Papilloms Ausdehnungsbestimmungen Beziehung zwischen Lokalisation des Primärpapilloms und malignen Entartungen Einteilung nach dem Staging-System von Krouse Größe des invertierten Papilloms Beziehung zwischen der Tumorgröße und maligner Entartung Histologische Auswertungen Wachstumsformen Malignisierungstendenzen Potentielle Risikofaktoren für die Entstehung des invertierten Papilloms Präoperative Maßnahmen Präoperativ verschriebene Medikation Präoperative Diagnostik Frühere OPs im Hals-Nasen-Ohren-Bereich Operationsverfahren Techniken Anästhesie Operationszugang Postoperativer Beobachtungszeitraum nach den einzelnen Operationszugängen Häufigkeit der einzelner Operationsmethoden Nachresektionen Postoperative Beschwerdesymptomatik und Komplikationen Intra- und postoperative Komplikationen Postoperative Beschwerdesymptomatik 56

5 Inhaltsverzeichnis Postoperativ verordnete Medikation Aufenthaltsdauer Durchschnittliche stationäre Aufenthaltsdauer nach einzelnen Operationstechniken Postoperativer Beobachtungszeitraum Rezidive Frühere Papillome in der Krankengeschichte Spätere Rezidive Dauer bis zur Entstehung eines Tumorrezidivs Lokalisation des Rezidivs Vergleich der Ausbreitungsseite von Rezidiv und Primärtumor Größe des Rezidivs Vergleich der Größe des Primärtumors mit der Größe des Rezidivs Einteilung der Rezidivtumoren nach der Klassifikation von Krouse Anzahl der einzelnen Operationsmethoden zur Rezidivresektion Tendenz zur Malignisierung der Rezidivtumoren Verlauf maligne transformierter IP Analyse zur Rezidivwahrscheinlichkeit Diskussion Allgemeines zum invertierten Papillom Histologie und Staging Systeme Lokalisation Ätiologie Inzidenz, Alters- und Geschlechtsverteilung Klinische Symptomatik des invertierten Papilloms Präoperative Maßnahmen Operationsmethoden Anwendung der Radiochemotherapie Entwicklung von postoperativen Komplikationen Tendenz zur Rezidivierung des invertierten Papilloms Rezidive nach bestimmten Operationsmethoden Karzinomatöse Entartung des invertierten Papilloms Wahl der Operationstechnik bei karzinomatöser Entartung Zusammenfassung Literaturverzeichnis Anhang 129

6 Einleitung 3 1. Einleitung Invertierte Papillome, auch Schneider Papillome genannt, sind vorwiegend benigne Tumoren der Nase und Nasennebenhöhlen, welche trotz intensiver Forschung noch nicht vollständig erschlossen werden konnten und somit auch heute noch ein Thema lebhafter Kontroverse darstellen [20, 23, 55, 112, 116, 158]. Seinen Beinamen Schneider Papillom erhält der Tumor aufgrund dessen, dass sich die invertierten Papillome in einem Areal der Nasenschleimhaut befinden, das entwicklungsgeschichtlich der sogenannten Schneider Membran entspricht. Dieses Schleimhautareal lässt sich embryologisch von den Riechplakoden ableiten und ist somit, im Gegensatz zur übrigen, entodermal abstammenden Respirationsschleimhaut, ektodermaler Herkunft [149]. Die Schneider Membran entwickelt sich am Ende der vierten Woche der Embryonalentwicklung und erstreckt sich bis in die muköse Membranschicht des Nasopharynx, welche zwar entodermalen Ursprungs ist, sich jedoch histologisch als identisch zeigt [149]. Besonderen Stellenwert erhält dieser Tumor vor allem durch den Umstand, dass weder die Ätiologie ausreichend geklärt ist, noch einheitliche Literaturangaben zur Rezidivrate (10-70%) und zu seinem Potential für maligne Entartung (1-53%) vorliegen [37, 62, 135]. Außerdem ist die Frage, ob es sich bei Malignisierungen um einen syn- oder metachronen Vorgang handelt, bis heute offen [31, 37]. Nur bei wenigen Merkmalen ist man sich allgemein einig, so unter anderem bei der Tatsache, dass das invertierte Papillom mit einem prozentualen Anteil von 0,5-4% eher zu den seltenen Tumoren des Nasen- und Nasennebenhöhlensystems gezählt wird [73]. Die jährliche Inzidenz wird mit ca. 0,6/ angegeben [36]. Außerdem besteht weltweit darüber Übereinstimmung, dass Männer wesentlich häufiger betroffen sind als Frauen, und Weiße öfter an dieser Neubildung erkranken als Schwarzhäutige [158]. Das invertierte Papillom tritt vor allem in der 5. und 6. Lebensdekade auf [7], jedoch wurden diese Epithelgeschwülste bereits in allen Altersstufen von 6 bis 100 Jahren beobachtet [160], wobei invertierte Papillome in der Kindheit nur äußerst selten vorkommen [42].

7 Einleitung 4 In der Studie von Kelly et al. wird von einem sechsjährigen Jungen mit invertiertem Papillom (IP) berichtet [74] wurde von Eavey die erste in der Literatur bekannte pädiatrische Studie über invertierte Papillome veröffentlicht, welche aus fünf Patienten im Alter von 6 bis 20 Jahren bestand, von denen in einem Fall auch eine maligne Entartung beschrieben wurde. Gemäß dieser Beobachtung setzte sich Eavey in besonderem Maße dafür ein, bei Kindern die gleiche radikale chirurgische Therapiestrategie wie bei erwachsenen Patienten anzuwenden [42]. Histopathologisch handelt es sich bei dieser Tumorentität um umschriebene Epithelgeschwülste, die breitbasig der Oberfläche aufsitzen. Je nach Wachstumsrichtung kann die Geschwulstmasse des invertierten Papilloms oberhalb (exophytisch) oder unterhalb der umgebenen Ausgangsoberfläche liegen (invertiert) [97, 124]. Sie gehen von den mit Plattenepithel bedeckten Schleimhäuten, von Plattenepithelien der Haut oder vom Urothel aus, können sich aber auch von metaplastischen Plattenepithelien herleiten [124]. Morphologisch imponiert das exophytisch wachsende Papillom als blumenkohlartig bis pilzförmig über das Mukosaniveau wachsende Geschwulst [3, 16]. Das invertierte Papillom wächst dagegen mit glatter Oberfläche unter das Mukosaniveau und breitet sich, seine umgebenden Strukturen verdrängend, endophytisch aus. Trotz der glatten Schleimhautoberfläche hat es dennoch eine unregelmäßige höckerige Form und ist, im Gegensatz zu den weichen, glasigen Nasenpolypen, von derber Konsistenz [7]. Makroskopisch erscheint das invertierte Papillom als gelblich bis lachsfarbene Raumforderung mit grauweißer Schnittfläche und blutet bei Berührung leicht [124]. Trotz dieser makroskopischen Unterschiede ist die Polyposis nasi die typische und häufigste Fehldiagnose [7]. Das invertierte Papillom hat meistens seinen Ursprung an der lateralen Nasenwand, kann aber auch dem Nasenseptum oder den Nasennebenhöhlen, wie vorzugsweise der Kieferhöhle und dem Sinus ethmoidalis entspringen. Gefährlich werden sie hierbei vor allem, wenn sie in die knöchernen Strukturen des Gesichtsschädels einwachsen, besonders des harten Gaumens sowie der Orbita [46, 76] wurde von Stone et al. erstmals ein Schneider Papillom im Bereich des Mittelohrs und des Mastoids beschrieben, bei einem Patienten, der kurz zuvor erst an einem

8 Einleitung 5 invertierten Papillom im Bereich der lateralen Nasenwand und des Sinus maxillaris litt. Seiner These nach diente hier die Tuba Eustachii als Führungskanal für die lokale Ausbreitung des Tumors [44, 152]. Im Jahre 1989 wurde von Altug et al. die Vermutung eines multizentrischen Ursprungs des Tumors geäußert [2] wurde zum ersten Mal durch Roberts et al. ein invertiertes Papillom im Mittelohr, de novo wachsend, publiziert [127]. Ektopische Migrationen der Schneider Membran während der Embryonalentwicklung könnten für diese außergewöhnlichen und selten vorkommenden Lokalisationen in Betracht gezogen werden [104]. Histologisch bestehen invertierte Papillome aus Invaginationen von plattenepithelial metaplastischen Epithelien, die sich in abgerundeten Zapfen in das darunterliegende Schleimhautstroma hineindrücken [124, 172]. Die Epithelnester werden allseits von einer zumeist gut abgrenzbaren Basalmembran umgeben. Zellulär sind keine wesentlichen Atypien erkennbar. In den Randbereichen invertierter Papillome ist nicht selten eine Übergangszone von respiratorischen Epithelien vorhanden, die sich metaplastisch in reifes Plattenepithel transformieren. Gelegentlich kann man Plattenepitheldysplasien und Zellatypien finden, weshalb das invertierte Papillom als potentiell maligne eingestuft wird [124], deshalb ist differentialdiagnostisch die Abgrenzung zum invasiven Plattenepithelkarzinom wichtig, welches teils unscharf begrenzte Epithelnester mit deutlichen Zell- und Kernpleomorphien sowie eine desmoplastische Stromareaktion zeigt. Vereinzelt kann man im IP mikroskopisch mehrere Stufen von Mitosen finden, welche als Hinweis für eine mögliche Rezidivhäufigkeit oder ein bösartiges Wachstumsmuster gewertet werden können. Darüber hinaus kann die Positivität von β-hcg auf die Neigung zu Rezidiven weisen [28, 89]. Klinisch ist das IP durch drei Hauptkriterien gekennzeichnet [176]: 1. Lokal destruierendes Wachstum 2. Häufige Rezidivierung 3. Tendenz zur malignen Entartung

9 Einleitung 6 Die klinische Symptomatik der IP ist eher unspezifisch. Radiologische Hinweise auf das Vorliegen eines IP ergeben sich durch das, im Gegensatz zu der chronisch polypösen Sinusitis, fast immer einseitige Auftreten dieser Epithelgeschwulst. Bemerkbar macht es sich vor allem durch die über die Zeit zunehmende Obstruktion der oberen Atemwege [174]. Die Patienten beklagen deshalb vor allem eine Nasenatmungsbehinderung. Sobald die Raumforderung den Drainageweg innerhalb oder aus den Nasennebenhöhlen verlegt, kann es sekundär zu Cephalgien und rezidivierenden Sinusitiden kommen [51]. Selten kommt es aber auch zur Epistaxis und vereinzelt zum Verlust von Riech- und Geschmacksvermögen. Da der Tumor meist sehr langsam an Größe zunimmt, wird die Diagnose Invertiertes Papillom häufig erst Monate bis Jahre später gestellt. Die Ätiologie für das Auftreten von invertierten Papillomen ist noch immer unklar. Mehrere Theorien sind bekannt. So vermutete Jahnke 1971 aufgrund elektronenmikroskopisch gefundener Kerneinschlusskörperchen eine virale Genese [67]. Respler et al. nutzte lange Zeit molekulare Hybridisierungstechniken wie dem Southern Blot und konnte 1987 die Anwesenheit von einer Virus-DNA in invertierten Papillomen nachweisen, welche dem bis dahin bekannten humanen Papillomavirus (HPV) Nr. 11 auf das Äußerste ähnelte [123]. Weiterhin konnte auch Weber et al. in seinen in situ DNA-Hybridisierungen in 16 von 21 Fällen (76%) Papillomavirus-DNA Sequenzen feststellen [166]. Nach neuesten Kenntnissen werden vor allem Papillomaviren Typ 16 und 18 für die Entstehung von Papillomen verantwortlich gemacht [37], kürzlich wurde aber auch neben der Rolle des HPV für die Ätiologie des IP eine mögliche Beteiligung des Epstein-Barr- Virus (EBV) angegeben [66]. Auch die Proliferation von Nasenpolypen bei der Entstehung von IP wurde diskutiert [104]. Lange Zeit wurde über die Möglichkeit einer allergischen Ursache nachgedacht, diese These wurde aber aufgrund des nahezu ausschließlich einseitigen Auftretens fast völlig ausgeschlossen [90]. In den Untersuchungen von Hyams und Coautoren, fand sich unter 149 IP-Patienten kein einziger Betroffener mit einer manifesten Allergie oder klinischen Symptomen, durch welche man auf eine atopische Diathese schließen konnte [65].

10 Einleitung 7 Bereits 1935 wurde ein Zusammenhang zwischen chronischen Sinusitiden und dem Entstehen von invertierten Papillomen diskutiert. Diesem Thema widmeten sich vor allem Kramer & Som. Da jedoch das IP in den meisten Fällen zu nasaler Obstruktion führt und diese wiederum eine Sinusitis fördert, gelang ihnen in diesem Bereich kein eindeutig überzeugender Beweis [77]. Eine entzündliche Ätiologie ist derzeit immer noch im Gespräch, doch auch hier gibt es keine eindeutigen Fakten, die diese Theorie beweisen würden [59]. Außerdem sind Sinusitiden viel zu allgemein vorkommend und invertierte Papillome viel zu selten, als dass sich in diesem Bereich eine eindeutige ätiologische Beziehung schlussfolgern ließe [104]. Auch ob eine genetische Vererbung, und wenn ja, welcher Art, eine Rolle bei der Entstehung von IP spielt, konnte derzeit noch nicht ausreichend geklärt werden vertraten Majumdar & Beck die These, dass Stahlarbeiter durch extrinsische Faktoren einem höheren Risiko ausgesetzt sind, an einem IP zu erkranken, doch erwies sich auch dieses Argument als nicht haltbar [93]. Insgesamt kann man derzeit noch keine gesicherten Aussagen über die zugrunde liegende Ursache invertierter Papillome machen [90]. Unbestrittene Risikofaktoren sind auch hier, wie bei allen anderen Tumoren im Hals- Nasen-Ohren-Bereich, Nikotin- und Alkoholabusus [20, 118, 146]. Tatsache ist außerdem, dass die Mehrzahl der Patienten mit invertiertem Papillom bereits vorher an einer Sinusitis und/oder Polyposis nasi litten oder zum Zeitpunkt der Diagnose noch immer leiden [90]. Wegen des malignen Entartungspotentials des IP ist die weltweit akzeptierte Therapie der Wahl die radikale Entfernung des erkrankten Gewebes [58, 159]. In den 70er und 80er Jahren ging man vor allem dem Therapiekonzept der chronisch polypösen Rhinosinusitis nach, um eine größtmögliche Schleimhautprotektion zu gewährleisten, jedoch mussten diese Techniken bis zu 50% hohe Rezidivrate verbuchen [31], weshalb man in den 90ern meist ausgeweitete, radikalere Methoden wählte [68, 170]. Heutzutage wird die allgemeine Lehrmeinung vertreten, dass primär versucht werden sollte, das IP auf endonasalem Wege zu resezieren [102]. Handelt es sich jedoch um ausgedehntere Läsionen oder um Rezidivtumoren, oder kann aufgrund weiter lokaler Tumordestruktionen oder -lokalisation

11 Einleitung 8 keine ausreichende Sicht z.b. zur Schädelbasis gewährleistet werden, so sollte man das endonasale Vorgehen um einen externen Zugang erweitern [27, 73]. Bei großen Tumoren der Kieferhöhle, welche auf endonasalem Wege schwer erreichbar ist, und somit ein vollständiges Entfernen des Tumors nicht in jedem Falle sicher gewährleistet werden kann, empfiehlt es sich, auf die radikalere Methode nach Caldwell-Luc zurückzugreifen, dies sollte allerdings bei jedem Patienten individuell entschieden werden. Vor allem die Weiterentwicklung der Endoskopie sowie der Gebrauch von CT und gelegentlich MRT, hat sich als unverzichtbare präoperative Diagnostik herausgestellt, die es dem Operateur ermöglicht, präoperativ genauere Aussagen über die Lokalisation und Ausbreitung dieses Tumors zu treffen, und erleichtert dadurch die radikale Entfernung des invertierten Papilloms [44, 104]. Die Fragestellungen der vorliegenden Arbeit konzentrieren sich nicht nur auf Klinik und Diagnostik von invertierten Papillomen, sondern beschäftigen sich auch mit den einzelnen Therapieoptionen sowie den Therapieergebnissen hinsichtlich Rezidiv- und Malignisierungsrate.

12 Einleitung Historisches Erstmals wurde das invertierte Papillom 1854 durch Ward, einem Londoner Arzt, in Form von zwei Fallstudien beschrieben [165]. Er beobachtete dabei eine Neubildung, welche ihren Ausgang vom Oberflächenepithel der Nasenhaupt- und Nasennebenhöhle, auch bekannt unter dem Namen Schneider Membran nahm und in das darunterliegende Stroma einwuchs [105]. Aufgrund dieses Befundes erhielt das invertierte Papillom des HNO-Bereichs später auch den Beinamen Schneider Papillom. Die Entdeckung Wards erregte seiner Zeit allgemeines Interesse, und so wurde bereits ein Jahr später, 1855 durch Billroth eine erste Publikation über diese Neubildung veröffentlicht. Damals gab er dem Papillom den Namen villiformes Krebsgeschwür [15, 165]. Hopmann unterschied 1883 harte und weiche Papillome, welche er dadurch charakterisierte, dass die harten Papillome von Plattenepithel bedeckt waren und die weichen dagegen mit Zylinderepithel [60]. Das harte Papillom stellte sich als äußerst selten heraus. Bis 1897 konnten trotz sehr sorgfältiger Arbeit nur 19 Fälle aus der Literatur zusammengetragen werden, wobei es sich dabei um stets ältere Patienten, meistens Männer, handelte. Später erhielt das harte Papillom auch den Namen Papilläres Fibrom [55]. Im Jahre 1932 veröffentlichten Kramer & Som eine Studie, welche 86 Patienten mit invertiertem Papillom umfasste [77] wurden die nasalen Papillome durch Ringertz erstmals nach ihrem Epitheltyp unterteilt, er legte dabei drei Arten von Papillomen fest, die vom zylinder-, vom übergangs- und die vom plattenepithelialen Typ [126]. Von da an wurden mehrere Studien durchgeführt und publiziert, doch da bei dieser Tumorart nur ein sehr seltenes Auftreten beobachtet werden konnte, handelte es sich dabei meist um sehr kleine Studien mit nur wenigen Patienten. Erstmals 1971 veröffentlichte Hyams eine sehr umfangreiche Studie, welche 315 Patienten umfasste, und in der 10 Zylinderzell-, 149 invertierte und 156 fungiforme Papillome nach histologischen und klinischen Eigenschaften ausgewertet wurden [64]. Leider gab es noch keine einheitliche Nomenklatur, weshalb es auch aufgrund des relativ seltenen Auftretens zu einer Vielzahl von Bezeichnungen kam.

13 Einleitung 10 Im Jahre 1985 listete Kristensen et al. in einer durch ihn veröffentlichen Studie 53 verschiedene Synonyme für das invertierte Papillom auf. Diese waren in ihrer Bedeutung zum Teil sehr vage und reichten von ziemlich verharmlosten Bezeichnungen wie hypertrophische papilläre Sinusitis bis zu Begriffen wie Zylinderzellkrebs [79]. Ebenfalls Hyams war es, der als Mitverfasser des im Jahre 1988 erschienenen Atlas of Tumor Pathologie, in seinem Kapitel Tumors of the upper respiratory tract and ear vorschlug, die von Ringertz festgesetzten Begriffe Zylinderzellpapillom, invertiertes und fungiformes Papillom aufzugeben, und statt dessen unter nur einer Bezeichnung sinunasal tract papilloma zusammenzufassen [65, 126]. Im Jahre 1991 wurden dann von der World Health Organization drei verschiedene histologische Typen von nasalen Papillomen klassifiziert und als Exophytische Papillome, Invertierte Papillome und als Columnare Zellpapillome festgelegt. Man definierte sie allgemein nach ihrem Ausgangsort. So entspringen die exophytischen Papillome meist dem Nasenseptum, wohingegen die invertierten Papillome eher ihren Ausgang von der lateralen Nasenwand nehmen. Von columnaren Papillomen spricht man meist, wenn die Papillome innerhalb der Sinus maxillaris wachsen [143]. Histologisch charakterisierte die WHO 1991 das invertierte Papillom wie folgt: Es besteht aus invaginierten Krypten, dicken Lagen oder Inseln von nicht keratinisiertem Plattenepithel, welches mit pseudostratifiziertem Säulen-(Zylinder-) epithel oder zilientragendem respiratorischem Epithel alternieren kann. Das mehrlagige Epithel enthält typischerweise Schleimzellen oder schleimgefüllte Mikrozysten. Aus den Einfaltungen der Mukosa können scheinbar diskontinuierliche Zellmassen tief unter Umständen als kontinuierliche Fortsetzung der Basalmembran des oberflächlichen Epithels dargestellt werden. Seltene Foci von oberflächlicher Keratinisierung sind zum Teil vorhanden.... [143].

14 Patienten und Methoden Patienten und Methoden 2.1. Untersuchungsdesign Im Rahmen einer retrospektiven Untersuchung wurden anhand der Krankenunterlagen und histopathologischen Befunde die an der Universitätsklinik für Hals-, Nasen- und Ohrenheilkunde Freiburg behandelten Patienten mit invertierten Papillomen der Nase und Nasennebenhöhlen der Jahre 1986 bis 2005 ausgewertet Patientenerhebung Die Patientenerhebung stützte sich auf drei unterschiedliche Säulen: 1) Recherche nach den Suchbegriffen invertiert und Papillom im Operationsplanungsprogramm FileMaker Pro der Univ.-HNO-Klinik Freiburg 2) Recherche im Klinikrechenzentrum Freiburg nach stationär behandelten Patienten mit den Entlassungsdiagnose ICD-10 D38.5 Neubildung unsicheren oder unbekannten Verhaltens: Sonstige Atmungsorgane D14.0 Gutartige Neubildung: Mittelohr, Nasenhöhle und Nasennebenhöhlen J33.8 Sonstige Polypen der Nasennebenhöhlen ICD Gutartige Neubildung der Atmungs- und intrathorakalen Organe, Nasenhöhlen und -nebenhöhlen sowie Mittelohr Neubildung unsicheren Verhaltens der Verdauungs- und Atmungsorgane, Sonstige und nicht näher bezeichnete Atmungsorgane

15 Patienten und Methoden 12 3) Recherche im PathMed des Pathologischen Instituts der Universitätsklinik Freiburg nach den Suchbegriffen invertiert und Papillom Akteneinsicht konnte dabei über das klinikumsinterne Medizinische Dokumentations- und Informationssystem des Universitätsklinikums Freiburg MeDoc gewonnen werden. In dem Zeitraum von 1995 bis 2005 wurden am Klinikum 58 an invertiertem Papillom erkrankte Patienten datiert, das beinhaltet, Nachresektionen sowie Rezidiventfernungen eingeschlossen, 92 Operationen an Papillomen in 10 Jahren an der HNO-Universitätsklinik Freiburg, Probeentnahmen oder frühere Operationen alio loco nicht mitgerechnet. Um die Krankheitsfälle zwischen den Jahren 1986 bis 1995 auswerten zu können, wendeten wir uns an das Zentralarchiv der Mikroverfilmung, wo weitere 29 Fälle von Papillomen auf so genannten Fiches ausgemacht werden konnten, wovon 19 Papillome invertiert waren und sich somit für unsere Studie als geeignet herausstellten. Insgesamt wurden, in Zusammenarbeit mit dem Pathologischen Universitätsinstitut, 2043 Akten von Patienten mit Papillomen eingesehen, wovon 393 Fälle der Hals-Nasen-Ohren- Heilkunde zugeordnet werden konnten. Unsere Studie bearbeitete davon 77 Fälle, da ausschließlich Papillom-Erkrankungen analysiert wurden, die erfahrene Pathologen histologisch eindeutig einem invertierten Wachstumsmuster zugeordnet hatten. Fungiforme Papillome oder Zylinderzellpapillome, also onkozytäre Formen wurden nicht in die Studie aufgenommen.

16 Patienten und Methoden Datenauswertung Bei der Ausarbeitung der Krankenblätter wurden alle Daten erfasst, die Aufschluss gaben über das klinische Bild sowie Lokalisation und Ausbreitung von invertierten Papillomen, ebenso über deren Diagnostik und Therapieoptionen. Besonderes Augenmerk wurde auf die Analyse von Rezidiven invertierter Papillome als auch auf deren maligne Entartung gelegt. Die Ausdehnung der Tumoren wurde anhand der Operations- und Histologieberichte, der Endoskopie und Spiegeluntersuchungen sowie bildgebenden Verfahren wie CT und MRT bestimmt. Die hier verwendete Größeneinteilung richtet sich nach der Klassifikation von Krouse (siehe Tabelle 1) [80]. Der durchschnittliche postoperative Beobachtungszeitraum belief sich auf 22,56 Monate Operationsmethoden Alle Papillome wurden gemäß der weltweit akzeptierten Lehrmeinung möglichst radikal entfernt. Dies wurde je nach Ursprungsort meist mit Hilfe der lateralen Rhinotomie 36,36%, der Ethmoidektomie 53,25% oder der Technik nach Caldwell-Luc (16,88%) durchgeführt, aber auch das Midfacial Degloving oder Laserbehandlungen kamen gelegentlich zum Einsatz. Je nachdem, welcher Operationsmethode man sich bediente, war der Operationszugang zu 30,26% (n=23) von extern, zu 42,11% (n=32) endoskopisch und zu 27,63% (n=21) mit kombiniertem Operationszugang, wobei über die adäquate chirurgische Vorgehensweise bis heute Uneinigkeit besteht [40].

17 Patienten und Methoden Histopathologische Untersuchungen und Tumorklassifikation Bei der Tumorausdehnungsbestimmung richteten wir uns nach der Klassifikation nach Krouse (2000) [80]. Plattenepithelkarzinome auf dem Boden von IP wurden gemäß der Stadieneinteilung dem allgemein anerkannten TNM-Staging-System zugeordnet [124]. Die Gradeinteilung der Tumordifferenzierung wurde durch den Pathologen durchgeführt. Dabei beziehen sich die Angaben nach der allgemeinen Klassifikation zur Tumorgraduierung [124]. Tab. 1: Tumorklassifikation nach Krouse [80] T1 Tumorwachstum beschränkt sich auf ein einziges Gebiet in der Nasenhaupthöhle (wie zum Beispiel untere Muschel) T2 Zwei angrenzende intranasale Strukturen betroffen (zum Beispiel Septum und Nasengang) T3 Tumorausbreitung auf die Nasennebenhöhlen (zum Beispiel Sinus ethmoidalis oder sphenoidalis) T4 Extranasale Ausbreitung wie zum Beispiel Orbita, Nasopharynx, Dura, assoziiert mit Malignität

18 Patienten und Methoden 15 Tab. 2: Postoperative histopathologische Tumorstadieneinteilung bei maligner Entartung (=Staging) gemäß UICC 1999 [124] pt-primärtumor ptis pt0 pt1-4 ptx pn-regionäre Lymphknoten pn0 pn1-3 pn4 pnx pm-fernmetastasen pm0 pm1 pmx Präinvasives Karzinom (Carcinoma in situ) Keine histologische Evidenz für einen Primärtumor bei der Untersuchung des Resektats Evidenz der zunehmenden Ausdehnung des Primärtumors Die Ausdehnung der Tumorinvasion kann histopathologisch nicht bestimmt werden Keine Evidenz für den Befall regionärer Lymphknoten Evidenz für zunehmenden Befall regionärer Lymphknoten Evidenz für den Befall juxtaregionärer Lymphknoten Die Ausdehnung der Tumorinvasion kann nicht bestimmt werden Keine Evidenz für Fernmetastasen Evidenz für Fernmetastasen Das Vorliegen von Fernmetastasen kann nicht bestimmt werden Tab. 3: Tumordifferenzierungsgrade (=Grading) [124] Grading G1 G2 G3 G4 Gx Hochdifferenzierter Tumor (meist geringe Malignität) Mitteldifferenzierter Tumor (meist mäßiggradige Malignität) Wenig differenzierter Tumor (meist hohe Malignität) Undifferenzierter Tumor (anaplastischer Tumor) Der Differenzierungsgrad kann nicht bestimmt werden

19 Patienten und Methoden Statistische Auswertung der gewonnenen Information Als Lage- und Lokalisationsmaße wurden der arithmetische Mittelwert und der Median verwendet. Um die kumulative rezidivfreie Überlebenszeit zu berechnen, verwendeten wir die Methode nach Kaplan & Meier [72]. Überlebensanalysen behandeln im allgemeinen Fall das Problem, mit welcher Wahrscheinlichkeit bestimmte Ereignisse im zeitlichen Verlauf auftreten. Dabei wird in dem zu untersuchenden Zeitraum die Häufigkeit des Auftretens der Ereignisse beobachtet, wobei auch diejenigen Fälle berücksichtigt werden, bei denen das Ereignis bis zum Ende des Beobachtungszeitraums nicht eingetreten ist [56]. Die Überlebenszeitanalyse nach Kaplan & Meier berücksichtigt Informationen, die in den sogenannten zensierten Daten vorhanden sind. Zensierte Daten sind Daten mit zunächst vorläufigem Charakter, weil bei den betreffenden Patienten das Ereignis (z.b. Tumorrezidiv oder Tod) noch nicht eingetreten ist oder sich der weiteren Beobachtung entzogen haben. Damit berücksichtigt die Kaplan-Meier-Methode die Informationen aller Patienten so lange, wie diese beobachtet worden sind. Die Berechnung erfolgt auf folgende Weise: immer dann, wenn für einen Fall das Ereignis (in unserem Beispiel: Rezidiv eines IP) eintritt, werden die Überlebenswahrscheinlichkeiten der noch Lebenden neu berechnet. Die statistischen Berechnungen führten wir mit dem Programm SPSS (Statistical Program for Social Sciences, Version 13.0 für Windows) durch.

20 Ergebnisse Ergebnisse 3.1. Alters- und Geschlechtsverteilung Es wurden 77 Patienten mit der histologisch gesicherten Diagnose Invertiertes Papillom ausgewertet. Dabei fiel ein deutlich höherer Anteil des männlichen Geschlechts mit 83,1% auf (n=64, dagegen nur n=13 Frauen, entspricht 16,9%). Das Durchschnittsalter der 77 Patienten betrug zum Operationszeitpunkt 61 Jahre, wobei der jüngste Betroffene 23 und der Älteste 89 Jahre alt war (Frauen Jahre, Männer Jahre). Die genauen Daten zur Alters- und Geschlechtsverteilung sind in Abbildung 1 dargestellt. Alters- und Geschlechtsverteilung Anzahl (n) Frauen Männer Alter (Jahre) Abb. 1: Alters- und Geschlechtsverteilung

21 Ergebnisse Klinische Symptomatik des invertierten Papilloms Das mit Abstand häufigste klinische Leitsymptom war die einseitige Nasenatmungsbehinderung, die 96,1% (n=74) der Patienten beklagten. Als zweithäufigstes Symptom wurde in 33,8% (n=26) eine nasale Sekretion angegeben. Dem folgten ständige Cephalgien, unter denen 26,0% (n=20) der Patienten litten. Über rezidivierende Sinusitiden, welche später auch histologisch bestätigt wurden, berichteten 52 der Patienten (67,5%). In 11 Fällen wurde über rezidivierende Epistaxis geklagt (14,3%). Weitere, wenn auch nur vereinzelt auftretende Symptome waren Schmerzen beim Nachvornebeugen bei 2 Patienten und deutliche Abnahme bis Verlust des Geruchsinns bei 4 Patienten. In 3 Fällen wurde ein Druckschmerz über den Trigeminusaustrittspunkten berichtet, und einen Patient störte eine sehr trockene Nasenschleimhaut mit ständiger Krustenbildung. Symptomlos war lediglich ein Patient, bei dem das invertierte Papillom in Form eines Tumorrezidivs durch Zufall bei der Nachsorge eines vor Jahren entfernten invertierten Papilloms entdeckt wurde. Monosymptomatisch waren 14 Patienten (18,2%). 66,2% der Patienten litten unter 2 oder 3 der in Abbildung 2 zusammengestellten Symptome (n=51), und 15,6% wiesen sogar 4 bis 6 Symptome auf (n=12).

22 Ergebnisse 19 Symptomatik NAB Rez. Sinusitiden Rhinorrhoe Cephalgie Rez. Epis taxis Verminderter Geruchssinn Druckschmerz Schmerzen beim Beugen Trockene Schleimhaut Anzahl (n) Abb. 2: Symptomatik des IP 3.3. Nebenbefunde Für das Fach Hals-Nasen-Ohrenheilkunde spezifische Nebenbefunde waren in 43 Fällen eine Polyposis nasi. Des Weiteren stellte man bei 15 Patienten eine latente chronische Sinusitis fest, hiervon waren besonders die Cellulae ethmoidalis betroffen. Gelegentlich wurde ebenfalls histologisch eine chronische Rhinitis gesichert (n=13). 21 Patienten wiesen eine Septumdeviation auf, wobei diese elfmal nach links gerichtet war und zehnmal nach rechts gerichtet war. Eine Nasenmuschelhyperplasie wurde zehnmal diagnostiziert, davon in der Hälfte der Fälle beidseits. 5 Patienten berichteten über Hörstörungen, darunter Schallempfindungsstörungen und Tinnitus, und in einem Fall wurde ein Cholesteatom diagnostiziert. Des Weiteren mussten bei der stationären Aufnahme einiger Patienten ebenfalls einige internistische Nebenerkrankungen berücksichtigt werden, welche vor allem kardiologischer Natur, wie zum Beispiel Hypertonie (n=13), Herzinsuffizienz (n=3) oder

23 Ergebnisse 20 Koronare Herzkrankheit (n=4), waren. Aber auch Erkrankungen wie zum Beispiel ein Diabetes mellitus (n=8), eine chronische Bronchitis, ein Pankreas- und Blasen-Karzinom, ein Pleuraergusses oder ein Magenulkus lagen vor. 6 Patienten litten an dermatologischen Erkrankungen wie in 2 Fällen einem Basaliom am Nasenflügel, welches bei der Papillomresektion exzidiert wurde, einer Fibrose am medialen Augenwinkel oder einem Hämangiom am Augenlid. Tab. 4: Histologisch gesicherte Nebenbefunde und deren Häufigkeiten Nebenbefunde Anzahl (n) Häufigkeit (%) Polyposis nasi 43 55,8 Chron. Sinusitis, latent 15 19,5 Chron. Rhinitis 13 16,9 Septumdeviation 21 27,3 Conchohyperplasie 10 13,0 Hörstörungen 5 6,5 Cholesteatom 1 1,3 Kardiologische Erkrankungen 10 13,0 Diabetes mellitus 8 10,4 Chron. Bronchitis 1 1,3 Pankreas-Karzinom 1 1,3 Blasen-Karzinom 1 1,3 Pleuraerguss 1 1,3 Magenulkus 1 1,3 Dermatologische Erkrankungen 6 7,8

24 Ergebnisse Intervall zwischen erstem Auftreten der Symptomatik bis Diagnosestellung Nur 62 der 77 Patienten konnten genauere Angaben über den Zeitrahmen ihrer Beschwerden machen. Von den restlichen 15 Personen hatte wie bereits erwähnt, ein Patient gar keine subjektiven Beschwerden, die weiteren 14 Betroffenen gaben vage Auskünfte wie seit der Jugend oder schon ewig. Wegen der Gefahr der Ungenauigkeit wurden diese 15 Fälle in diesem Kapitel nicht in die Auswertungen mit aufgenommen. Detailliertere Angaben sind Tabelle 5 und Abbildung 3 zu entnehmen. Zeitintervall zwischen 1. Auftreten der Symptomatik und Diagnosestellung Anzahl betroffener Patienten (n) , Dauer (Monate) Abb. 3: Intervall zwischen erstem Auftreten der Symptomatik und Diagnosestellung Das kürzeste Intervall zwischen dem ersten Auftreten der Symptome und der definitiven Diagnosestellung lag bei 3 Wochen. In diesem Fall handelte es sich um hohen subjektiven Leidensdruck durch rasch progrediente Nasenatmungsbehinderung mit starken Cephalgien. Da der Betroffene kurze Zeit zuvor einer Choanalpolypentfernung unterzogen wurde und er sich ohnehin zur Nachkontrolle beim HNO-Arzt einfand, konnte das IP in seinem Initialstadium diagnostiziert werden.

25 Ergebnisse 22 Tab. 5: Zeitrahmen der Dauer der Symptome Dauer der Symptome Anzahl der Betroffenen (n) Häufigkeit (Jahre) (%) Bis zu ½ Jahr 28 45,2 ½ bis 1 Jahr 11 17,7 1 bis 1,5 Jahre 3 4,8 1,5 bis 2 Jahre 7 11,3 2 bis 3 Jahre 5 8,1 3 bis 4 Jahre 1 1,6 4 bis 5 Jahre 3 4,8 Mehr als 5 Jahre 4 6,5

26 Ergebnisse Lokalisationen des invertierten Papilloms Die synoptische Analyse der präoperativen Computertomographie, der starren Endoskopie, der Spiegel- und/oder Röntgendiagnostik sowie der intraoperativen Befunde und postoperativen histologischen Untersuchungen ergab eine bevorzugte Tumorlokalisation in der Nasenhaupthöhle (54,6%), in den Zellen des Siebbeins (50,7%) und im Sinus maxillaris (39,0%). Ebenfalls häufig infiltriert waren das Septum nasi (26,0%) und die mittlere und untere Muschel (15,6%, bzw. 18,2%). Zu 10,4% befand sich der Tumor im Bereich des Infundibulum nasi. Der Sinus sphenoidalis sowie der Sinus frontalis waren zu 9,1% betroffen. Das IP zeigte in insgesamt 42 Fällen Ausdehnungen bis an die vordere Schädelbasis. Detaillierte Angaben zum Manifestationort des IPs lassen sich aus Abbildung 4 entnehmen. Lokalisation des IP NHH Siebbein Kieferhöhle Septum untere Muschel mittlere Muschel Infundibulum Keilbeinhöhle Stirnhöhle Vestibulum Anzahl (n) Abb. 4: Lokalisationen des IP

27 Ergebnisse Ausdehnungsbestimmungen Bei unseren Auswertungen bezüglich der Tumorausdehnung richteten wir uns nach den Angaben aus Operationsberichten und den Beschreibungen des Pathologen. In 88,3% nutzte man die Endoskopie (n=68) und in 40,3% die Spiegeluntersuchung (n=31). Bei 85,7% unseres Patientenkollektivs wurde ein CT angefertigt (n=66), welches guten Aufschluss über Lokalisation und Ausdehnung gab. Die eigentliche präoperative Diagnostik wird später abgehandelt. Bei 10 der 77 Patienten wurde zusätzlich eine Infiltration extranasaler Strukturen diagnostiziert und histologisch gesichert. Hierbei handelte es sich in 5 Fällen um Anteile des Orbitabodens (6,5%). Viermal zeigte sich, ursprünglich vom Sinus sphenoidalis ausgehend, ein Heranreichen des IP an die Dura (5,2%). Insgesamt reichte das Tumorwachstum in 42 Fällen an die vordere Schädelbasis heran. Tumorausdehnung 10 Infiltration in extranasale Strukturen 67 Ausbreitung beschränkt sich auf endonasale Strukturen Abb. 5: Tumorausbreitung

28 Ergebnisse 25 Bei unserem Patientenkollektiv trat der Tumor in 68,8% der Fälle multilokulär auf, wodurch sich die deutlich größere Anzahl an Manifestationsorten im Vergleich zur Patientenzahl erklären lässt. Der überwiegende Teil der invertierten Papillome trat unilateral auf, hierbei war vor allem die rechte Seite mit 53,3% befallen (n=41). Zu 35,1% konnte der Ausgangsort des IP auf der linken Seite ausgemacht werden (n=27). Lediglich in 9 Fällen unseres Patientenkollektivs wurde eine bilaterale Manifestation des Tumors festgestellt, was einen prozentualen Anteil von 11,7% ausmacht. Bilateral 12% Seite des Tumors Links 35% Rechts 53% Abb. 6: Lokalisationen des IP

29 Ergebnisse Beziehung zwischen Lokalisation des Primärpapilloms und malignen Entartungen Insgesamt gab es in 8 Fällen unseres Patientenguts maligne Entartungen, da aber zum Teil pro Patient mehrere anatomische Strukturen betroffen waren, übersteigt hier die Zahl der Lokalisationen die Zahl der Betroffenen. In 4 Fällen entstand das Plattenepithelkarzinom auf dem Boden eines IP des Sinus ethmoidalis (50% der maligne entarteten Fälle). Dreimal gingen die entarteten Zellen vom Sinus maxillaris aus (37,5%), gefolgt von jeweils 2 Fällen von Malignisierung im Sinus frontalis, der Nasenhaupthöhle und dem Septum nasi (25,0%). Jeweils einmal waren Strukturen des Vestibulums, des Sinus sphenoidalis und des Processus uncinatus betroffen (12,5%). Detailliertere Angaben sind auch in Tabelle 6 ersichtlich. Tab. 6: Zusammenhang zwischen Lokalisation des IP und maligner Entartung Lokalisation des IPs Anzahl der Malignisierungen (n) Häufigkeit (%) Sinus maxillaris 3 37,5 Septum nasi 3 37,5 Sinus ethmoidalis 4 50,0 Vestibulum 1 12,5 Nasenhaupthöhle 3 37,5 Sinus sphenoidalis 1 12,5 Sinus frontalis 3 37,5 Processus uncinatus 1 12,5

30 Ergebnisse Einteilung nach dem Staging-System von Krouse Gemäß der Tumorklassifikation von Krouse [80] wurden die histologisch als invertiert gesicherten Papillome in 4 verschiedene Staging-Einheiten eingeteilt. So konnten 11 Epithelgeschwülste der Klasse T1 zugeordnet werden (14,3%), 24 Tumoren dem Stadium T2 (31,2%), die Mehrzahl der IPs (31 Fälle; 40,3%) gehörten der Klasse T3 an, und 11 Patienten erkrankten an einem IP des Stadiums T4 (14,3%). Genaueres wurde in Abbildung 7 dargestellt. Tumorstadium nach Krouse T4 14% T1 14% T3 41% T2 31% Abb. 7: Einteilung der Tumoren nach der Klassifikation von Krouse

31 Ergebnisse Größe des invertierten Papilloms Die Größe der Tumoren wurde zum einen intraoperativ durch den behandelnden HNO- Arzt bestimmt, zum anderen durch den Pathologen. Mit einem Anteil von 37,1% überstieg die Mehrzahl der IPs nicht eine Größe über 1 cm. 28,9% der Epithelgeschwülste war zwischen 1 und 2 cm. Zwischen 2 und 3 cm waren 16,5% und zwischen 3 und 4 cm 10,3% der Tumorentnahmen. 3,1% hatten eine Größe zwischen 4 und 5 cm und 1,0% waren zwischen 5 und 6 cm groß. 6 bis 7 cm große Gewebestücke fand man zu 3,1%. Weitere Informationen sind in Tabelle 7 aufgeführt. Tab. 7: Tumorgröße und Häufigkeiten Tumorgröße (cm) Anzahl (n) 0-0,5 11 0, ,1-1,5 12 1, ,1-2,5 7 2, ,1-3,5 3 3, ,1-4,5 1 4, ,1-5,5 0 5, ,1-6,5 1 6,6-7 2 Der kleinste Tumor unserer Auswertungen hatte eine Größe von 0,2 cm, die größten Tumorentnahmen waren bis zu 7 cm groß. Die durchschnittliche Größe der IPs belief sich auf 2,06 cm.

32 Ergebnisse Beziehung zwischen der Tumorgröße und maligner Entartung In 8 Fällen unseres Patientenguts entwickelte sich eine Malignisierung auf dem Boden des invertierten Papilloms, dabei konnte beobachtet werden, dass bei 4 der 16 invertierten Papillome, welche 1,6 bis 2 cm groß waren, eine Tendenz zur Malignisierung von 25,0% gesichert wurde, und zu 14,3% zeigten sich bösartige Entwicklungen in den 7 Tumoren der Größe 2,1 bis 2,5 cm (n=1). Bei den Tumorgrößen 3,1 bis 3,5 cm und 3,6 bis 4 cm (n=3; n=7) zeigten sich in jeweils einem Fall eine Malignisierung auf dem Boden des IP (33,3%; 14,3%). Bei der Hälfte (50%) der beiden 6,6 bis 7 cm großen Tumorgeschwülste wurden maligne Entwicklungen nachgewiesen (n=1). Somit konnte in unserem Patientenkollektiv kein eindeutiger Zusammenhang zwischen der Tumorgröße und eventuellen malignen Tendenzen sichergestellt werden. Detailliertere Angaben können Tabelle 8 entnommen werden. Tab. 8: Beziehung zwischen Tumorgröße und Malignisierung Größe des IP Anzahl (n) Anzahl der Malignisierungen (n) Häufigkeit (%) (cm) 0-0, , ,1-1, , ,0 2,1-2, ,3 2, ,1-3, ,3 3, ,3 4,1-4, , ,1-5, , ,1-6, ,

33 Ergebnisse 30 Anzahl der einzelnen Tumorgrößen Anzahl (n) ,5 0,6-1,0 1,1-1,5 1,6-2,0 2,1-2,5 2,6-3,0 3,1-3,5 3,6-4,0 4,1-4,5 4,6-5,0 5,1-5,5 5,6-6,0 6,1-6,5 6,6-7, Größe (cm) Abb. 8: Anzahl der einzelnen Tumorgrößen

34 Ergebnisse Histologische Auswertungen Wachstumsformen In unsere Auswertungen gelangten ausschließlich Patienten mit histologisch gesicherten invertierten Papillomen (n=77; 100%). Zum Teil zeigten sich gelegentlich jedoch histologisch invertiert zuzuordnende Papillome mit Anteilen von exophytischem Wachstum. In unserem Patientenkollektiv war dies fünfmal der Fall (6,5%), bei keinem der untersuchten Fälle stand ein derartiges Wachstum jedoch im Vordergrund. Abb. 9: Histologisches Bild des invertierten Papilloms (H&E, x40)

35 Ergebnisse 32 Abb. 10: Histologisches Bild des invertierten Papilloms (H&E, x100)

36 Ergebnisse Malignisierungstendenzen Histologisch wurden jeweils 7 Fälle von Plattenepithelmetaplasien und -dysplasien gesichert (9,1%). 8 Fälle von Malignisierung in einem IP wurden gefunden (11,7%), wobei es sich fünfmal um ein Primärpapillom handelte und sich dreimal ein metachrones Wachstum darstellte. Hierbei fand man in zwei Fällen ein Karzinom im ersten Papillomrezidiv, und einmal handelte es sich bereits um das 5. Rezidiv. Das Tumor-Grading verteilte sich in G3 (n=4), G2 (n=3) und G1 (n=1). Darunter konnte ein Fall unseres Patientenguts zur Auswertung kommen, bei dem erst ein minimal verhornendes Plattenepithelkarzinom diagnostiziert wurde und sich später als Zufallsbefund histologisch zusätzlich ein invertiertes Papillom auf dem Boden dieses Karzinoms sichern ließ. Von diesen 8 onkozytären Entwicklungen handelte es sich viermal um ein gering differenziertes Karzinom (50,0%), dreimal war das Karzinom mäßig (37,5%) und einmal stark differenziert (12,5%). Histologische Differenzierung der malignen Fälle 13% 38% 49% gering differenziert mäßig differenziert stark diferenziert Abb. 11: Histologische Differenzierung der Plattenepithelkarzinome (PEC) auf dem Boden invertierter Papillome

37 Ergebnisse 34 Gemäß der derzeitigen TNM-Klassifikation maligner Tumoren der UICC (6. Auflage, 1999) [157] wurden 4 Plattenepithelkarzinome dem Stadium pt1 N0 M0 zugeordnet und ein PEC dem Stadium pt2 pn0 M0. In 3 Fällen fand man aufgrund weiter Tumorausdehnung Destruktionen von angrenzenden Knochenanteilen, weshalb man diese 3 Karzinome in das Stadium pt4a N0 M0 einteilte, darunter zweimal pn0. Abbildung 12 und 13 zeigen ein Karzinom auf dem Boden eines invertierten Papilloms sowie die Übergangszone einer Plattenepithelmetaplasie zur malignen Transformation. Tab. 9: Patienten mit maligner Transformation des invertierten Papilloms und deren Krankheitsverläufe Nr. Geschlecht 1 m Laterale Rhinotomie 2 m Ethmoidektomie, Conchotomie, KH- Fensterung 3 w KH-Endoskopie, Ethmoidektomie, Neck Dissection Primär-OP Symptome Nachresektion NAB, Epistaxis NAB NAB, Epistaxis Laterale Rhinotomie Laterale Rhinotomie Caldwell-Luc, Orbitarevision, Hemimaxillektomie Laterale Rhinotomie Lokalisation UICC Stadium Stat. Dauer (Tagen) NHH T4aN0M0 6 SB T1N0M0 21 KH T4aN0M0 11 4* m Laterale Rhinotomie NAB, Epistaxis SB T1N0M m Laser NAB Laterale NHH T1N0M0 18 Rhinotomie 6 w Caldwell-Luc, NAB, Keine KH T2N0M0 22 Neck Dissection, Laterale Hemimaxillektomie, Rhinorrhoe Orbitarevision 7 w Ethmoidektomie, Laterale Rhinotomie, Orbitarevision, Neck Dissection 8 m Endoskopische OP der SH, SB, KH NAB, Rhinorrhoe, Cephalgie, Epistaxis NAB Keine SB T4aN0M0 6 Caldwell-Luc, Neck Dissection, Midfacial Degloving KH, SB, SH T1N0M0 5 * Patient zu Nachuntersuchungen nicht erschienen. Der Patient ist 2 Jahre postoperativ verstorben.

38 Ergebnisse 35 Abb. 12: Histologisches Bild des Karzinoms auf dem Boden eines invertierten Papilloms (H&E, x4) Abb. 13: Histologisches Bild des Karzinoms auf dem Boden eines invertierten Papilloms (H&E, x20)

39 Ergebnisse Potentielle Risikofaktoren für die Entstehung des invertierten Papilloms Nikotinabusus wurde anamnestisch bei 46 Patienten (59,7%), davon 6 Frauen und 40 Männer festgestellt. Dabei rauchten die meisten Betroffenen schon mehr als 10 Jahre, vereinzelt sogar schon seit über 50 Jahren, 3 der Patienten hatten zwar das Rauchen aufgegeben, aber bis vor ca. 10 Jahren noch regelmäßig geraucht. 24 Fälle von regelmäßigem Alkoholkonsum (31,2%) wurden festgestellt, wobei es sich in den meisten Fällen um gelegentlichen Alkoholkonsum handelte. In 3 Fällen dagegen war ein bereits seit Jahren bestehender starker Alkoholabusus bekannt. 3 Patienten waren aus beruflichen Gründen ständigem Holzstaub ausgesetzt (3,9%), und ein Weiterer berichtete über häufige Reizgasexposition (1,3%). Ein Patient (1,3%) gab zu, sich bis vor 2 Jahren regelmäßig nasal Kokain zugeführt zu haben. 16 Patienten gaben an, Allergiker zu sein (20,8%), darunter 4 Frauen und 12 Männer. Die große Spannbreite an Allergenen erstreckte sich von Pollen über Milben und Haustieren. Tabelle 10 und Abbildung 14 bieten eine genaue Übersicht über Risiken und Allergien. Anzahl der Patienten mit Risikofaktoren Nikotin 46 Alkohol 24 Allergie 16 Holzstaub 3 Reizgas Kokain Anzahl (n) Abb. 14: Anzahl der Patienten mit Risikofaktoren

40 Ergebnisse 37 Tab. 10: Häufige Formen von Allergien Allergien Anzahl (n) Penicillin 4 Milben 4 Haustiere 2 Heuschnupfen 3 Nickel 2 Kobalt 1 Duftstoffe 1 Von den 46 Rauchern entwickelte sich in nur 4 Fällen ein Karzinom auf dem Boden des IP (8,7%), bei den 24 Patienten mit gelegentlichem C2-Konsum konnte viermal (16,7%) eine maligne Entwicklung der Epithelgeschwülste festgestellt werden. Von den 3 Personen, welche ständig Holzstaub ausgesetzt waren, litt ein Patient unter Malignisierung des Tumors (33,3%). Weder nach häufiger Reizgasexposition, nach jahrelangem Zuführen von Kokain, noch bei Allergikern konnte in unserem Patientengut eine Tendenz zur Malignisierung des Tumors identifiziert werden, was natürlich aber wegen der geringen Zahl Beteiligter nicht zwangsläufig als gesichert aussagefähig betrachtet werden muss.

41 Ergebnisse Präoperative Maßnahmen Präoperativ verschriebene Medikation Bei einigen Patienten (n=6; 7,8%) wurde von den Ärzten unseres Hauses zunächst eine präoperative Medikation verschrieben, vor allem um den Patienten mit großem Leidensdruck die Beschwerden bis zur Operation zu lindern oder in Fällen, bei denen das IP zunächst differentialdiagnostisch mit einem Polyp verwechselt wurde. In Einzelfällen erhielten die Patienten die Medikamente zuvor von ihrem niedergelassenen HNO-Arzt. So verschrieb man in 6 Fällen (7,8%) Kortisonpräparate, welche entweder nasal inhalativ anzuwenden waren (Nasonex ; n=3, Flutide nasal ; n=1), oder in Tablettenform (Urbason ; n=2) verabreicht wurden. Fünfmal wurden Antibiotika verschrieben (6,5%), darunter in 2 Fällen Penicilline (Amoxypen ), einmal ein Präparat der Wirkstoffgruppe der Tetracycline (Doxycyclin ) und zweimal aufgrund einer bekannten Penicillinallergie ein Makrolid (Sobelin ). Schmerzmittel bei Bedarf erhielten im präoperativen Stadium 6 Personen (7,8%), fünfmal kam der Wirkstoff Diclofenac (Voltaren ) und einmal Metamizol (Novalgin ) zur Anwendung Präoperative Diagnostik In unserem Hause ist es üblich, von jedem Patienten präoperativ ein Röntgenbild, bzw. eine Computertomographie anfertigen zu lassen, um die genaue Tumorausdehnung und eventuelle Infiltrationen in knöcherne Strukturen besser zu erfassen und diese bei der individuellen Operationsplanung berücksichtigen zu können. Ebenso werden alle Patienten mit Nasenatmungsbehinderung einer Rhinomanometrie unterzogen, um einen Überblick über die Atemstromverhältnisse zu bekommen. Bei bereits präoperativem Verdacht auf ein malignes Geschehen wird meist zusätzlich eine Magnetresonanztomographie der NNH angefertigt, wie dies bei zwei Patienten der Fall war. Detailliertere Angaben werden in Tabelle 11 gemacht.

42 Ergebnisse 39 Tab. 11: Präoperative Diagnostiken und deren Häufigkeiten Diagnostik Gesamt Häufigkeit (%) Röntgen NNH bzw. Computertomographie In jedem Fall Rhinomanometrie Olfaktorische Tests Gustatorische Tests 9 11,7 MRT 2 2,6 Sonographie 4 5,2 Allergietest 4 5,2 Tonaudio 8 10,4 Kardiologisches 3 3,9 Konsil Zahnärztliches Konsil 3 3,9 Augenkonsil 11 14,3 Neurokonsil 1 1,3 In unseren Auswertungen behielt die Computertomographie in allen Fällen Recht, was die Klassifikation nach Krouse anging. So konnte es zuverlässig vorhersagen, welches Ausbreitungsstadium des Tumors zu erwarten war. Wenn die CT-Auswertungen beispielsweise Stadium T3 vermuten ließen, konnte dies durch weitere Untersuchungen, wie zum Beispiel Endoskopie oder Spiegeldiagnostiken oder später intraoperativ bestätigt werden. Das Computertomogramm machte jedes Mal zuverlässige Aussagen über Weichteilverschattungen, Knochenarrosionen und extranasalen Infiltrationen, wie zum Beispiel dem Orbitaboden sowie möglichen Sinusitiden, welche später histologisch gesichert werden konnten. Von 21 Polyposis-Leiden konnten 19 (90,5%) bereits über das CT diagnostiziert werden. Auch Röntgenaufnahmen konnten recht aussagekräftige, wenn auch nicht so eindeutige Unterstützungen bei der Diagnosefindung bieten, jedoch wurde durch das Röntgenbild in zwei Fällen, wie sich später intraoperativ feststellte, eine Epithelgeschwulst in den Zellen des Siebbeinsystems übersehen.