Lungenreifeinduktion aktueller Stand

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1 GEBURTSMEDIZIN Lungenreifeinduktion aktueller Stand In welchen Fällen ist eine Wiederholung sinnvoll? Ab wann? Bis wann? Mit welchem Dosisintervall? R. Berger 1, M. Schwekendiek 1, H. Abele 2, Y. Garnier 3, R. Kuon 4, W. Rath 5, E. Schleußner 6, H. Maul 7 ; Autorengruppe der Sektion Frühgeburt in der AG Geburtshilfe und Pränatalmedizin der DGGG Seit den wegweisenden Arbeiten von Liggins und Howie hat die Lungenreifeinduktion mittels Glukokortikoiden, üblicherweise mit 2 12 mg Betamethason im Abstand von 24 Stunden, zu einer Reduktion des respiratory distress syndrome (RDS) bei frühgeborenen Kindern vor 34 SSW geführt (1). Aber nicht nur das RDS, auch die peri-/intraventrikuläre Hirnblutung (PIVH) und die neonatale Mortalität werden durch diese Intervention vermindert, wie eine Meta-Analyse aus dem Jahr zeigte (2). Zu Nutzen und Risiken einer Wiederholung der Lungenreife induktion bei hohem Frühgeburtsrisiko liegen neue Daten vor. Vor dem Hintergrund, dass die Wirkung der Glukokortikoid-Applikation auf die Reifung der fetalen Lunge nach sieben Tagen deutlich nachlässt (1), wurden lange Zeit unreflektiert wiederholte Zyklen verabreicht, ohne dabei mögliche negative Konsequenzen für den Feten zu bedenken. Wiederholung der Lungenreife Mittlerweile wurde anhand von retrospektiven Studien und tierexperimentellen Ergebnissen nachgewiesen, dass die mehrfache Applikation 1 Marienhaus Klinikum St. Elisabeth, Klinik für Gynäkologie und Geburtshilfe, Neuwied 2 Universitätsklinikum Tübingen, Frauenklinik 3 Klinikum Osnabrück GmbH, Klinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe 4 Universitätsklinikum Heidelberg, Frauenklinik 5 Universitätsklinikum Aachen, Frauenklinik 6 Universitätsklinkum Jena, Klinik für Geburtshilfe 7 Katholisches Marienkrankenhaus, Frauenklinik, Hamburg von Glukokortikoiden zu einer Wachstums restriktion und neuronalen Schäden beim Feten führen kann. Auch Verhaltensauffälligkeiten in der weiteren Entwicklung wurden beschrieben (3 5). Um dieses therapeutische Dilemma zu klären, wurden eine Reihe prospektiv randomisierter Studien initiiert. Dabei wurde auch der Einfluss von Glukokortikoiden auf die langfristige psychomotorische Entwicklung der Kinder untersucht. Crowther und Mitarbeiter fassten die Ergebnisse dieser Studien 11 in einer Meta-Analyse zusammen. Die wiederholte Lungenreifeinduktion senkte die Inzidenz des RDS (RR,83; 95 CI,75,91) und des serious infant outcome (RR,84; 95 CI,75,95) gegenüber einer einmaligen Applikation signifikant. Das mittlere Geburtsgewicht der Kinder, die wiederholt Glukokortikoide erhalten hatten, war zwar um 75 Gramm geringer, nach Adjustierung an das Schwangerschaftsalter konnten diese Unterschiede jedoch nicht mehr nachgewiesen werden. Die Nachuntersuchungen der Kinder im Alter von zwei Jahren zeigten keine signifikanten Differenzen in der mentalen und psychomotorischen Entwicklung (6). Im Jahr 13 wurden nun die Fünfjahres-Ergebnisse des MACS-Trials publiziert (7). Der MACS-Trial war die größte prospektiv randomisierte Studie, die den Einfluss einer wiederholten Induktion der Lungenreife auf die Entwicklung der Kinder im Vergleich zu einem einmaligen Zyklus untersuchte. An diesem Projekt nahmen 55 internationale Zentren auch in Deutschland teil. Zwischen 1 und 6 wurden insgesamt Frauen rekrutiert, bei denen zwischen 25 und 32 SSW eine Lungenreifeinduktion erfolgte und die weiter einem hohen Früh geburtsrisiko ausgesetzt waren. Die Therapiegruppe erhielt alle 14 Tage einen weiteren Lungenreifezyklus, während in der Kontrollgruppe Plazebo verabreicht wurde (8). Das primäre Studienziel nach fünf Jahren waren Tod oder Beeinträchtigung der neurologischen Entwicklung in einem der folgenden Bereiche: Neuromotorik (nicht ambulant zu betreuende Zerebralparese), Neurosensorik (Blindheit, Taubheit, Bedarf an Seh- oder Hörhilfe), Neurokognition (Defizite in der Aufmerksamkeit, Gedächtnis, Verhalten). Bei diesen Variablen konnte kein signifikanter Unterschied zwischen den Gruppen beobachtet werden (s. Tab. 1). Interessant war jedoch eine Subgruppenanalyse der Kinder, bei denen mehrfach die Lungenreifeinduktion erfolgt war. Wurden diese reif geboren, war das primäre Outcome signifikant schlechter gegenüber den Kindern, die unreif geboren wurden. Bei näherer Betrachtung traten diese Unterschiede vor allem in der Neurosensorik (Blindheit, Taubheit, Bedarf an Seh- oder Hörhilfe) zutage (s. Tab. 2). FRAUENARZT 56 (15) Nr

2 Outcome von Kindern im Alter von 5 Jahren nach ein- oder mehrmaliger Lungenreifeinduktion nachuntersuchte Kinder Tod Neuromotorik Neurosensorik Neurokognition mehrmalige Applikation einmalige Applikation n = 873 n = /873 (5,3 ) 4/827 (,5 ) 7/827 (8,5 ) 18/827 (13,1 ) 47/855 (5,5 ) 11/8 (1,4 ) 61/8 (7,6 ) 19/793 (13,8 ) OR (95 CI),94 (,61 1,46),35 (,11 1,1) 1,12 (,77 1,63),98 (,73 1,33),79,6,55,91 Tab. 1: Weder für die Mortalität noch den neurologischen Status konnte bei Kindern im Alter von fünf Jahren ein signifikanter Unterschied zwischen Kontroll- und Studiengruppe beobachtet werden (7). Outcome von Kindern im Alter von 5 Jahren nach ein- oder mehrmaliger Lungenreifeinduktion in Abhängigkeit vom Schwangerschaftsalter bei Geburt Tod oder neurologische Beeinträchtigung Tod neuromotorische Auffälligkeiten neurosensorische Auffälligkeiten neurokognitive Auffälligkeiten frühgeborene Kinder,87 (,67 1,14),91 (,58 1,41) keine Konvergenz,84 (,55 1,29),89 (,62 1,28),32,66,43,53 reifgeborene Kinder 1,69 (1,4 2,77),58 (,52 6,47) keine Konvergenz 3,7 (1,57 8,75) 1,31 (,75 2,29) für Interaktion,4,2,65,72 keine Konvergenz,4,5,35.31 vorgelegt (9). Mittels eines Markov- Modells haben sie das verbesserte neonatale Outcome nach mehrfacher Glukokortikoid-Applikation dem Risiko einer fetalen Wachstumsrestriktion gegenüber gestellt. Die Kalkulation beruhte auf den Ergebnissen der Studie des Eunice Kennedy Shriver Natio nal Institute of Child Health and Human Development Maternal- Fetal-Medicine-Units Network (1). Nach 29 SSW war die Re-Induktion der fetalen Lungenreife mit zunehmenden Nachteilen für die Kinder verbunden (s. Abb. 1). Eine Wiederholung der Lungenreife sollte damit auf Patientinnen mit sehr niedrigem Schwangerschaftsalter (< 29 + SSW) beschränkt werden. Beginn der Lungenreife Die Entwicklung der fetalen Lunge befindet sich zwischen 22 und 26 SSW in der kanalikulären Phase. Nach Ausbildung der Bronchioli beginnt die Differenzierung der alveolären Epithelien, die zunehmend ausdünnen und damit den Gasaustausch zu den versorgenden Kapillaren erleichtern. Biochemisch kann zu diesem Zeitpunkt bereits Surfactant in den Ty2-Alveolarzellen nachgewiesen werden, der in die Lungenbläschen sezerniert wird. Diese Entwicklungsschritte können, wie experimentelle Untersuchungen gezeigt haben, durch Glukokortikoide akzeleriert werden (11). Tab. 2: Kinder, die nach mehrfacher Lungenreife-Induktion reif geboren wurden, hatten ein signifikant schlechteres Primary Composite Outcome (Tod oder neurologische Beeinträchtigung) und eine höhere Inzidenz an neurosensorischen Auffälligkeiten im Vergleich zu frühgeborenen Kindern (7). Es konnte keine Korrelation zur Anzahl der Wiederholungszyklen gefunden werden. Allerdings sollte nicht unerwähnt bleiben, dass in der Gruppe der reif geborenen Kinder die Anzahl der neurosensorischen Schäden sehr gering war (7). Vor diesem Hintergrund stellt sich die Frage, in welchen Situationen die Lungenreife wiederholt werden sollte, wenn nach einmaliger Applikation (2 12 mg Betamethason im Abstand von 24 Std.) weiter ein sehr hohes Frühgeburtsrisiko bestehen bleibt. Einerseits verbessert die wiederholte Gabe von Glukokortikoiden das kurzfristige Outcome frühgeborener Kinder, indem sie die neonatale Morbidität reduziert, andererseits können wiederholte Applikationen zu Wachstumsrestriktion und einem verminderten Kopfumfang führen. Hierzu haben Zephyrin und Mitarbeiter eine sehr interessante Analyse Mit dem rasanten Fortschritt der Perinatalmedizin stoßen wir zunehmend in Bereiche vor, die bis vor Kurzem noch außerhalb unseres Vorstellungsvermögens lagen. Waren bis dato 24 + SSW die Grenze, ab der von einer Lebensfähigkeit des Kindes nach Geburt ausgegangen wurde, intervenieren eine ganze Reihe von Geburtshelfern nun schon bei 23 oder sogar 22 SSW, da ihre neonatologischen Partner zwischenzeitlich bereits in diesem Schwangerschaftsalter versuchen, mittels intensivmedizinsicher Maximaltherapie das Überleben der betroffenen Kinder zu ermöglichen ( provisional care ) (12). 49 FRAUENARZT 56 (15) Nr. 6

3 Zahl vermiedener negativer Ereignisse pro Fall von SGA oder SHC verhindertes CE pro zusätzlichem SGA/SHC 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1,, 23 In diesem Zusammenhang stellt sich natürlich die Frage, ab wann mit der Induktion der fetalen Lungenreife begonnen werden sollte. Prospektiv randomisierte Studien können uns diese Frage nicht beantworten. Sie wurden in einer Zeit konzipiert, in der Kinder dieses Schwangerschaftsalters nahezu keine Überlebenschance hatten und damit auch in der Studienplanung keine Berücksichtigung fanden. Deshalb müssen wir hier auf gut konzipierte Vorteile und Nachteile gleichrangig Gestationsalter zu Studienbeginn Abb. 1: Dargestellt ist das Verhältnis von sog. averted composite events (Vermeidung von RDS, chronischer Lungenerkrankung, schwerer Hirnblutung, periventrikulärer Leukomalazie, bronchopulmonaler Dysplasie oder Totgeburt) zu Minderwuchs (SGA) bzw. vermindertem Kopfumfang (SHC) (y-achse) in Abhängigkeit vom Schwangerschaftsalter (x-achse) bei Kindern, die eine mehrfache Lungenreifeinduktion erhalten hatten. Vor 29 SSW überwiegen die Vorteile der mehrfachen Lungenreifeinduktion, später die Nachteile (9). Lungenreifeinduktion und Schwangerschaftsalter Kinder, deren Mütter ANG erhielten Geburtsjahr 25 Wochen 24 Wochen 23 Wochen 22 Wochen Abb. 2: Häufigkeit der Lungenreifeinduktion mit Glukokortikoiden in Abhängigkeit von Schwangerschaftsalter (22 25 SSW) und Geburtsjahr in 23 Perinatalzentren des National Institute of Child Health and Human Development Neonatal Research Network. Die Gabe von antenatalen Glukokortikoiden (ANG) nahm im Verlauf der Jahre zu, blieb aber gering bei 22 SSW (18). Beobachtungsstudien zurückgreifen. Bisher wurden sechs Kohortenstudien zu diesem Thema publiziert (13 18), von denen die größte mit fast 5. nachuntersuchten Kindern im Folgenden vorgestellt wird (18). In dieser Studie wurden Daten von Kindern mit einem Geburtsgewicht von 1 1. Gramm analysiert, die zwischen 1993 und 9 in einem der 23 Perinatalzentren des National Institute of Child Health and Human Development Neonatal Research Network geboren worden waren. Insgesamt wurden während dieses Zeitraums Kinder registriert. Das Schwangerschaftsalter lag zwischen 22 und 25 SSW. 86,5 der überlebenden Kinder (N = 4.924) wurden im Alter von Monaten nachuntersucht. Mittels logistischer Regressionsanalyse wurde geprüft, ob die Induktion der fetalen Lungenreife einen Einfluss auf die Mortalität und neurologische Entwicklung der Kinder hatte. Dabei wurde ein möglicher Bias durch verschiedene maternale und fetale Variablen berücksichtigt. In Abbildung 2 ist die Häufigkeit der fetalen Lungenreifeinduktion für SSW von dargestellt. Insgesamt nimmt die Applikation von Glukokortikoiden zwischen 23 und 25 SSW zu, bleibt aber bei 22 SSW auf einem sehr niedrigen Niveau. Nach Glukokortikoidgabe war die kindliche Mortalität mit 23, 24 oder 25 SSW signifikant geringer, ebenso die Rate an PIVH und/oder periventrikulärer Leukomalazie (s. Abb. 3a und b auf S. 492). Keine Unterschiede zwischen den Gruppen fanden sich beim neurologischen Defizit (s. Abb. 3c). Daraus kann geschlossen werden, dass ab 23 SSW durch die Applikation von Glukokortikoiden mehr Kinder überleben, ohne dass die Inzidenz an neurologischen Defiziten zunimmt. Allerdings sollte auch nicht verschwiegen werden, dass die Inzidenz der bronchopulmonalen Dysplasie bei den Kindern mit 24 und 25 SSW nach Glukokortikoidgabe paradoxerweise signifikant erhöht war (s. Abb. 3d). Hier zeigen sich einmal mehr die Schwächen nicht randomisierter Studien. Es bleibt spekulativ, ist aber wahrscheinlich, dass bei Kindern, die eine Lungenreife erhalten hatten, die Beatmung mit dem Ziel, die Kinder am Leben zu halten, intensiviert wurde. Sicherlich können diese Daten nicht verallgemeinert werden. Nach wie vor FRAUENARZT 56 (15) Nr

4 Neonatales Outcome bei Geburt zwischen der 22 und 25 SSW a) Mortalität 1 b) IVH 3 4 und/oder PVL c) Neurologisches Defizit d) Bronchopulmonale Dysplasie ist das Langzeit-Outcome extrem frühgeborener Kinder in keinster Weise mit dem gesunder reifgeborener zu vergleichen. Die Ergebnisse variieren erheblich zwischen den einzelnen Zentren und jedes perinatologische Team dürfte gut beraten sein, die Entscheidung zur maximalen Intervention bei Frauen unterhalb von 24 + SSW auf der Basis der individuellen Situation zu treffen. Eine intensive Beratung der Eltern ist dabei selbstverständlich eine wichtige Voraussetzung, aber auch eine sorgfältige Auseinandersetzung mit der zentrumsinternen Behandlungsqualität (12). Das Motto Alles medizinisch Machbare wird auch gemacht ist selten ein geeigneter Ratgeber. Die Daten der bisherigen Beobachtungsstudien zur Induktion der Lungenreife unterhalb von 24 + SSW lassen einen Vorteil für diese Kinder erkennen. Damit sollte im Fall einer Intervention mit dem Ziel einer neonatal-intensivmedizinischen Maximaltherapie eine Induktion der Lungenreife erfolgen. Dosisintervall Eine ebenso schwierige Situation liegt vor, wenn bei einer Patientin mit einer rasch fortschreitenden Frühgeburt initial 12 mg Betamethason appliziert wurden und die zweite Gabe nach 24 Stunden nicht mehr gegeben werden konnte, da die Geburt bereits weit fortgeschritten ist. Wie die Meta-Analyse von Roberts und Dalziel gezeigt hatte, ist bei Kindern, die innerhalb von 24 Stunden nach der ersten Gabe der Lungen reife geboren werden, die Inzidenz des RDS nicht signifikant reduziert (RR,87; 95 CI,66 1,15) (19). Eine Stunde nach i.m. Applikation von Betamethason ist im mütterlichen Serum ein Konzentrationsgipfel zu beobachten. Der Serumspiegel fällt nach sechs Stunden auf die Hälfte ab und beträgt nach zwölf Stunden nur noch des Ausgangswerts. Kurz vor der zweiten Applikation unterscheidet er sich nicht mehr von dem unbehandelter Frauen. Die Serumkonzentra tion des Feten beträgt während des gesamten Zeitraums in etwa ein Drittel der mütterlichen Konzentration (). Sollte unter diesen Umständen die zweite Gabe von Betamethason um zwölf Stunden vorgezogen werden? Hierzu publizierten Khandelwal und Mitarbeiter 12 eine prospektive, randomisierte Studie, bei der die zweimalige Gabe von Betamethason im Abstand von 24 Stunden mit einem 12-Stunden-Intervall verglichen wurde. Insgesamt wurden 228 Patientinnen rekrutiert. Es erfolgte eine 2:1-Randomisierung. Wie in Tabelle 3 dargestellt, hatte das kürzere Applikations-Intervall keinen Einfluss auf die Rate an RDS oder die perinatale Mortalität der behandelten Kinder. Die nekrotisierende Enterokolitis war sogar signifikant erhöht (21). Wie schon in der Meta-Analyse von Abb. 3a d: Neonatales Outcome bei Geburt zwischen der 22 und 25 SSW: Mortalität (a), intraventrikuläre Hirnblutung (IVH) Grad 3 und 4, periventrikulärer Leukomalazie (PVL) (b), neurologisches Defizit (c) bronchopulmonale Dysplasie (d) in Abhängigkeit von der Lungenreife-Induktion. p <,5 (18). Neonatales Outcome nach Lungenreifeinduktion mit 12-Stunden- vs. 24-Stunden-Intervall Gruppe Atemnotsyndrom (RDS) perinatale Mortalität nekrotisierende Enterokolitis 12-Stunden Intervall 61/167 (36,5) 21/177 (11,9) 1/161 (6,2 ) 24-Stunden Intervall 28/75 (37,3) 1/78 (12,8) /7 ( ) 95 -CI,91 -,14,12,83 -,1,8,3,2,1 Tab. 3: Wurde Betamethason im Abstand von 12 anstatt 24 Stunden appliziert, konnte die Inzidenz des RDS und der perinatalen Mortalität nicht gesenkt werden, die der nekrotisierenden Enterokolitis stieg sogar an (21). 492 FRAUENARZT 56 (15) Nr. 6

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6 Crowley beschrieben, kommt der applizierten Dosis und nicht dem Intervall die entscheidende Rolle bei der fetalen Lungenreifung durch Glukokortikoide zu (2). Fazit Die wiederholte Induktion der Lungenreife reduziert die neonatale Morbidität ohne erkennbare Vorteile für die Entwicklung bis zum fünften Lebensjahr. Eine einmalige Wiederholung der Lungenreifeinduktion kann bei erneut akutem Frühgeburtsrisiko frühestens sieben Tage nach einer vorangegangenen Applikation erwogen werden und sollte auf Frauen in sehr frühem Schwangerschaftsalter (< 29 SSW) begrenzt werden. EL 1a, Empfehlungsgrad +/ Ist bei drohender Frühgeburt vor 24 + SSW eine neonatal-intensivmedizinische Maximaltherapie geplant, sollte eine Induktion der Lungenreife erfolgen. EL 2b, Empfehlungsgrad + Bei einer Patientin mit rasch fortschreitender Frühgeburt, bei der initial 12 mg Betamethason appliziert wurden, kann durch eine zweite Bethamethason-Gabe bereits nach 12 Stunden anstatt 24 Stunden die Inzidenz des neonatalen RDS nicht weiter gesenkt werden. EL 1b, Empfehlungsgrad Interessenkonflikte Prof. Berger hat Reisekosten und Vortragshonorare von der Firma Alere erhalten. Prof. Rath hat Vortragshonorare der Firmen CSL Behring und Ferring Arzneimittel erhalten. Prof. Schleußner XXXXXXXXXXXX XXXXXXXXXXXX XXXXXXXXXXXX. PD Dr. Maul hat Vortragshonorare von den Firmen Dr. Kade Pharma und GE erhalten. Die anderen Autoren geben an, dass keine Interessenkonflikte bestehen. Literatur 1. Liggins GC, Howie RN: A controlled trial of antepartum glucocorticoid treatment for prevention of the respiratory distress syndrome in premature infants. Pediatrics 5 (1972) Crowley P: Prophylactic corticosteroids for preterm birth. 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