Metabolische Diagnostik und Pr avention der Urolithiasis

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1 Metabolische Diagnostik und Pr avention der Urolithiasis Gunnar Wendt-Nordahl* Klinikum Sindelfingen-Böblingen, Urologiosche Klinik Sindelfingen (UKS), Sindelfingen, Deutschland Gem aß dem Motto Der Stein ist nur das Symptom einer Grunderkrankung kommen Diagnostik und Therapie der dem Steinleiden zugrunde liegenden Pathologie ein großer Stellenwert zu. Da die Patienten ein symptomatisches Steinereignis meist unvorbereitet trifft und dies mit heftigen Kolikschmerzen verbunden ist, stellt es f ur die große Mehrheit der Patienten ein einschneidendes Erlebnis dar. Aus diesem Grund ist die Motivation zur weiteren Abkl arung und Sekund arpr avention (Metaphylaxe) weiterer Steinereignisse zumindest unmittelbar nach einem Steinereignis hoch. Allerdings neigen nicht alle Harnsteinpatienten zu einer Rezidivsteinbildung. Ungef ahr drei Viertel der Steinpatienten weisen nur 1 oder 2 Steinepisoden im Laufe ihres Lebens auf, w ahrend ca. 25 % der Patienten 3 und mehr Steine bilden. Daher lassen sich die Steinpatienten einteilen in eine große Gruppe mit geringem Rezidivrisiko und eine kleinere Gruppe mit hohem Rezidivrisiko. Zur Gruppe der Hochrisikopatienten gehören unter anderem Kinder und Jugendliche, Patienten mit genetisch determinierter Steinbildung, Harns aure-, Infekt- oder Brushitsteinbildner, Patienten mit Hyperparathyreoidismus, Malabsorption oder Nephrokalzinose. Die weitere metabolische Diagnostik und Sekund arprophylaxe erfolgt adaptiert an das Risikoprofil der Patienten. Hochrisikogruppe der Harnsteinbildner gem aß DGU-Leitlinie (Deutsche Gesellschaft für Urologie; Arbeitskreis Harnsteine der Akademie der Deutschen Urologen 2009) Hoch rezidivierende Steinbildung (3 Steine innerhalb von 3 Jahren) Kinder und Jugendliche Genetisch determinierte Steinbildung, z. B. Zystinurie, prim are Hyperoxalurie, distale renal-tubul are Azidose, Xanthinurie, 2,8-Dihydroxyadeninurie Hyperparathyreoidismus Gastrointestinale Erkrankungen, z. B. Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, Malabsorption, Z. n. bariatrischer Chirurgie Infektsteinbildung Harns aure- und Uratsteinbildung (Gicht) Brushitsteinbildung Einzelnierensituation Residualsteine nach vorausgegangener Therapie, z. B. nach ESWL (extrakorporaler Stoßwellenlithotripsie) Nephrokalzinose Bilaterale große Steinmasse Positive Familienanamnese * g.wendt-nordahl@klinikverbund-suedwest.de Seite 1 von 21

2 Harnstein Harnsteinanalyse Basisdiagnostik Risiko? nein Niedrigrisiko-Gruppe ja Hochrisiko-Gruppe Erweiterte metabolische Abklärung Allgemeine Harnsteinmetaphylaxe Spezifische Harnsteinmetaphylaxe Abb. 1 Algorithmus zur Risikoeinsch atzung der Harnsteinbildung. (mod. nach DGU- und EAU-Leitlinie; Arbeitskreis Harnsteine der Akademie der Deutschen Urologen 2009, T urk et al. 2014) 1 Basisdiagnostik Da ein Großteil der Harnsteinpatienten ein geringes Rezidivrisiko aufweist, ist eine umfassende metabolische Diagnostik f ur alle Patienten nicht sinnvoll und w urde zudem hohe Kosten verursachen. Durch die sog. Basisuntersuchungen wird eine Einteilung in eine Patientengruppe mit niedrigem Rezidivrisiko (ca. 75 % der Patienten) und eine mit hohem Rezidivrisiko (ca. 25 % der Patienten) ermöglicht (Abb. 1). Die Grundlage dieser Basisabkl arung ist die Analyse der chemischen Zusammensetzung des Konkrements. " Wichtig Aus diesem Grund sollten alle Steine, die spontan oder nach ESWL abgehen oder im Rahmen von endourologischen Eingriffen geborgen werden, analysiert werden. Die Steinanalyse erfolgt heute mittels Röntgendiffraktion (Bestimmung der Kristallstruktur mit Hilfe von Röntgenbeugung) oder Infrarotspektroskopie. Die fr uher gebr auchlichen nasschemischen Verfahren sind weniger zuverl assig und gelten heute als obsolet. Ferner gehört eine exakte Anamnese zu den Basisuntersuchungen. Hier sollten insbesondere fr uhere Steinereignisse, Familienanamnese und Begleiterkrankungen erfragt werden. Eine orientierende klinische Untersuchung sowie eine Sonographie der Nieren und ableitenden Harnwege liefern Hinweise auf eine Obstruktion sowie auf anatomische Anomalien. Durch Bestimmung der Elektrolyte inklusive des ionisierten Serumkalzium (oder des um die Albuminkonzentration korrigierten Gesamtkalzium), Harns aure sowie die Retentionswerte im Blutlabor lassen sich eine Niereninsuffizienz, eine Hyperurik amie oder Erkrankungen, die mit einer Hyperkalz amie einhergehen, wie ein Hyperparathyreoidismus, eine Sarkoidose oder Malignome, erkennen. Abschließend wird der Urinstatus mittels Urinteststreifen ermittelt. Im Falle von Infektzeichen (positive Leukozyten, Nitrit) erfolgt zus atzlich die Anlage einer Urinkultur zum definitiven Keimnachweis und Erstellen eines Antibiogramms. Seite 2 von 21

3 Basisdiagnostik Steinanalyse: Infrarotspektroskopie oder Röntgendiffraktion Anamnese: fr uhere Steinereignisse, Familienanamnese, Begleiterkrankungen, Medikamente Klinische Untersuchung: körperliche Untersuchung, Sonographie Blutlabor: Kreatinin, Elektrolyte inkl. ionisiertes Kalzium, Harns aure Urin: Urinstatus (Teststreifen), ggf. Urinkultur Die Abkl arung von Patienten mit unbekannter Steinzusammensetzung ist komplexer. Anamnese und klinische Untersuchung erfolgen analog zur oben beschriebenen Diagnostik bei bekannter Steinart. Zus atzlich zur sonographischen Bildgebung empfiehlt sich die Durchf uhrung einer Nativ- CT. Durch Messung der Hounsfield-Einheiten lassen sich R uckschl usse auf die Steinzusammensetzung ziehen. So weisen kalziumhaltige Steine deutlich höhere Houndsfield-Einheiten (um HU) auf als Harns auresteine (um 500 HU). Im Blutlabor erfolgt die Bestimmung der Elektrolyte inklusive ionisiertem Kalzium (alternativ Gesamtkalzium und Albumin), Kreatinin und Harns aure. Bei der Urinuntersuchung wird zus atzlich zum Urinstatus und ggf. Urinkultur bei Infektzeichen eine Mikroskopie des Harnsediments durchgef uhrt. Hier lassen sich h aufig charakteristische Kristalle der zugrunde liegenden Harnsteinart nachweisen, von denen dann auf die Zusammensetzung der Konkremente r uckgeschlossen werden kann. Die Durchf uhrung eines Urin-pH- Tagesprofils (mindestens 4 Messungen uber den Tag verteilt) kann ebenfalls Hinweise auf die vorliegende Steinart liefern. Konstant azide ph-werte (<6,0) im Tagesprofil deuten auf eine S aurestarre hin, die die Kristallisation von Harns aurekristallen fördert. Auf der anderen Seite können ph-werte von konstant >5,8 nach Ausschluss eines Harnwegsinfektes auf eine renaltubul are Azidose hinweisen und bed urfen weiterer Abkl arung. Nach Durchf uhrung der oben beschriebenen Basisdiagnostik lassen sich die Patienten in die Niedrig- oder Hochrisikogruppe einordnen (Abschn. 3). 2 Erweiterte metabolische Diagnostik Die erweitere metabolische Diagnostik wird ausschließlich bei Patienten mit hohem Rezidivrisiko durchgef uhrt. Sie st utzt sich neben einer Blutuntersuchung im Wesentlichen auf die Analyse von 24-h-Sammelurin, um die Ausscheidung von lithogenen und protektiven Substanzen im Urin zu messen. Zur Vermeidung von ern ahrungs- oder verhaltensbedingten Schwankungen werden standardm aßig 2 konsekutive 24-h-Sammelurine ausgewertet. Die Urinsammlung sollte unter h auslichen Bedingungen bei gewohnter Ern ahrung und normalem Verhalten erfolgen. Insbesondere sollte vermieden werden, dass der Patient an den Sammeltagen eine besondere Di at einh alt oder die Trinkmenge exzessiv steigert, um gute Werte zu erhalten. Zur Konservierung wird den Sammelbeh altern 5 %iges Thymol in Isopropanol (10 ml f ur den 2-l-Beh alter) zugegeben. Alternativ ist eine K uhlung des Sammelurins im K uhlschrank möglich. Um eine Pr azipitation von Kalzium und Oxalat oder Phosphat zu Kalziumoxalat oder Kalziumphosphat zu vermeiden, kann dem Sammelbeh alter Salzs aure (HCl) zugegeben werden. Da es daraufhin allerdings zu einer Pr azipitation von Harns aure kommt und die Messung des Urin-pHs unmöglich wird, sollte dies nur bei Patienten mit entsprechender Fragestellung und nur in einem der beiden Sammelbeh alter Seite 3 von 21

4 erfolgen. Um unverf alschte Ergebnisse zu erhalten, sollte der Patient zum Zeitpunkt der Untersuchung möglichst steinfrei sein und die letzte Intervention 4 Wochen zur uckliegen. Eine weitere Fehlerquelle ergibt sich aus einer nicht korrekt, bzw. unvollst andig durchgef uhrten Urinsammlung durch den Patienten, daher kommt der genauen Anleitung durch den Arzt im Vorfeld eine große Bedeutung zu. Die im Blut und Sammelurin bestimmten Parameter richten sich nach der zugrunde liegenden Steinart und werden im n achsten Kapitel ausf uhrlich beschrieben. 3 Metaphylaxe Die Metaphylaxe (Sekund arprophylaxe) der Urolithiasis erfolgt risikoadaptiert. Patienten, die sich nach den oben beschriebenen Basisuntersuchungen in die Niedrigrisikogruppe eingruppieren lassen, erhalten die sog. allgemeine Harnsteinmetaphylaxe. Diese beinhaltet allgemeine Verhaltens- und Ern ahrungsempfehlungen mit dem Ziel Risikofaktoren zu senken und ist f ur den Großteil der Urolithiasispatienten ausreichend. Patienten, die durch die Basisdiagnostik in die Hochrisikogruppe fallen, erhalten dagegen eine steinartspezifische erweiterte metabolische Untersuchung und anschließend eine spezifische Pharmakotherapie. Neben dieser sollten die Hochrisikopatienten aber auch die Empfehlungen der allgemeinen Metaphylaxe beachten, da eine ausschließliche Pharmakotherapie ohne diese nicht sinnvoll ist. 3.1 Allgemeine Harnsteinmetaphylaxe Die Empfehlungen zur allgemeinen Harnsteinmetaphylaxe sollten grunds atzlich allen Urolithiasispatienten gegeben werden (Tab. 1). Ihr Ziel ist es, durch allgemeine Verhaltens- und Ern ahrungsempfehlungen, die Risikofaktoren der Harnsteinentstehung g unstig zu beeinflussen. Sie st utzt sich im Wesentlichen auf eine Steigerung der Trinkmenge mit dem Ziel das Urinvolumen zu erhöhen und damit die Konzentration lithogener Substanzen im Urin zu senken. Die Trinkmenge sollte hierbei auf 2,5 3 l pro Tag gesteigert werden, um eine Diurese von 2 2,5 l pro Tag zu erreichen. Die Fl ussigkeitszufuhr sollte hierbei gleichm aßig uber 24 h verteilt werden, um Konzentrationsspitzen Tab. 1 Maßnahmen der allgemeinen Harnsteinmetaphylaxe bei Erwachsenen nach DGU-Leitlinie (Deutsche Gesellschaft f ur Urologie; Arbeitskreis Harnsteine der Akademie der Deutschen Urologen 2009) Fl ussigkeitszufuhr - Steigerung der Trinkmenge auf 2,5 3 l/tag - Diurese 2 2,5 l/tag - Trinkmenge uber 24 h verteilen - harnneutrale Getr anke (Wasser, Fr uchtetee) - Harndichte <1,010 kg/l Ern ahrung - Ausgewogene Ern ahrung - ballaststoffreich, vegetabil - normale Kalziumzufuhr (1 1,2 g/tag) - Kochsalzzufuhr <6 g/tag - Proteinzufuhr 0,8 1 g/kg KG Allgemeine Risikofaktoren - Gewichtsnormalisierung (BMI: kg/m 2 ) - Stressbegrenzung -ad aquate körperliche Bewegung - Ausgleich hoher Fl ussigkeitsverluste (Sport) BMI Body-Mass-Index Seite 4 von 21

5 lithogener Substanzen zu vermeiden, die ansonsten vor allem nachts auftreten. Es empfehlen sich harnneutrale Getr anke wie Mineralwasser, Fr uchte- oder Kr autertees. Neben einer gesteigerten Fl ussigkeitszufuhr wird Steinbildnern eine ausgewogene Ern ahrung empfohlen. Sie sollte ballaststoffreich und vorwiegend vegetarisch sein. Die t agliche Zufuhr von Eiweiß und Kochsalz sollte beschr ankt werden. Eine hohe Zufuhr von tierischem Protein beeinflusst mehrere Faktoren der Urinzusammensetzung ung unstig: Zum einem steigt die Konzentration lithogener Faktoren wie Harns aure und Kalzium, zum anderen sinken die protektive Zitratausscheidung und der Urin-pH. Eine rein vegetarische Kost ist aufgrund der hohen Oxalatzufuhr jedoch ebenfalls nicht zu empfehlen. Da der uberwiegende Anteil der Harnsteine Kalzium enth alt, spielt der Kalziumstoffwechsel bei den di atetischen Empfehlungen eine wichtige Rolle. Die fr uher h aufig gegebene Empfehlung die Kalziumzufuhr zu reduzieren ist jedoch wieder verlassen worden. In mehreren Studien konnte gezeigt werden, dass eine Kalziumrestriktion paradoxerweise sogar zu einer vermehrten Bildung von Kalziumoxalatsteinen f uhrt (Borghi et al. 2002; Curhan et al. 1993). Grund f ur dieses Ph anomen ist die Tatsache, dass mit der Nahrung zugef uhrtes Kalzium mit dem ebenfalls in der Nahrung vorhandenen Oxalat unresorbierbare Komplexe bildet. Im Falle einer verminderten Kalziumzufuhr liegt im Darm mehr Oxalat in ionisierter Form vor, das dann enteral absorbiert und in höherer Konzentration mit dem Urin ausgeschieden wird. Dort f uhrt es zu einer vermehrten Steinbildung durch Kristallisation mit dem aus dem Knochenstoffwechsel stammenden Kalzium. Neben den beschriebenen di atetischen Empfehlungen wird die Reduktion allgemeiner Risikofaktoren empfohlen. So sollte ein evtl. Übergewicht normalisiert, Stress begrenzt und auf eine regelm aßige körperliche Aktivit at geachtet werden. 4 Steinartspezifische erweiterte Diagnostik und Metaphylaxe Die spezifische (Pharmako)-Metaphylaxe ist den in den oben beschriebenen Untersuchungen der Hochrisikogruppe zuzuordnenden Patienten vorbehalten. Neben der spezifischen pharmakologischen Prophylaxebehandlung gelten die Empfehlungen der allgemeinen Harnsteinmetaphylaxe ebenfalls f ur diese Patientengruppe. Vor der Einleitung einer medikamentösen Therapie steht in jedem Fall die erweiterte metabolische Untersuchung, um die Behandlung spezifisch auf die zugrunde liegende Pathologie zu zuschneidern. Im Folgenden werden die spezifischen Diagnostikund Metaphylaxekonzepte steinartspezifisch dargestellt. 4.1 Kalziumoxalatsteine Die Kalziumoxalatsteine machen mit einem Anteil von % die mit Abstand größte Gruppe der Harnsteine aus. Kalziumoxalat kann in 2 Mineralformen auftreten: Whewellit (Kalziumoxalatmonohydrat) und Weddellit (Kalziumoxalatdihydrat). H aufig finden sich beide Mineralformen kombiniert in Mischsteinen. M anner sind etwa 3-mal h aufiger von der Kalziumoxalatsteinbildung betroffen als Frauen. Risikofaktoren sind ein prim arer Hyperparathyreoidismus, eine prim are Hyperoxalurie, eine distale renal-tubul are Azidose oder Malabsorptionssyndrome, wie sie bei chronisch-entz undlichen Darmerkrankungen oder nach Darmchirurgie auftreten können. Allerdings finden sich bei ca. 70 % der betroffenen Patienten keine dieser Risikofaktoren, weswegen sie zu den sog. idiopathischen Kalziumoxalatsteinbildnern gerechnet werden. Seite 5 von 21

6 4.1.1 Metabolische Diagnostik Bei Kalziumoxalatsteinen erfolgt im Falle eines in der Basisdiagnostik erhöhten ionisierten Kalziums die Bestimmung des intakten Parathormons im Serum zur Best atigung oder Ausschluss eines Hyperparathyreoidismus. Weiterhin erfolgt die Durchf uhrung eines Urin-pH-Tagesprofils mit mindestens 4 uber den Tag verteilten Messungen des Urin-pHs. Konstant saure ph-werte <6 weisen auf eine S aurestarre hin, die eine Kokristallisation von Harns aure und Kalziumoxalatkristallen fördert. Im Gegensatz dazu können konstant erhöhte ph-werte von >5,8 nach Ausschluss eines Harnwegsinfektes auf eine renal-tubul are Azidose (RTA) hinweisen. Da sich die Prophylaxebehandlung im Wesentlichen auf die Beeinflussung der Urinzusammensetzung st utzt, kommt der Messung der lithogenen und protektiven Faktoren im Harn bei der Kalziumoxalatsteinbildung große Bedeutung zu. In der 24-h-Sammelurinanalyse werden neben dem Sammelvolumen, dem ph-wert und der Harndichte die Ausscheidung von Kalzium, Oxalat, Harns aure, Zitrat und Magnesium bestimmt. Erweiterte metabolische Abkl arung bei Kalziumoxalatsteinen Basisdiagnostik Blut: Parathormon (falls Kalzium erhöht), Natrium, Kalium, Chlorid Urin: Urin-pH-Tagesprofil, 2-mal 24-h-Sammelurinuntersuchungen mit Bestimmung von Volumen, Urin-pH, Harndichte, Kalzium, Oxalat, Harns aure, Zitrat, Magnesium Metaphylaxe Die pharmakologische Metaphylaxe zielt auf eine Normalisierung der in den Basis- und erweiterten metabolischen Untersuchungen gefundenen Risikofaktoren ab. Im Falle einer erhöhten Kalziumausscheidung (>5 mmol/tag) werden Alkalizitrate (9 12 g/tag) oder Natriumbikarbonat eingesetzt. Die Alkalizitrate f uhren zu einer Erhöhung des ph-wertes im Nierentubulus, was zu einer reduzierten R uckresorption und damit vermehrten Ausscheidung von Zitrat f uhrt. Ferner wird die tubul are Kalziumreabsorption gesteigert, was zu einer verminderten Ausscheidung des lithogenen Ions f uhrt. Das im Urin vermehrt ausgeschiedene Zitrat bewirkt durch die Bildung löslicher Komplexe mit Kalzium eine weitere Abnahme der Kalziumkonzentration im Urin. Dar uber hinaus wird durch eine direkte Besetzung der Kristalloberfl ache das Wachstum und die Aggregation bereits gebildeter Kalziumoxalatkristalle vermindert. Die klinische Wirksamkeit der Alkalizitrate ist in mehreren klinischen Studien durch eine signifikante Senkung der Steinrezidivraten dokumentiert (Ettinger et al. 1997, Barcelo et al. 1993). Trotz der gut belegten Wirksamkeit in der Prophylaxebehandlung sind die Alkalizitrate mit einem ernsten Complianceproblem behaftet. So f uhren vor allem gastrointestinale Nebenwirkungen wie Meteorismus, Diarrhö oder gastraler Reflux bei bis zu 50 % der Patienten zum Therapieabbruch (Mattle und Hess 2005). Weiterhin zu beachten bei der Therapie mit Alkalizitraten ist, dass der Einsatz von kaliumhaltigen Pr aparaten im Falle einer Niereninsuffizienz zu einer Hyperkali amie f uhren kann. In diesem Falle sollte die Therapie auf Natriumbikarbonat umgestellt werden. Im Falle einer erheblich erhöhten Kalziumausscheidung von > 8 mmol/tag wird zus atzlich ein Thiaziddiuretikum eingesetzt, um die Kalziumausscheidung zu reduzieren. Thiazide f uhren durch eine Hemmung des Natrium-Chlorid-Kotransporters im Nierentubulus zu einer verminderten Natriumr uckresorption und somit zu einer vermehrten Natriurese. Die erhöhte Natriumausscheidung bewirkt neben einer osmotischen Diuresesteigerung eine erhöhte Kalium- und Seite 6 von 21

7 verminderte Kalziumausscheidung. Durch den Einsatz von mg Hydrochlorothiazid l asst sich somit die Kalziumkonzentration im Urin wirksam senken. Leider besitzen auch die Thiaziddiuretika ein nicht unerhebliches Nebenwirkungsspektrum, was sich negativ auf die Patientencompliance auswirkt. Zu den h aufigsten Nebenwirkungen gehören eine Hypotonie, Hypokali amie, Hyperurik amie, erektile Dysfunktion und eine verminderte Glukosetoleranz. Bei Nachweis einer Hypozitraturie im 24-h-Sammelurin von <2,5 mmol/tag werden ebenfalls Alkalizitrate in einer Dosierung von 9 12 g/tag eingesetzt, mit dem Ziel die renale Zitratausscheidung zu steigern. Findet sich eine Hyperoxalurie von >0,5 mmol/tag wird Kalzium substituiert mit dem Ziel das mit der Nahrung zugef uhrte Oxalat im Darm zu binden und somit die enterale Absorption zu reduzieren. Auf die Vermeidung einer exzessiven Kalziumzufuhr durch Nahrungserg anzungsmittel sollte jedoch geachtet werden. Ferner sollten oxalatreiche Lebensmittel wie Spinat, R uben, Rhabarber, N usse, Kaffee, Schokolade und Kakao gemieden werden. Im Falle einer extrem hohen Oxalatausscheidung von >1 mmol/tag muss an eine prim are Hyperoxalurie gedacht werden. Da eine Hyperurikosurie >4 mmol/tag nicht nur zur Ausbildung von Harns auresteinen f uhren kann, sondern durch Kokristallisation auch die Kalziumoxalatsteinbildung beg unstigt, stellt die Senkung einer erhöhten Harns aureausscheidung einen weiteren Ansatz der Kalziumoxalatsteinpr avention dar. Da die Löslichkeit der Harns aure mit steigendem ph-wert zunimmt, bewirkt der Einsatz von Alkalizitraten uber eine Steigerung des Urin-pH eine bessere Löslichkeit der ausgeschiedenen Harns aure. Zudem konnte belegt werden, dass Allopurinol in einer Dosierung von 100 mg bei hyperurikosurischen Kalziumoxalatsteinbildnern die Steinrezidivrate senkt (Ettinger et al. 1986). Bei gleichzeitigem Vorliegen einer Hyperurik amie wird die Dosis auf 300 mg gesteigert. Da Magnesium ebenfalls einen protektiven Faktor der Kalziumoxalatsteinbildung darstellt, empfiehlt sich bei Nachweis einer verminderten Magnesiumkonzentration im Urin die Substitution von mg Magnesium. Eine Magnesiumgabe ist allerdings bei einer Niereninsuffizienz kontraindiziert. Die Metaphylaxeprinzipien bei Kalziumoxalatsteinbildnern in Abh angigkeit von den in der erweiterten metabolischen Untersuchung gefundenen Risikofaktoren sind in Abb. 2 dargestellt. Neben dieser Pharmakotherapie der in der erweiterten metabolischen Untersuchung ermittelten Stoffwechselanomalien, gibt es eine Reihe von Grunderkrankungen, die ebenfalls zu einer erhöhten Kalziumoxalatsteinbildung f uhren und einer spezifischen Therapie bed urfen. Ein prim arer Hyperparathyreoidismus ist gekennzeichnet durch eine erhöhte Sekretion von Parathormon und wird durch eine Funktionsstörung der Nebenschilddr use verursacht. Meist handelt es sich um ein hormonproduzierendes Nebenschilddr usenadenom. Der erhöhte Parathormonspiegel f uhrt durch einen gesteigerten Knochenabbau zu einem Anstieg der Serumkalziumkonzentration und somit zu einer Hyperkalzurie. Das klinische Bild ist gepr agt von Knochenschmerzen, Urolithiasis und Magenulkus ( Stein, Bein, Magenpein ). Aus einem Hyperparathyreoidismus kann sowohl eine Kalziumoxalat- als auch eine Kalziumphosphatsteinbildung resultieren. Ein erhöhter Serumkalziumspiegel in der Basisdiagnostik kann auf einen prim aren Hyperparathyreoidismus hinweisen und zieht die Bestimmung des Parathormons im Serum nach sich. Bei Nachweis eines erhöhten Parathormons erfolgt eine Schnittbilddiagnostik der Halsregion zur Best atigung eines Nebenschilddr usenadenoms. Die Therapie besteht in der chirurgischen Resektion des Adenoms. Eine prim are Hyperoxalurie beruht auf einer genetischen Störung, bei der es aufgrund eines Enzymdefekts in der Leber zu einer exzessiven endogenen Produktion von Oxalat kommt. Das Oxalat bildet mit Kalzium Kristalle, die vornehmlich in der Niere, aber auch in anderen Organen wie Augen, Herzmuskel oder Gef aßen abgelagert werden. Urologische Folge ist eine Nephrokalzinose Seite 7 von 21

8 Kalziumoxalatstein Basisdiagnostik Niedrigrisikogruppe Allgemeine Steinmetaphylaxe Hochrisikogruppe Metabolische Untersuchung Hyperkalzurie Hypozitraturie Hyperoxalurie Hyperurikosurie 5-8mmol/d >8mmol/d <2,5mmol/d >0,5mmol/d >1mmol/d >4mmol/d Hyperurikosurie+ Hyperurikämie Hydrochlorothiazid 25 50mg Alkalizitrat 9 12g/d Alkalizitrat 9 12g/d oder Natriumbikarbonat Kalziumaufnahme >500mg/d Pyridoxine 5mg/kg KG/d bis 20mg/kg KG/d Alkalizitrat 9 12g/d + Allopurinol 100mg/d Alkalizitrat 9 12g/d + Allopurinol 300mg/d Abb. 2 Algorithmus zur Diagnostik und Prophylaxe der Kalziumoxalatsteinbildung. (mod. nach EAU-Leitlinie, T urk et al. 2014) Hypomagnesiurie <3mmol/d Magnesium mg/d Seite 8 von 21

9 sowie eine Kalziumoxalaturolithiasis. Im Endstadium findet sich eine chronische Niereninsuffizenz bis zum Nierenversagen. Vor allem bei Kindern mit einer Nephrokalzinose oder einer Kalziumoxalatsteinbildung muss an eine prim are Hyperoxalurie gedacht werden. Diagnostisch wegweisend ist eine deutlich erhöhte Oxalatausscheidung im 24-h-Sammelurin von >1 mmol/tag. Die weitere Diagnostik und Therapie sollte in erfahrenen Zentren erfolgen. Sie beinhaltet neben einer Steigerung der Trinkmenge die Gabe von Alkalizitraten, um die Kristallbildung zu hemmen. Ferner wird versucht durch die Gabe von Pyridoxin die endogene Oxalatproduktion zu bremsen, was jedoch nur bei einem Teil der Patienten erfolgreich ist. Da die vorhandenen medikamenösen Therapien den Krankheitsverlauf nur verlangsamen, jedoch nicht kurativ sind, bleibt als kausale Therapie nur die Simultantransplantation von Niere und Leber. Von der genetisch bedingten prim aren Hyperoxalurie abzugrenzen ist die sekund are Hyperoxalurie (Oxalatausscheidung 0,5 1 mmol/tag), zu der es infolge einer enteralen Hyperabsorption oder durch eine zu hohe Oxalatzufuhr mit der Nahrung kommt. Ursachen einer enteralen Hyperabsorption können Kurzdarmsyndrome nach ablativer Darmchirurgie, bei Morbus Crohn oder nach bariatrischer Chirurgie mit Anlage ileojejunaler Byp asse sein. Eine milde Hyperoxalurie (0,45-0,85 mmol/tag) liegt h aufig idiopathisch bei Kalziumoxalatsteinbildnern vor. Eine renal-tubul are Azidose (RTA) wird durch eine verminderte H + -Ionenausscheidung im distalen Nierentubulus (distale RTA, Typ I) oder durch eine vermehrte Bikarbonatausscheidung im proximalen Tubulus (proximale RTA, Typ II) verursacht. Beide werden durch eine genetisch bedingte Störung von Transportproteinen bedingt und resultieren in einer metabolischen Azidose, da die Niere trotz bereits bestehender Azidose den Urin nicht ad aquat ans auern kann. Bei der distalen RTA kommt es zus atzlich zu einer Hyperkalzurie und zur Entwicklung einer Nephrokalzinose und/oder einer Kalziumoxalat- oder Kalziumphosphaturolithiasis. Diagnostisch richtungsweisend sind konstant hohe Urin-pH-Werte >5,8 im Tagesprofil, nachdem ein Harnwegsinfekt ausgeschlossen wurde. Die Diagnosesicherung erfolgt mit dem Ammoniumchloridbelastungstest (Abb. 3). Bei diesem erh alt der Patient oral Ammoniumchlorid in einer Dosierung von 0,1 g/kg KG. Anschließend wird der Urin-pH st undlich mit einem ph-meter gemessen. Beim Gesunden sinkt der Urin-pH in der Folge auf Werte <5,4 ab. Auf Grund der insuffizienten F ahigkeit zur Urinans auerung kommt es bei Patienten mit einer RTA zu keinem Absinken des ph-wertes unter 5,4. Zus atzlich erfolgt eine Blutgasanalyse mit Bestimmung des ph-wertes und des Plasmabikarbonats, um eine komplette von einer inkompletten RTA zu unterscheiden. Bei einer kompletten RTA sinken Bikarbonat und ph-wert im Blut ab, w ahrend sie bei einer inkompletten RTA normwertig sind. Die Therapie besteht trotz des bereits alkalischen Urins in der Gabe von Alkalizitraten oder Natriumbikarbonat zum Ausgleich der metabolischen Azidose. Eine Nephrokalzinose beschreibt eine Ablagerung von Kristallen im Nierenparenchym. Diese kann isoliert oder in Kombination mit Steinen in den Harnwegen vorliegen. Die möglichen Ursachen einer Nephrokalzinose umfassen einen prim aren Hyperparathyreoidismus, eine prim are Hyperoxalurie, distale renal-tubul are Azidose, Vitamin-D-Stoffwechselstörungen und genetische Störungen wie Dent-Krankheit (genetisch bedingte Funktionsstörung im proximalen Nierentubulus mit Proteinurie, Hyperkalzurie, Nephrokalzinose und Niereninsuffizienz), Bartter-Syndrom (genetisch bedingte Nierenfunktionsstörung mit Salzverlust, Hypotonie, Hypokali amie, metabolische Alkalose, Hyperurik amie, Hyperkalzurie) oder Markschwammnieren. Unbehandelt f uhrt sie zu einer Niereninsuffizienz bis zum Nierenversagen. Die Therapie richtet sich nach der zugrunde liegenden metabolischen oder genetischen Störung und zielt auf einen Erhalt der Nierenfunktion ab. Seite 9 von 21

10 Urin-pH konstant >5,8 Ammoniumchlorid- Belastungstest Urin-pH <5,4? nein ja renal-tubuläre Azidose Keine renale tubular Azidose Venöse BGA Normales Bikarbonat Erniedrigtes Bikarbonat Inkomplette RTA Komplette RTA Abb. 3 Durchf uhrung eines Ammoniumchloridbelastungstests (RTA renal-tubul are Azidose, BGA Blutgasanalyse; mod. nach EAU-Leitlinie, T urk et al. 2014) 4.2 Kalziumphosphatsteine Kalziumphosphatsteine machen ungef ahr 5 10 % der Harnsteine aus und können in 2 verschiedenen Mineralisationsformen vorliegen: Karbonatapatit (Dahllit) und Brushit. Obwohl beide Formen chemisch aus Kalziumphosphat bestehen, unterscheiden sie sich grundlegend. Karbonatapatit kristallisiert bei hohen Urin-pH-Werten >6,8 und liegt daher h aufig infektassoziiert vor. Eine distale renal-tubul are Azidose mit konstant alkalischem Urin-pH kann ebenfalls zur Steinbildung f uhren. Karbonatapatit liegen h aufig mit Kalziumoxalat oder Struvit als Mischsteine vor. Dagegen liegt das Bildungsoptimum f ur Brushitkristalle in einem engen ph-bereich von 6,5 6,8. Die Bildung benötigt zudem eine hohe Konzentration an Kalzium und Phosphat im Urin. Im Gegensatz zu Karbonatapatit spielen bei der Brushitsteinbildung Harnwegsinfekte keine Rolle. Brushit kann, ahnlich wie Zystin, ein schnelles Steinwachstum aufweisen und liegt in der Regel monomineralisch vor. Brushitsteine sind daher hart, weshalb sie auf ESWL-Behandlungen oft schlecht ansprechen Metabolische Diagnostik Da sich Kalziumphosphatsteine h aufig entweder infektassoziiert oder im Gefolge von Stoffwechselstörungen wie einem prim aren Hyperparathyreoidismus oder einer renal-tubul aren Azidose bilden, m ussen diese in der Basisdiagnostik und der erweiterten metabolischen Untersuchung ausgeschlossen oder best atigt werden (Abb. 4). Aus diesem Grund erfolgt analog zur Kalziumoxalatsteinbildung die Bestimmung des Parathormons im Serum im Falle einer Hyperkalz amie. Die Messung des Urin-pH-Tagesprofils kann im Falle von konstant alkalischen ph-werten Hinweise auf eine renal-tubul are Azidose liefern, die dann mittels Ammoniumchloridbelastungstest weiter abgekl art wird. Da Karbonatapatit h aufig infektassoziiert vorliegen, kommt der Anlage einer Urinkultur zum Nachweis eines Harnwegsinfektes ebenfalls große Bedeutung zu. In der Seite 10 von 21

11 Kalziumphosphatstein Karbonapatitstein Brushitstein Metabolische Untersuchung Metabolische Untersuchung Hyperkalzurie >8mmol/d Urin-pH >5,8 Hyperkalzämie Ausschluss HPT und RTA Hydrochlorothiazid 25 50mg Ausschluss RTA und HWI Ausschluss HPT Hyperkalzurie >8mmol/d Einstellung Urin-pH auf 5,8-6,2 mit L-Metionin mg 3x tägl. Hydrochlorothiazid 25 50mg Abb. 4 Algorithmus zur Diagnostik und Prophylaxe der Kalziumphosphatsteinbildung (RTA renal-tubul are Azidose, HPT Hyperparathyreoidismus, HWI Harnwegsinfekt; mod. nach EAU-Leitlinie, T urk et al. 2014) 24-h-Sammelurinuntersuchung wird neben dem Volumen, dem ph-wert und der Harndichte die Ausscheidung von Kalzium, Phosphat und Zitrat gemessen. Erweiterte metabolische Abkl arung bei Kalziumphosphatsteinen Basisdiagnostik Blut: Parathormon (falls Kalzium erhöht), Natrium, Kalium, Chlorid Urin: Urin-pH-Tagesprofil, 2-mal 24-h-Sammelurinuntersuchungen mit Bestimmung von Volumen, Urin-pH, Harndichte, Kalzium, Phosphat, Zitrat Metaphylaxe Im Falle von vorliegenden Harnwegsinfekten bei Karbonatapatit st utzt sich die Therapie auf eine Sanierung des Infektes durch Antibiotikatherapie. Im Falle von rezidivierenden Infekten kann eine antibiotische Dauerprophylaxe erforderlich werden. Die Diagnostik und Therapie der renal-tubul aren Azidose und des prim aren Hyperparathyreoidismus wurden oben ausf uhrlich beschrieben. Falls weder Infekt noch Stoffwechselstörung vorliegen, erfolgt die Prophylaxebehandlung gem aß den Befunden aus der Sammelurinuntersuchung. Bei Vorliegen einer Hyperkalzurie wird die Kalziumausscheidung durch Gabe von Hydrochlorothiazid (25 50 mg/tag) gesenkt. Bei erhöhtem Urin-pH ohne Nachweis eines Harnwegsinfektes wird der ph-wert durch die Gabe von L-Methionin auf Werte zwischen 5,8 und 6,2 eingestellt. Seite 11 von 21

12 Harnsäurestein Metabolische Untersuchung Säurestarre Urin-pH <6 Hyperurikosurie >4mmol/d Alkalizitrate oder Natriumbikarbonat Urin-pH-abhängig Keine Hyperurikämie Allopurinol 100mg/d Zusätzlich Hyperurikämie Allopurinol 300mg/d Chemolitholyse ph 7 7,2 Metaphylaxe ph 6,2 6,8 Abb. 5 Algorithmus zur Diagnostik und Prophylaxe der Harns auresteinbildung. (mod. nach EAU-Leitlinie, T urk et al. 2014) 4.3 Harns auresteine Harns auresteine machen ungef ahr 10 % aller Harnsteine aus. Da die Löslichkeit der Harns aure in saurem Milieu abnimmt, bilden sich die Konkremente bevorzugt bei Urin-pH-Werten <6 und erhöhter Harns aureausscheidung (Abb. 5). Eine begleitende Hyperurik amie kann vorliegen, ist aber keine Voraussetzung zur Bildung von Harns auresteinen. Die Harns auresteinbildung ist eng mit dem metabolischen Syndrom (Hypertonie, Diabetes mellitus Typ II, Hypercholesterin amie, Hyperurik amie) assoziiert. Eine Hyperurikosurie kann durch uberm aßige Purinzufuhr, myeloproliferative Syndrome, Tumorzellzerfall (z. B. im Rahmen einer Chemotherapie), Gicht, katabolen Stoffwechselzust anden oder Enzymdefekten hervorgerufen werden. Neben den h aufigen Harns auresteinen findet sich Urat auch in den sehr seltenen (<1 %) Ammoniumuratsteinen (Abb. 6). Da das Bildungsoptimum dieser Steine im alkalischen Bereich liegt (ph >6,5), liegen sie im Gegensatz zu den Harns auresteinen h aufig infektassoziiert vor Metabolische Diagnostik Die metabolische Diagnostik der Harns auresteinbildung st utzt sich auf ein Urin-pH-Tagesprofil in dem sich typischerweise eine S aurestarre (Urin-pH-Werte konstant <5,8) findet. Des Weiteren wird im 24-h-Sammelurin neben dem Volumen, dem ph-wert und der Harndichte die Harns aureausscheidung quantifiziert. Die Bestimmung der Harns aure im Serum erfolgt bereits mit den Basisuntersuchungen. Da Ammoniumuratsteine in der Regel infektassoziiert vorkommen, ist hier ahnlich wie bei Struvit- oder Karbonapatitsteinen, die Anlage einer Urinkultur zum Infektnachweis entscheidend. Erweiterte metabolische Abkl arung bei Harns auresteinbildnern Basisdiagnostik Urin: Urin-pH-Tagesprofil, 2-mal 24-h-Sammelurinuntersuchungen mit Bestimmung von Volumen, Urin-pH, Harndichte, Harns aure Seite 12 von 21

13 Ammoniumuratstein Metabolische Untersuchung Urin-pH >6,5 Harnwegsinfekt Kein Harnwegsinfekt Antibiotische Therapie L-Methionin nach Urin-pH Ziel-pH: 5,8-6,2 Abb. 6 Algorithmus zur Diagnostik und Prophylaxe der Ammoniumuratsteinbildung. (mod. nach EAU-Leitlinie, T urk et al. 2014) Metaphylaxe Die Therapie und Prophylaxe der Harns auresteinbildung beruht auf der starken Abh angigkeit der Harns aurelöslichkeit vom Urin-pH. W ahrend Harns aure bei sauren ph-werten auskristallisiert und Konkremente bildet, geht sie bei alkalischem ph wieder in Lösung. Aus diesem Grund können durch eine Anhebung des Urin-pH-Wertes bereits gebildete Steine wieder aufgelöst werden. Therapeutisch werden zur Chemolitholyse Alkalizitrate oder alternativ Natriumbikarbonat verabreicht mit dem Ziel den Urin-pH-Wert auf Werte zwischen 7,0 und 7,2 einzustellen. Die benötigte Dosis muss durch mehrmals t agliche Messungen des Urin-pHs f ur jeden Patienten individuell ermittelt werden. Zur Prophylaxebehandlung werden Urin-pH-Werte zwischen 6,2 und 6,8 angestrebt (Shekarriz und Stoller 2002; Cicerello et al. 2010). " Wichtig Da die Ermittlung der benötigten Alkalizitratdosis zur Einstellung des UrinpH-Werts einen hohen Anspruch an die Patientencompliance stellt, ist eine ausf uhrliche Aufkl arung uber den Nutzen und die korrekte Durchf uhrung essentiell. Im Falle einer Hyperurikosurie wird den Harns aurespiegel durch Allopurinol 100 mg t aglich gesenkt. Allopurinol ist ein Inhibitor der Xanthinoxidase, die die Bildung von Harns aure aus Xanthin und Hypoxanthin in der Leber katalysiert. Durch diese Hemmung wird die endogene Harns aureproduktion vermindert. Im Falle einer begleitenden Hyperurik amie wird die Dosis auf 300 mg t aglich gesteigert. Da die Steinbildung bei Ammoniumuratsteinen vornehmlich im alkalischen Bereich abl auft, st utzt sich hier im Gegensatz zur Harns auresteinbildung die Metaphylaxe auf eine Ans auerung des Urins mit L-Methionin auf ph-werte zwischen 5,8 und 6,2. Begleitend vorliegende Harnwegsinfekte werden antibiotisch therapiert. 4.4 Struvitsteine (Magnesium-Ammoniumphosphatsteine) Struvitsteine bestehen chemisch aus Magnesium-Ammonium-Phosphat und bilden die klassischen Infektsteine. Ihre H aufigkeit wird mit 5 10 % angegeben, allerdings mit erheblicher geographischer Variabilit at. In Entwicklungsl andern mit schlechterer medizinischer Versorgung kommen sie h aufiger vor als in Westeuropa oder den USA. Auf Grund des h aufigeren Auftretens Seite 13 von 21

14 von Harnwegsinfekten bei Frauen, sind diese 3- bis 5-mal h aufiger betroffen als M anner. Struvitsteine liegen h aufig als Mischsteine mit anderen infektassoziierten Steinen wie Karbonatapatit oder (selten) Ammoniumurat vor und können ein sehr rasches Wachstum aufweisen. Grundvoraussetzung zur Bildung von Struvitsteinen ist ein Harnwegsinfekt mit ureaseproduzierenden Bakterien. Das Enzym Urease spaltet Harnstoff in 2 Molek ule Ammoniak und Kohlendioxid. In weiteren Schritten wird Ammoniak zu Ammonium hydrolysiert und Kohlendioxid zu Bikarbonat umgewandelt. Dabei steigt zum einen der Urin-pH-Wert in den alkalischen Bereich, zum anderen bildet das entstehende Ammonium mit Phosphat und Magnesium Struvitkristalle. Das alkalische Milieu beg unstigt zudem die Bildung von Karbonatapatit- und Ammoniumuratsteinen. Zu den obligat ureasebildenden Bakterien gehören Proteus spp, Morganella morganii, Corynebacterium urealyticum, Ureaplasma urealyticum und Providencia rettgeri, w ahrend Klebsiella spp, Staphylococcus spp, Serratia marcescens, Enterobacter gergoviae und Providencia stuartii zu den fakultativen Ureasebildnern gehören. Allerdings kann auch ein kleiner Teil der E. coli und Pseudomonas aeruginosa Urease produzieren. Die Risikofaktoren entsprechen denen von Harnwegsinfekten. Dazu z ahlen neurogene Blasenentleerungsstörungen, Querschnittsl ahmungen, Subpelvinstenosen, Fremdkörper wie Blasenkatheter, Harnableitungen, Harnröhrenstrikturen, benignes Prostatasyndrom, Blasendivertikel und Zystozelen Metabolische Diagnostik Da Harnwegsinfekte atiologisch urs achlich f ur die Infektsteinbildung sind, beschr ankt sich in diesen F allen die erweiterte metabolische Diagnostik auf die Durchf uhrung eines Urin-pH-Tagesprofils und einer Urinkultur (Abb. 7). Die Anfertigung eines Antibiogramms ist essentiell um eine gezielte antibiotische Therapie einzuleiten. Erweiterte metabolische Abkl arung bei Struvitsteinpatienten Basisdiagnostik Urin: Urin-pH-Tagesprofil, Urinkultur Struvitstein Metabolische Untersuchung Vollständige Entfernung aller Konkremente Antibiotische Therapie, ggf. antibiotische Prophylaxe L-Methionin nach Urin-pH Ziel-pH 5,8 6,2 Abb. 7 Algorithmus zur Diagnostik und Prophylaxe der Struvitsteinbildung. (mod. nach EAU-Leitlinie, T urk et al. 2014) Seite 14 von 21

15 4.4.2 Metaphylaxe Wesentlicher Bestandteil der Rezidivprophylaxe ist eine komplette Steinsanierung, da an vorliegenden Restfragmenten, z. B. nach ESWL weiter Bakterien anhaften können, was dann zu einer Reinfektion und erneutem Steinwachstum f uhren kann. " Wichtig Da Struvitsteine schnell wachsen können, ist eine vollst andige Entfernung aller Fragmente Grundvoraussetzung einer erfolgreichen Metaphylaxe. Daneben st utzt sich die Prophylaxebehandlung auf die antibiotische Therapie des Harnwegsinfektes. Die Wahl des Antibiotikums sollte sich in jedem Fall auf das Antibiogramm einer Urinkultur st utzen. Nach erfolgreicher Therapie des Infekts m ussen die Patienten engmaschig kontrolliert werden, um im Falle einer erneuten Infektion rasch antibiotisch behandelt zu werden. Im Falle von rezidivierenden Infektionen kann eine Antibiotikadauerprophylaxe erforderlich sein. Aufgrund eines möglichen Wechsels im Keimspektrum sollte in regelm aßigen Abst anden eine Urinkultur angelegt werden und ggf. die Wahl des Antibiotikums angepasst werden. Im Falle von pr adisponierenden anatomischen oder funktionellen Faktoren, wie einem benignen Prostatasyndrom, einer Zystozele, einer Harnröhren- oder Subpelvinstenose, sollten diese operativ korrigiert werden. Da sich Infektsteine im alkalischen Milieu bilden, stellt auch die Einstellung des Urin-pH-Werts mit L-Methionin auf Werte zwischen 5,8 und 6,2 eine weitere sinnvolle Maßnahme zur Prophylaxe dar (Hesse und Heimbach 1999). Der Nutzen von Ureaseinhibitoren wie Acetohydroxamins aure ist umstritten und wird aktuell in den deutschen Leitlinien nicht empfohlen. 4.5 Zystinsteine Die Zystinsteinbildung beruht auf der erblich bedingten Zystinurie. Sie macht 1 2 % der Harnsteine bei Erwachsenen und bis zu 10 % der Steine bei Kindern aus. Die Zystinurie ist eine Zystinstein Metabolische Untersuchung Hydratation mit >3,5L/d bei Erwachsenen oder >1,5L/m 2 KO/d bei Kindern und Alkalisierung mit Alkalizitrat oder Natriumbikarbonat, Ziel-pH >7,5 Zystinausscheidung <3mmol/d Tiopronin, falls weiterhin Rezidive Zystinausscheidung >3mmol/d Tiopronin 2x250mg/d bis max. 2g/d Abb. 8 Algorithmus zur Diagnostik und Prophylaxe der Zystinsteinbildung. (mod. nach EAU-Leitlinie, T urk et al. 2014) Seite 15 von 21

16 autosomal-rezessiv vererbte Stoffwechselstörung, bei der es auf Grund einer Genmutation zu einem Defekt in einem Aminos auretransportsystem im proximalen Nierentubulus kommt. Der betroffene b 0,+ -Transporter besteht aus den 2 Untereinheiten rbat und b 0,+ -AT, der f ur die R uckresorption der dibasischen Aminos auren Zystin, Ornithin, Leucin und Arginin verantwortlich ist. Bislang wurden mehrere Genmutationen beschrieben, die zu unterschiedlichen Defekten in den beiden Untereinheiten f uhren. Die Folge ist eine vermehrte Ausscheidung der dibasischen Aminos auren. W ahrend die erhöhte Exkretion von Ornithin, Leucin und Arginin keinen Krankheitswert besitzt, f uhrt die hohe Zystinausscheidung im Urin auf Grund der schlechten Löslichkeit zur Bildung von Zystinkristallen und konsekutiv zur Steinbildung. Ähnlich der Harns aure ist auch die Kristallisation von Zystin stark vom Urin-pH abh angig. Im sauren Milieu ist Zystin sehr schlecht löslich, w ahrend die Löslichkeit mit zunehmend alkalischen Verh altnissen ansteigt. Da das lithogene Potenzial von Zystin sehr hoch ist, bilden die Patienten hochfrequent Steine und benötigen im Laufe ihres Lebens multiple interventionelle Eingriffe. Dies schr ankt die Lebensqualit at der betroffenen Patienten erheblich ein und bedeutet zudem ein hohes Risiko f ur die Nierenfunktion. Aus diesem Grund kommt der Metaphylaxe bei der Zystinurie ein besonders hoher Stellenwert zu (Knoll et al. 2005) Metabolische Diagnostik In der Diagnostik ist die Steinanalyse richtungsweisend, da Zystinsteine ausschließlich bei einer Zystinurie vorkommen. Hinweise auf eine Zystinsteinbildung kann zudem das oftmals junge Patientenalter geben, da die Steinbildung bei Zystinuriepatienten h aufig schon im Kindes- oder Jugendalter einsetzt. In der erweiterten metabolischen Diagnostik wird das Urin-pH-Tagesprofil und die Zystinausscheidung im 24-h-Sammelurin ermittelt. Nicht vergessen werden sollte eine Untersuchung von engen Verwandten, um eine mögliche Steinbildung bei diesen fr uhzeitig zu diagnostizieren. Erweiterte metabolische Abkl arung bei Zystinsteinbildnern Basisdiagnostik Urin: Urin-pH-Tagesprofil, 2-mal 24-h-Sammelurinuntersuchungen mit Bestimmung von Volumen, Urin-pH, Harndichte und Zystin Metaphylaxe Die Rezidivsteinprophylaxe der Zystinurie st utzt sich vor allem auf die beiden S aulen Harndilution und Alkalisierung. Reichen diese Maßnahme nicht aus, werden zudem zystinspaltende Medikamente eingesetzt (Abb. 8). Die Trinkprophylaxe ist wesentlicher Bestandteil der Metaphylaxeempfehlungen f ur die Zystinurie mit dem Ziel die Zystinkonzentration im Urin durch Dilution zu senken. Die empfohlene Trinkmenge pro Tag betr agt hierbei f ur Erwachsene >3,5 l, bei Kindern 1,5 l/m 2 Körperoberfl ache. Ziel ist f ur Erwachsene eine Ausscheidung von mindestens 3 l Urin/Tag, daher muss im Falle von vermehrtem Fl ussigkeitsverlust, z. B. durch Schwitzen die Trinkmenge angepasst werden. Wichtig ist zudem die gleichm aßige Verteilung der Fl ussigkeitsaufnahme uber 24-h um Konzentrationsspitzen zu vermeiden, was f ur die Patienten auch ein n achtliches Trinken bedeutet. Empfohlen werden harnneutrale oder leicht alkalisierende Getr anke wie bikarbonatreiches Mineralwasser oder Fr uchtetees. Da eine Kochsalzrestriktion zu einer Reduktion der Zystinausscheidung f uhrt, sollte die t agliche Kochsalzaufnahme 2 g/tag nicht ubersteigen. Seite 16 von 21

17 Ähnlich der Harns aure ist auch die Löslichkeit des Zystins stark vom ph-wert abh angig. W ahrend die Kristallbildung vorwiegend im sauren Milieu stattfindet, steigt die Löslichkeit von Zystin im alkalischen Bereich stark an. Aus diesem Grund stellt eine Alkalisierungstherapie mit Alkalizitraten oder alternativ Natriumbikarbonat die 2. wichtige S aule der Metaphylaxe dar. Die eingenommene Dosis richtet sich nach dem Urin-pH, der anfangs mehrmals t aglich gemessen werden muss. Angestrebt werden Werte >7,5 (Knoll et al. 2005). Sind diese Maßnahmen nicht ausreichend oder liegt eine extrem hohe Zystinausscheidung von >3 mmol/tag vor, werden zus atzlich Substanzen eingesetzt, die die Zystinkonzentration im Urin senken. Der Chelatbildner Tiopronin (a-mercaptoproprionylglycin) spaltet durch Reduktion die Disulfidbr ucke im Zystinmolek ul und uberf uhrt es somit in 2 wesentlich besser lösliche Molek ule Zystein (Barbey et al. 2000). Die Initialdosis f ur Tiopronin liegt bei mg, die je nach therapeutischem Erfolg auf bis zu 2 g/tag gesteigert werden kann. Tiopronin weist h aufig eine Tachyphylaxie auf, weswegen die Dosis gesteigert werden muss, um eine gleichbleibende Wirkung zu erzielen. Zudem weist die Substanz ein ausgepr agtes Nebenwirkungsspektrum auf. Dieses schließt gastrointestinale Symptome, Geschmacksstörungen, Arthralgien oder Exantheme ein. Selten kann es zum Auftreten eines nephrotischen Syndroms kommen. Aus diesen Gr unden ist die Compliance seitens der Patienten besonders in der Langzeittherapie h aufig unzureichend. Weitere Substanzen, die zu einer Senkung der Zystinkonzentration im Urin durch Spaltung der Disulfidbr ucke f uhren sollen, sind der ACE-Hemmer Captopril und Vitamin C (Ascorbins aure). Die Studienlage bez uglich beider Medikamente ist jedoch uneinheitlich, weswegen Tiopronin als Mittel der 1. Wahl zur Disulfidbr uckenspaltung anzusehen ist. Im Falle einer Tioproninunvertr aglichkeit gilt jedoch die Gabe von Captopril in einer Dosierung von mg t aglich als Zweitlinienbehandlung. Die fr uher empfohlene Gabe von hochdosiertem Vitamin C (5 g/tag) findet sich in den aktuellen Leitlinien nicht mehr. 4.6 Seltene Harnsteine Zu den sehr selten vorkommenden Harnsteinen gehören die 2,8-Dihydroxyadeninsteine und die Xanthinsteine sowie die extrem selten auftretenden medikamentös induzierten Steine, wie Indinavirsteine ,8-Dihydroxyadenin(2,8-DHA)-Steine Urs achlich f ur die Bildung von 2,8-Dihydroxyadenin(2,8-DHA)-Steine ist ein autosomal-rezessiv vererbter Defekt des Enzyms Adeninphosphoribosyltransferase. Dieser f uhrt zu einer vermehrten Umwandlung von Adenin zu 2,8-DHA, das extrem schlecht löslich ist, im Urin auskristallisiert und konsekutiv Konkremente bildet. Diagnostik und Therapie dieser seltenen Steine sollte Zentren vorbehalten bleiben. Der Nachweis von charakteristischen 2,8-DHA-Kristallen im Harnsediment ist richtungsweisend f ur die Diagnose. Der Nachweis von 2,8-DHA im Urin mittels High-Performance Liquid Chromatographie (HPLC) oder Kapillarelektrophorese ist technisch aufw andig und sichert die Diagnose. Zur Senkung der 2,8-DHA-Konzentration im Urin wird neben einer Steigerung der Fl ussigkeitszufuhr auf 3,5 4 l pro Tag eine purinarme Ern ahrung empfohlen. Durch Hemmung des Enzyms Xanthinoxidase mit Allopurinol ( mg t aglich) kann die 2,8-DHA- Ausscheidung weiter gesenkt werden Xanthinsteine Xanthinsteine werden auf Grund eines genetisch bedingten Defekts des Enzyms Xanthinoxidase gebildet. Als Folge steigt die Exkretion des schlecht löslichen Xanthins im Urin an und f uhrt zur Seite 17 von 21

18 Steinbildung. Neben der erhöhten Xanthinausscheidung finden sich typischerweise erniedrigte Harns aurespiegel im Blut. Neben der genetisch determinierten Form existiert auch die extrem seltene medikamentös induzierte Form durch Therapie mit dem Xanthinoxdasehemmer Allopurinol. Eine medikamentöse Therapie der Xantinsteinbildung ist aktuell nicht verf ugbar. Zur Senkung der erhöhten Xanthinkonzentration im Urin wird neben einer Steigerung der Trinkmenge auf uber 3 l eine purinarme Kost empfohlen. 5 Zusammenfassung Rezidivprophylaxebehandlung bei Urolithiasis erfolgt risikoadaptiert: Unterschieden werden niedriges und hohes Rezidivrisiko, Einordnung erfolgt durch Basisuntersuchungen. Basisdiagnostik: Steinanalyse mittels Infrarotspektroskopie oder Röntgendiffraktion, Anamnese und klinische Untersuchung, inklusive Sonographie der Harnwege, Blutlabor: Elektrolyte inklusive ionisiertes Serumkalzium (oder um die Albuminkonzentration korrigiertes Gesamtkalzium), Harns aure, Kreatinin, Urin: Urinstatus, ggf. Urinkultur. Ca. 3/4 der Urolithiasispatienten gehören zur Niedrigrisikogruppe, 1/4 zur Hochrisikogruppe. Hochrisikopatienten kennzeichnet: hoch rezidivierende Steinbildung: 3 Steine in 3 Jahren, Kinder und Jugendliche, genetisch determinierte Steinbildung, z. B. Zystinurie Hyperparathyreoidismus, gastrointestinale Erkrankungen, Infektsteinbildung, Harns aure- und Uratsteinbildung, Brushitsteinbildung, Einzelnierensituation, Residualsteine nach vorausgegangener Therapie, Nephrokalzinose, bilaterale große Steinmasse, positive Familienanamnese. Patienten mit niedrigem Rezidivrisiko erhalten allgemeine Harnsteinmetaphylaxe: Steigerung der Fl ussigkeitszufuhr auf 2,5 3 l/tag, ausgewogene, ballaststoffreiche, eiweißarme Kost mit normalem Kalziumgehalt, Normalisierung allgemeiner Risikofaktoren (Stressbegrenzung, körperliche Bewegung, ggf. Gewichtsreduktion). Patienten mit hohem Rezidivrisiko erhalten erweiterte Stoffwechseluntersuchung (24-h- Sammelurinuntersuchung) und spezifische pharmakologische Metaphylaxe. 1. Kalziumoxalatsteine % aller Harnsteine; Mineralformen: Whewellit (Kalziumoxalatmonohydrat) und Weddellit (Kalziumoxalatdihydrat); meist idiopathische Steinbildung. Risikofaktoren: Seite 18 von 21

19 Hyperparathyreoidismus, prim are Hyperoxalurie, distale renal-tubul are Azidose, Malabsorptionssyndrome. Erweiterte Diagnostik: Parathormon, falls Serumkalzium erhöht; Urin-pH-Tagesprofil; Volumen, ph, Harndichte, Kalzium, Oxalat, Harns aure, Zitrat, Magnesium im 24-h-Sammelurin. Metaphylaxe in Abh angigkeit von der 24-h-Sammelurinuntersuchung: milde Hyperkalzurie: Alkalizitrate, höhergradige Hyperkalzurie: zus atzlich Hydrochlorothiazid, Hypozitraturie: Alkalizitrate, Hyperoxalurie: Kalzium, ggf. Pyridoxin bei prim arer Hyperoxalurie, Hyperurikosurie: Alkalizitrat und Allopurinol 100 mg/tag, Hyperurikosurie und Hyperurik amie: Alkalizitrat und Allopurinol 300 mg/tag, Hypomagnesiurie: Magnesium. Stoffwechselstörungen Prim arer Hyperparathyreoidismus: Überfunktion der Nebenschilddr use, Symptome: Knochenabbau, Urolithiasis, Magenulkus, Therapie: Resektion der betroffenen Nebenschilddr use. Prim are Hyperoxalurie: Leberenzymdefekt mit vermehrter Oxalatbildung und Ablagerung in Niere, Auge, Herzmuskel, Gef aßen, symptomatische Therapie: Trinkmengensteigerung, Alkalizitrate, Pyridoxin, kausale Therapie: Simultantransplantation von Leber und Niere. Renal-tubul are Azidose: genetischer Defekt mit gestörter Bikarbonat- oder H + -Ionenausscheidung in der Niere, Folge: metabolische Azidose bei alkalischem Urin, Diagnose: Ammoniumchloridbelastungstest, Therapie: Alkalizitrate. 2. Kalziumphosphatsteine 5 10 % der Harnsteine; Mineralformen: Brushit, Karbonatapatit; Karbonatapatit h aufig infektassoziiert bei alkalischem Urin-pH, Brushitsteinbildung bei ph 6,5 6,8 bei hoher Kalziumausscheidung. Risikofaktoren: Harnwegsinfekte, distale renal-tubul are Azidose, Hyperparathyreoidismus. Erweitere Diagnostik: Parathormon, falls Serumkalzium erhöht; Urin-pH-Tagesprofil; Volumen, ph, Harndichte, Kalzium, Phosphat, Zitrat im 24-h-Sammelurin. Metaphylaxe in Abh angigkeit von der 24-h-Sammelurinuntersuchung: Hyperkalzurie: Hydrochlorothiazid, alkalischer Urin: Ans auerung mit L-Methionin. 3. Harns auresteine Ca. 10 % aller Harnsteine, meist Harns auresteine, Bildung in saurem Urin-pH. Risikofaktoren: metabolisches Syndrom, uberm aßige Purinzufuhr, Tumorzellzerfall, myeloproliferative Syndrome, Gicht, katabole Stoffwechselzust ande. Selten Ammoniumuratsteine, Bildung infektassoziiert bei alkalischem Urin. Erweiterte Diagnostik: Urin-pH-Tagesprofil; Volumen, ph, Harndichte, Harns aure im 24-h- Sammelurin. Metaphylaxe Harns auresteine: Alkalizitrate nach Urin-pH (Ziel-pH 6,2 6,8 zur Metaphylaxe; 7,0 7,2 zur Chemolitholyse); Allopurinol mg/d. Seite 19 von 21