Symptomatische Epilepsie womit behandeln?

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1 Symptomatische Epilepsie womit behandeln? Stephan Rüegg Epileptologie und Neurointensivmedizin, Abteilung für Klinische Neurophysiologie, Neurologische Klinik, Universitätsspital Basel Abkürzungen: ADH: antidiuretisches Hormon AED: Antiepileptikum BZD: Benzodiazepine CBZ: Carbamazepin CLB: Clobazam DRESS: drug rash with eosinophilia and systemic symptoms EEG: Elektroenzephalogramm ESL: Eslicarbazepin HDAC: Histon-Deacetylase HWZ: Halbwertszeit ILAE: International League against Epilepsy LEV: Levetiracetam LTG: Lamotrigin MDR-1: multidrug resistance protein-1 (p-glycoprotein (p-gp) MRI: Kernspintomographie NMDA: N-Methyl-D-Aspartat OAK: orale Antikoagulation OXC: Oxcarbazepin PB: Phenobarbital PHT: Phenytoin SE: Status epilepticus SLE: systemischer Lupus erythematodes PRES: posterior reversible Enzephalopathie-Syndrom SIADH: Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion SVT: Sinusvenenthrombose TPM: Topiramat VPA: Valproat ZNS: Zonisamid Zusammenfassung Symptomatische akute Anfälle und symptomatische Epilepsien kann man grob in solche mit metabolischtoxischer Ursache und meist nur kurzfristigem (wenn überhaupt) Therapiebedarf sowie solche mit struktureller Ursache und meist längerfristigem Behandlungsbedarf einteilen. Zur ersteren Gruppe gehören als Ursachen Medikamente, Drogen, Anoxie/Hypoxie, Elektrolyt-Störungen, Eklampsie, metabolisch-endokrinologische Veränderungen, sowie Fieber/Hyperthermie und zur zweiten Gruppe Schädel-Hirn-Traumata, intra- zerebrale Blutungen, Ischämien, Sinusvenen-Thrombosen, Infektionen, Entzündungen sowie Hirntumore. Bei allen symptomatischen Anfällen und Epilepsien ist die Behandlung der Grundkrankheit sehr wichtig. Der Begriff symptomatisch impliziert, dass beim Patienten eine zugrundeliegende Co-Morbidität vorhanden ist, die möglicherweise ebenfalls medikamentös behandelt werden muss, weshalb das Interaktionsspektrum der Antiepileptika sowie deren Nebenwirkungsspektrum entscheidende Bedeutung bei der Wahl der Substanz haben. Neben den eigentlichen Störwirkungen können Antiepileptika, aber auch potenziell die Grunderkrankung, positiv beeinflussende Effekte aufweisen und somit im Heilungsprozess eine wichtige Rolle spielen. Das grundsätzliche Profil eines guten Antiepileptikums für symptomatische Epilepsie umfasst eine Zulassung zur Monotherapie, eine rasche (i/v-) Verabreichbarkeit, Eindosierbarkeit und Wirksamkeit. Ebenso sollten sie möglichst wenige oder keine Interaktionen und Störwirkungen aufweisen und optimalerweise keinen die Grundkrankheit verschlimmernden, sondern diese vielleicht sogar günstig beeinflussenden Effekt haben. Am ehesten kommen daher in Frage: - nur kurzfristig: Benzodiazepine, (nur in speziellen Situationen: Barbiturate) - kurz- und langfristig: Levetiracetam, Valproat - nur langfristig: Lamotrigin, Topiramat, Zonisamid, Oxcarbazepin/Eslicarbazepin - meist ungeeignet: Phenytoin, Carbamazepin Epileptologie 2013; 30: Schlüsselwörter: Strukturell-metabolische Epilepsie, akut symptomatische Anfälle, Antiepileptika, Nebenwirkungen, Interaktionen Epilepsie symptomatique quel traitement? Les crises aiguës symptomatiques et les épilepsies symptomatiques peuvent être classées grossièrement en causes métaboliques toxiques et nécessitent le plus souvent un traitement uniquement à court terme (s il existe), ainsi qu en causes structurelles et nécessitant alors le plus souvent un traitement à long terme. Font Symptomatische Epilepsie womit behandeln? S. Rüegg Epileptologie 2013;

2 partie du premier groupe les causes médicamenteuses, l usage de drogues, l anoxie / l hypoxie, les troubles électrolytiques, l éclampsie, les modifications endocriniennes métaboliques ainsi que la fièvre / hyperthermie ; dans le deuxième groupe, on trouve les traumatismes crânio-cérébraux, hémorragies intracérébrales, ischémies, thromboses des sinus veineux, infections, inflammations ainsi que tumeurs cérébrales. Pour toutes les crises et les épilepsies symptomatiques, le traitement de la maladie de base est très important. L expression «symptomatique» implique la présence d une co-morbidité chez le patient, qui doit aussi être éventuellement traitée par un médicament, aussi le spectre d interaction des antiépileptiques ainsi que leur spectre d effets indésirables ont-ils une importance essentielle dans le choix de la substance. Outre leurs effets proprement indésirables, les antiépileptiques peuvent avoir des effets positifs également potentiellement sur la maladie de base et ainsi jouer un rôle important dans le processus de guérison. Le profil de base d un bon antiépileptique pour une épilepsie symptomatique comporte une autorisation en monothérapie, une grande rapidité d administration (iv), une bonne titrabilité et une bonne efficacité. De même, ces médicaments doivent entraîner si possible peu, voire aucune d interaction ni effet indésirable et, dans l idéal, ne pas aggraver la maladie basale, mais au contraire exercer même des effets pouvant être favorables sur celle-ci. Les substances qui se prêtent le mieux au traitement : - uniquement à court terme : benzodiazépine (seulement dans des situations spéciales : barbituriques) - à court et à long terme : lévétiracetam, valproate - uniquement à long terme : lamotrigine, topiramate, zonisamide, oxcarbazépine / eslicarbazépine - le plus souvent inappropriées : phénytoïne, carbamazépine Mots clés : Epilepsie structurelle métabolique, crises aiguës symptomatiques, antiépileptiques, effets indésirables, interactions Symptomatic Epilepsy how to treat? Acute symptomatic seizures and epilepsy may be grouped into two large etiological families: in those with a metabolic-toxic cause and the need to be treated over a short time only (if at all) and in those with a structural alteration which entrain treatment over a substantial period of time. The former group includes medications, illicit drugs, anoxia/hypoxia, electrolyte disturbances, eclampsia, metabolic-endocrinological changes and fever/hyperthermia. The latter group encompasses traumatic brain injuries, intracerebral hemorrhages, ischemic strokes, sinus venous thromboses, infections, inflammations, and brain tumors. The therapy of the underlying disease(s) is of upmost importance when treating acute symptomatic seizures or epilepsy. The term symptomatic implies that the patient suffers from an underlying disease; thus, there is a co-morbidity which likely is treated with medications too. Therefore, the spectrum of interactions and adverse effects of the antiepileptic drug has a major impact on the specific choice in an individual patient. Some antiepileptic drugs may also positively influence the underlying disease and in that case, such effects may make a strong argument for the use of a particular antiepileptic drug in a specific clinical condition. In general, the clinico-pharmacological profile of an antiepileptic drug suitable for the use in acute symptomatic seizures and epilepsy includes the following properties: approval for monotherapy, fast (i/v-)administration, dosage, and efficacy. Additionally, the antiepileptic drug should have few or no interactions and adverse effects, should not negatively influence the underlying disease, but should conversely have an even positive impact on it. The best suitable candidates currently available are: - for short-term use only: benzodiazepines, (in particular situations also: barbiturates) - for short- and long-term use: levetiracetam and valproate - for long-term use only: lamotrigine, topiramate, zonisamide, oxcarbazepine/eslicabazepine - most often not recommended to use: phenytoin, carbamazepine Key words: structural-metabolic epilepsy, acute symptomatic seizures, antiepileptic drugs, adverse effects, interactions Einführung Epileptische Anfälle, die in einem engen Zusammenhang mit einer akuten zerebralen strukturellen oder metabolischen Veränderung auftreten, werden als akut symptomatische Anfälle bezeichnet [1]. Im Rahmen der früheren Klassifikation konnte nach zwei 24 h voneinander abgesetzten solchen Anfällen die Diagnose einer symptomatischen Epilepsie gestellt werden [2]. Bereits der Entwurf 2005 von Fisher et al. schlug vor, dass unter bestimmten Umständen (spezifisches epileptisches elektroenzephalographisches (EEG)- Muster, strukturelle Läsion bildgebend) bei einem entsprechend hohen Anfalls-Wiederholungsrisiko schon nach einem einzigen Anfall von einer Epilepsie gesprochen werden könne [3]. Bei der neuen Klassifikation der Epilepsien durch die International League against Epilepsy (ILAE) wurde diesem Umstand insofern Rechnung getragen, als der Begriff symptomatisch durch strukturell-metabolisch ersetzt wurde [4]. Und gerade aktuell ist ein ILAE-Task Force-Vorschlag für eine 244 Epileptologie 2013; 30 Symptomatische Epilepsie womit behandeln? S. Rüegg

3 operationell-klinische Definition der Epilepsie in der Vernehmlassung, der dieses Konzept der klinisch-, EEG-, Bildgebungs- und Anfallswiederholungs-Wahrscheinlichkeits-gestützten Epilepsie-Diagnose bereits nach einem Anfall wieder aufnimmt [5]. In den meisten Fällen wird eine Epilepsie behandelt [6]. Bei den strukturell-metabolischen Epilepsien spielen im Gegensatz zu den genetischen Epilepsien und denjenigen mit unbekannter Ursache (früher kryptogenen ) bei der Behandlung weitere Faktoren mit, da die Behandlung der Grunderkrankung ein sehr wichtiges anfallskontrollierendes Element sein kann. Zudem ist zu berücksichtigen, dass Antiepileptika (AED) einerseits diese Grunderkrankung beeinflussenden, erwünschten Wirkungen oder schlimmer unerwünschte Störwirkungen aufweisen können. Andererseits können die zur Behandlung der Grundkrankheit erforderlichen Medikamente mit den AED interagieren [7-12]. Patienten mit akuten symptomatischen Anfällen oder einer sich neu manifestierenden strukturell-metabolischen Epilepsie haben definitionsgemäss keine vorbestehende antiepileptische Medikation. Die Wahl des AED erfolgt in Abhängigkeit von: - der Grundkrankheit - dem Nebenwirkungs- und Interaktionsspektrum des AED - der sonstigen Co-Medikation Die Wahl des AEDs wird umso wichtiger, je länger der Patient therapiert werden soll, je kritischer der Gesundheitszustand des Patienten ist, und je mehr Co-Medikation er einnehmen muss. In diesem Zusammenhang bedeutet die Behandlung der strukturell-metabolischen Epilepsie eine prophylaktische Symptombekämpfung. Je nach eigentlicher Ursache mindestens genauso wichtig hinsichtlich Anfallskontrolle ist die konsequente Behandlung der eigentlich anfallsauslösenden Grunderkrankung [13]. In den letzten 20 Jahren sind über 15 neue AED auf den Markt gekommen und haben damit die Wahlmöglichkeiten zur Behandlung von Epilepsien vervielfacht. Insgesamt fehlt jedoch weiterhin die Evidenz, dass irgendeine der bisher zugelassenen Substanzen (alte oder neue) den anderen signifikant in der Wirksamkeit überlegen ist [14-18]. Die neueren Präparate sind unbestritten zum Teil massiv teurer als die älteren, was in Zeiten der Ökonomisierung des Gesundheitswesens nicht unproblematisch ist. Andererseits weisen die neueren Substanzen ein klar geringeres Nebenwirkungs- und Interaktionspotenzial auf [11, 12], was sie besser verträglich und letztendlich volkswirtschaftlich potenziell billiger macht, da mit ihnen Spiegelbestimmungen, Laborkontrollen von Leberwerten, Notfallkonsultationen, etc. abnehmen [19]. Bezogen auf die Behandlung einer strukturellmetabolischen Epilepsie müssen an ein AED folgende Forderungen gestellt werden: Die Substanz muss rasch verabreichbar sein, wenn möglich auch bewusstseinsgeminderten Patienten, was die Verfügbarkeit einer intravenösen Formulierung erfordert. Das AED sollte rasch eindosierbar und wirksam sein, wenige oder keine Interaktionen und Störwirkungen aufweisen. Seine Anwendung sollte die Grunderkrankung des Patienten nicht verschlimmern, sondern wenn möglich diese sogar mitbehandeln und verbessern. Das Präparat sollte zur Monotherapie zugelassen sein. In Tabelle 1 sind diese Eigenschaften für alle zur Zeit im deutschsprachigen Raum zugelassenen AED als Übersicht aufgelistet. Die nicht-antikonvulsiven Eigenschaften der AED umfassen sowohl erwünschte als auch unerwünschte Störwirkungen. Tabelle 2 zeigt auf, welche Nebenwirkungen bei AED klassenabhängig auftreten und Tabelle 3 erwähnt diejenigen Nebenwirkungen, die erst bei längerer Einnahme gewisser AED auftreten. Diese Langzeitwirkungen spielen bei der vorübergehenden Behandlung akut symptomatischer epileptischer Anfälle oder metabolischer Epilepsien eine untergeordnete Rolle, können aber bei strukturellen symptomatischen Epilepsien mit (lebens-)langem Behandlungsbedarf eine entscheidende Bedeutung erhalten. Eine Zwischenstellung nimmt die Teratogenität und die Einschränkung der postnatalen Entwicklung durch AED im Hinblick auf die Wahl der Substanz und die Beratung von gebärfähigen Frauen ein; eine aktuelle Einschätzung der substanzspezifischen Risiken gemäss den vier grossen Schwangerschaftsregistern ist in Tabelle 4 angegeben; dabei tritt auch immer deutlicher eine Dosisabhängigkeit zu Tage [20, 21]. Da AED Wirkstoffe sind, die vor allem zentralnervöse Mechanismen beeinflussen sollen, ist klar, dass neben den unspezifischen klassischen, meist unerwünschten, Wirkungen wie Müdigkeit, Benommenheit, Schwindel, Ataxie etc., vor allem auch psychische Effekte auftreten können. Dabei haben AED oft sowohl positive, als auch negative Begleiterscheinungen. Positiv beeinflusst werden können psychiatrische Symptome wie Stimmungsschwankungen, Depression und Angst, die bei Patienten mit Epilepsie gehäuft auftreten [22, 23]. Umgekehrt können gewisse Substanzen genauso gut auch Depressionen, Stimmungsschwankungen und Verhaltenszüge verstärken [24]. Nicht zuletzt werden AED immer wieder mit einer vermehrten Suizidalität in Verbindung gebracht, wobei dies immer noch heftig umstritten ist, und dieses Risiko gering erscheint [25]. Eine Zusammenfassung der positiven und negativen psychischen Effekte von AED ist in Tabelle 5 aufgeführt. Antiepileptika können aber durchaus auf andere neurologische oder gar andere Symptome und Erkrankungen einen günstigen Einfluss haben [26]. Diese sind in Tabelle 6 festgehalten. Symptomatische Epilepsie womit behandeln? S. Rüegg Epileptologie 2013;

4 Tabelle 1: Übersicht aller aktuell erhältlichen Antiepileptika bezüglich allgemeinem Anforderungsprofil an ein bei strukturell-metabolischer Epilepsie einzusetzendes Antiepileptikum * in der Tabelle fehlend: Antiepileptika mit spezifischer Zulassung und nicht allgemein verwendbar: Ethosuximid/ Felbamat/ Rufinamid/ Stiripentol/ Sulthiam/ Vigabatrin ** besondere Aufmerksamkeit bei Funktionsstörung des Organs: ja (ja): schon bei leichter-mässiger Insuffizienz (nein): nur bei schwerer Insuffizienz nein *** Literaturangaben [3 papers]/ **** Literaturangaben [French/ TISA Stefan]/ ***** Literaturangaben [Devinsky, Wheeless/etc ] 246 Epileptologie 2013; 30 Symptomatische Epilepsie womit behandeln? S. Rüegg

5 Tabelle 2: allgemeine Nebenwirkungen von Antiepileptika zentralnervöse Nebenwirkungen: Müdigkeit Benommenheit Schläfrigkeit Schwindel Kopfschmerzen Konzentrationssschwierigkeiten Wortfindungsstörungen Sehstörungen (v.a. Doppelbilder und Akkommodationsstörungen) Haut: Exantheme selten: Lyell-Syndrom/Stevens-Johnson-Syndrom DRESS (drug-related eosinophilia, skin changes and systemic symptoms) Magen-Darm-Trakt : Nausea/ Erbrechen Diarrhoe Obstipation Hepatopathie Stoffwechsel: Osteoporose Gewichts-Zunahme/-Abnahme Inappetenz Libidoverlust/Impotenz/Hyporgasmie Hypofertilität Hyponatriämie Herz: Arrhythmien Blutbild: Zytopenien andere: Haarausfall Gelenkschmerzen Tabelle 3: Langzeitfolgen gewisser Antiepileptika Osteoporose: Carbamazepin Phenytoin (Osteopenie, da Vitamin-D-Antagonist) Phenobarbital (Valproat) nur in hohen Dosen: Oxcarbazepin Topiramat Polyneuropathie: Phenytoin Kleinhirndegeneration: Phenytoin kognitive Beeinträchtigung: Phenobarbital Topiramat Pregabalin Tabelle 4: Teratogenität von Antiepileptika Teratogenität (meist auch dosisabhängig!): nachgewiesen: Valproat Phenobarbital Phenytoin Carbamazepin Benzodiazepine (im 1. Trimenon!) Tiagabin Felbamat Vigabatrin vermutlich: Oxcarbazepin Topiramat Zonisamid Gabapentin Pregabalin Ethosuximid unklar: Lacosamid Retigabin Perampanel sicher : Lamotrigin (Levetiracetam) Symptomatische Epilepsie womit behandeln? S. Rüegg Epileptologie 2013;

6 Tabelle 5: positive und negative Einflüsse von bestimmten Antiepileptika auf psychische Symptome positive psychiatrische Effekte: antidepressiv: Lamotrigin stimmungsmodulierend: Carbamazepin/Oxcarbazepin/(Eslicarbazepin?) Valproat (Gabapentin/Pregabalin (?)) angstlösend: Pregabalin Sucht entgegenwirkend (anti- craving -Effekt): Carbamazepin/Oxcarbazepin( Eslicabazepin (?)) Zonisamid Topiramat (Gabapentin/Pregabalin) negative psychiatrische Effekte: Suizidalität: möglicherweise alle Antiepileptika* depressionsverstärkend: Zonisamid Topiramat (Retigabin (?)) aggressionsverstärkend: Levetiracetam Topiramat Zonisamid Lamotrigin (nur Kinder) Phenytoin (nur Kinder) Wesenszüge verstärkend (bis hin zur Psychose!) Levetiracetam Tabelle 6: günstige Wirkungen von Antiepileptika bei gewissen Symptomen und Erkrankungen Schmerz (neuropathisch/neuralgisch): Carbamazepin/Oxcarbazepin Phenytoin Pregabalin/Gabapentin (off-label: Lamotrigin) Migräne-Prophylaxe: Valproat Topiramat Tremor: Topiramat Primidon M. Parkinson: Zonisamid (motorische Symptome) Gewichtsabnahme: Topiramat (Zonisamid) (Lamotrigin) Die Behandlung akut symptomatischer Anfälle und metabolisch-struktureller Epilepsien Die Ursachen von akut symptomatischen Anfällen und metabolisch-strukturellen Epilepsien sind mannigfaltig, können aber grob in zwei grössere Familien eingeteilt werden: Die eine Klasse umfasst metabolische Auslöser; dabei handelt es sich mehrheitlich um (primär) generalisierte Anfälle mit einem (wenn überhaupt, siehe vorangehende Artikel) meist nur vorübergehenden Behandlungsbedarf. Die andere Gruppe beinhaltet die strukturell bedingten Ursachen, bei denen eher fokale, gelegentlich sekundär generalisierende epileptische Anfälle und oft ein lang anhaltender bis lebenslänglicher Behandlungsbedarf die Regel sind. Diese beiden Gruppen sind in Tabelle 7 dargestellt und sollen in den nachfolgenden Abschnitten kurz näher besprochen werden. Vorausschickend soll darauf hingewiesen sein, dass die nachfolgenden Darstellungen mehrheitlich auf klinischen Erfahrungen, wenig- bis unkontrollierten Studiendaten, Fallserien etc. beruhen, also den hohen Ansprüchen evidenzbasierter Medizin nicht genügen und eher ins Reich der eminenzbasierten Medizin gehören. Die angegebenen Empfehlungen sind dementsprechend offen für Diskussionen und stellen nicht Richtlinien dar, sondern sollen mithelfen, pragmatisch den epileptologischen Alltag zum Wohle der uns anvertrauten PatientInnen zu bewältigen. 248 Epileptologie 2013; 30 Symptomatische Epilepsie womit behandeln? S. Rüegg

7 Tabelle 7: Ursachen für (akut) symptomatische Anfälle/metabolisch-strukturelle Epilepsien: (akutes) strukturelles Ereignis: Schädel-Hirntrauma Hirntumore ischämischer Schlaganfall intrakranielle Blutung: Sinusvenen-Thrombose Infektion (Empyem, Abszess) Entzündung Hydrozephalus - Epidural-Hämatom - Subarachnoidalblutung - Subduralhämatom - intrazerebrale Blutung (akutes) metabolisches Ereignis: Medikamente Drogen Toxine/Gase/Pestizide Hypoxie/Anoxie Elektrolyt-Veränderungen (v.a. Hyponatriämie) metabolische Veränderungen: - Hypo-/Hyperthyreose - Hypo-/Hyperglykämie (-Hypomagnesiämie) Eklampsie (Hyperthermie/Fieber) Akute metabolisch-toxische, nicht strukturell fixierte epileptische Anfälle/Epilepsie Wenn nur 7-14 Tage lang behandelt werden soll, wie dies bei akuten metabolisch-toxischen epileptischen Anfällen meist der Fall ist, kommt aus epileptologischer Sicht praktisch jedes AED in Frage, sofern es rasch eindosiert werden kann, schnell wirksam und als Monotherapie zugelassen ist. Die Wahl des spezifischen Medikamentes wird dabei vor allem auch durch die beim Patienten vorliegende Grundkrankheit und das Nebenwirkungs- sowie Interaktionsprofil der Substanz beeinflusst. Mögliche günstige Therapiemodalitäten sind: - Clobazam (CLB): mg (Pat. unter 60J.); Reduktion um 5 mg alle 2 Tage 2,5 2,5 5 mg (Pat. > 60 J.) ; Reduktion um 2,5 mg alle 2 Tage - Levetiracetam (LEV): mg für 7 Tage, danach Reduktion um 250 mg alle 2 Tage - Valproat (VPA): mg für 7 Tage, danach Reduktion um 250 mg alle 2 Tage Anfallsfördernde Medikamente [27] Führen Medikamente bei Patienten zu Anfällen, müssen diese normalerweise nicht behandelt werden, sondern das Medikament soll wenn immer möglich gestoppt werden. Sollte die Halbwertszeit (HWZ) des Medikamentes sehr lange und damit das Auftreten eines nochmaligen Anfalls trotz Absetzen erhöht sein, oder der Patient befindet sich in einem sehr kritischen Zustand, bei dem ein erneuter Anfall schwerwiegende Folgen hätte, dann kann vorübergehend (2-5 Tage) ein Benzodiazepin (BZD) (CLB, Lorazepam) oder LEV in absteigender Dosierung eingesetzt werden. Die häufigsten epileptische Anfälle auslösende Medikamente sind in Tabelle 8 aufgeführt und ausführlicher im epidemiologischen Artikel in diesem Heft besprochen. Paradoxerweise können Überdosierungen von allen Antiepileptika ausser Barbituraten und BZD zu epileptischen Anfällen führen. Drogen [27-29] Gleich wie bei den Medikamenten ist die erste Behandlungsmassnahme das Stoppen der Einnahme der Substanz. Bei Drogen muss zusätzlich eine aktive Detoxifikation erwogen werden (Magenspülung, Aktivkohle, Immunabsorption, Dialyse); wo vorhanden, können Symptomatische Epilepsie womit behandeln? S. Rüegg Epileptologie 2013;

8 Tabelle 8: Medikamente, die vermehrt mit dem Auftreten von epileptischen Anfällen assoziiert sind Antiepileptika wenn überdosiert (alle ausser Benzodiazepine und Barbiturate) wenn brüsk abgesetzt (CBZ, LEV) Neuroleptika (in absteigender Stärke) Clozapin, Chlorpromazin Olanzepin, Clotiapin, Pipamperon, Levopromazin Haloperidol, Thioridazin, Risperidon Queitiapin, Aripiprazol, Flupentixol Antidepressiva Maprotilin, Clomipramin, Bupropion, Lithium Amitryptilin, Nortryptilin,Trimipramin, Imipramin, Desipramin, Doxepin Venlafaxin, Duloxetin, Mianserin SSRI, Mirtazepin, Trazodon Antibiotika Gyrase-Hemmer (v.a. Ciprofloxacin) Penicillin (aber nicht alle anderen substituierten Penicilline) Carbapeneme Cefepim Mefloquin Ganciclovir, Foscavir (Clavulansäure) Immunsuppressiva (selten) Cyclosporin, Tacrolimus Mycophenolat-Mofetil, Methotrexat Cytostatika Busulfan, Chlorambucil Ifosfamid andere Methylxanthine (Theophyllin) intrathecales Baclofen (nur in hohen Dosen) Tabelle 9: anfallsfördernde Drogen grundsätzlich können praktisch alle als Drogen klassierte Substanzen bei hoher/überdosierung epileptische Anfälle auslösen Cocain (v.a. auch als crack ) hochdosierte Opiate (zb i/v Heroin) Amphetamine - Amphetamin ( speed ) - Methamphetamin ( crystal ) - 3,4-Methylen-Dioxy-Methamphetamin - (MDMA, ectasy ) - Paroxymethampheatmin ( death, extrem gefährlich) Gamma-Hydroxy-Butyrat (GHB) Gamma-butyro-Lacton (GBL, liquid ecstasy, thunder ) Phencyclidin ( angel dust ) Alkohol-Entzug Benzodiazepin-Entzug auch Antidote (Naloxon/Naltrexon bei Opiaten) eingesetzt werden. Die häufigsten anfallsauslösenden Drogen sind in Tabelle 9 aufgeführt. In der Akutphase einer Serie epileptischer Anfälle können (hoch)dosierte BZD hilfreich sein. Die Abhängigkeit von Alkohol oder BZD nimmt insofern eine Sonderstellung ein, als weniger bei der Einnahme und Intoxikation epileptische Anfälle auftreten, sondern fast ausschliesslich beim Spiegelabfall/Entzug. Während bei Alkoholentzugsanfällen eine kurzfristige BZD-Gabe (Lorazepam) Therapie der Wahl ist [30, 31], kann bei BZD-Entzugsanfällen wenn nicht die kurzfristige, kontrolliert ausschleichende Gabe von BZD erwogen wird mittels CBZ, VPA oder LEV (einzeln oder in Kombination) behandelt werden. Bei persistierenden Anfällen hat intravenöses Phenobarbital (PB) (200 mg, ev. 1-2 x wiederholen) oft einen guten Erfolg, bevor Anästhetika wie Propofol eingesetzt werden müssen. Beim längerfristigen BZD- oder Alkoholentzug haben sich antiepileptische Substanzen wie CBZ, TPM und ZNS mit ihrem zusätzlichen, das Verlangen nach der Droge herabsetzenden ( anti-craving ) und stimmungsstabilisierenden Effekt bewährt. Vor allem weist ZNS mit der langen HWZ bei der oft problematischen Therapie-Adhärenz von Alkoholkranken eine vorteilhafte Pharmakokinetik auf. 250 Epileptologie 2013; 30 Symptomatische Epilepsie womit behandeln? S. Rüegg

9 Eklampsie Die Eklampsie ist eine lebensbedrohliche Schwangerschafts-/perinatale Komplikation bis anhin immer noch nicht genau geklärter Aetiologie. Sie ist gekennzeichnet durch die Trias arterielle Hypertonie, Proteinurie und generalisierte tonisch-klonische epileptische Anfälle. Da die Eklampsie als solche schon absolut behandlungsbedürftig ist, müssen erst recht die generalisierten konvulsiven Anfälle therapiert werden, da sie mit Lebensgefahr für Mutter und Kind einhergehen. Als signifikant überlegen beste Therapie (u.a. auch gegenüber BZD) hat sich hier die Gabe von hochdosiertem (5 gr) Magnesium-Sulfat erwiesen [32]. Vielerorts wird danach die Gabe von Erhaltungsdosen von 1-2 gr/h empfohlen, auch wenn gewisse Zentren auch nur eine einmalige Gabe vorziehen. Allgemein interessant aus epileptologischer Sicht ist bei dieser speziellen Störung, dass Magnesium, das sonst in der Regel bei allen anderen Epilepsieformen und auch beim Status epilepticus nicht wirksam ist, hier von unübertroffener Effizienz ist [33]. Dies lässt spekulieren, dass bei der Eklampsie entweder ein hochgradiger Magnesium-Mangel herrscht, oder aber der üblicherweise unter dem Membran- Ruhepotenzial mit einem Magnesium-Ion blockierte, glutamaterge, exzitatorische N-Methyl-D-Aspartat- (NMDA-)Rezeptor wird durch einen besonderen Eklampsie-spezifischen Mechanismus unempfindlicher gemacht, sodass nur noch mit sehr hohen Mengen Magnesium dieser enthemmte Rezeptor wieder blockiert werden kann [34]. Magnesium beeinflusst als natürlicher Ca-Antagonist durch Vasodilatation auch die schwere Hypertension positiv und schützt eventuell vor einer posterioren reversiblen Enzephalopathie (PRES), die ihrerseits wieder die Ursache für epileptische Anfälle sein kann [33]. Postanoxische Enzephalopathie Bei der postanoxischen Enzephalopathie (PE) im Rahmen eines Herzstillstandes oder einer Atemwegsbehinderung (Bolus-Aspiration, Ertrinken, etc.) kommt es zum Absterben von Nervenzellen, wobei die inhibitorischen Interneurone Hypoxie-empfindlicher als die exzitatorischen Neurone sind [35, 36]. Klinisch imponiert die PE oft mit dem gleichzeitigen Auftreten multifokaler oder generalisierter myoklonischer Anfälle und einem tiefen Koma. Die myoklonischen Anfälle können sowohl kortikalen Ursprungs sein und dann vor allem multifokal auftreten. Ebenso können sie aufgrund von Enthemmungsphänomenen aus den retikulären Gebieten des Hirnstamms herrühren und sich klinisch vor allem als Stimulus-sensitive, eher generaliserte Myokloni manifestieren [37]. Auch wenn lange Zeit das Auftreten myoklonischer Anfälle als extrem infaustes prognostisches Zeichen galt [38, 39], so gestatten heute therapeutische Hypothermie und multimodale Ansätze unter Zuhilfenahme von klinischen Parametern, neurophysiologischen Messungen (EEG, evozierte Potenziale) und biochemischen Markern (wie die Kinetik der neuronenspezifischen Enolase (NSE)) doch eine differenziertere Prognose [40-42]. Somit kommt im Falle einer günstigen Prognose der korrekten antikonvulsiven Behandlung eine grosse Bedeutung zu: Dazu gehören die i/v-verfügbaren klassischen antimyoklonischen Substanzen Clonazepam, VPA und LEV, welche durch weitere AED wie hochdosiertes TPM [43] oder Lacosamid [44] per Magensonde ergänzt werden können; die Kombination von VPA und TPM führt häufig rasch zu einer relevanten Hyperammonämie, die entsprechend engmaschig überwacht werden muss [45]. Metabolisch-endokrine Veränderungen Bei metabolischen/endokrinologischen Störungen ist die rasche Behebung der zugrunde liegenden Störung der wichtigste Schritt zur Anfallsfreiheit. Kann dies nicht unmittelbar erfolgen, oder treten die Anfälle initial in hoher Frequenz auf, so kann eine kurzfristige Therapie mit BZD oder LEV erfolgen. Eine längerfristige Therapie ist nur dann notwendig, wenn die Störung einen protrahierten Verlauf nimmt oder gar kaum oder irreversible strukturelle zerebrale Läsionen zeitigt. Bei Erkrankungen der Schilddrüse mit sowohl Über-, als auch mit Unterfunktion können epileptische Anfälle und sogar eine Epilepsie auftreten. Bei einer ausgeprägten Hyperthyreose treten v.a. generalisierte Anfälle auf, daneben Agitation und danach bei weiterer Entgleisung auch ein thyreotoxisches Koma. Die Anfälle sollten dabei mit BZD, LEV oder gar Anästhetika kontrolliert werden. Dabei ist an eine weit höhere Dosierung zu denken, da der Abbau durch den Hyperthyreose-induzierten Hypermetabolismus extrem beschleunigt sein kann. Bei der Hypothyreose tritt üblicherweise eher eine allgemeine Verlangsamung bis hin zum Myxödem-Koma auf. Anfälle sind sehr selten und treten eigentlich nur im Rahmen der sehr seltenen Steroidresponsiven Enzephalopathie mit autoimmuner Thyreoditis (SREAT, Hashimoto-Enzephalopathie [46]) auf, dort aber als eines der Kardinalsymptome. Während die Krankheit in der Regel klinisch fulminant (innerhalb weniger Tage) auf die Gabe von Steroiden anspricht, so hat es sich bewährt, eine mittelfristige antiepileptische Therapie mit den unmittelbar voll eindosierbaren LEV oder VPA über 3-6 Monate zu etablieren. Mit den Steroiden interagierende AED wie CBZ und PHT sind unbedingt zu vermeiden [47]. Bei diabetischen Patienten kann es im Rahmen von Hypoglykämien zu akuten epileptischen Reaktionen kommen, die kaum mit einer Antiepileptika-Behandlung verhindert werden können. Hier gilt es, die Hypoglykämien durch bestmögliche Blutzuckerkontrolle zu vermeiden. Bei Hyperglykämien treten höchst selten Symptomatische Epilepsie womit behandeln? S. Rüegg Epileptologie 2013;

10 epileptische Anfälle auf; eine Ausnahme ist die Epilepsia partialis continua beim hyperglykämischen, nichtketotischen Koma [48]. Langfristig kann es im Rahmen des Diabetes zu vaskulären zerebralen Läsionen kommen, die ihrerseits wieder zu einer symptomatischen, Ischämie-bedingten fokalen Epilepsie führen können. Im Rahmen eines SIADH kann eine Hyponatriämie entstehen, die ihrerseits zu akuten epileptischen Anfällen führen kann. Elektrolyt-Veränderungen [49] Auch bei einer Elektrolytstörung gilt es, die Imbalance so schnell als möglich auszugleichen. Als einzige, gut belegte Ausnahme ist die Hyponatriämie zu erwähnen, wo wegen der Gefahr der Entwicklung einer osmolaren Demyelinisierung ((extra-)pontine Myelinolyse) die Korrektur höchstens 12(-16) mmol/l innerhalb von 24 h betragen sollte [50]. Allgemein können repetitive epileptische Anfälle während einer Elektrolytentgleisung mit BZD oder LEV behandelt werden. Während eine Hypernatriämie eigentlich nie epileptische Anfälle auslöst (ausser bei extrem rascher Korrektur mittels grosser Mengen freien Wassers), so führen Hyponatriämien unter 110 mmol/l zu schweren, meist generalisierten epileptischen Anfällen, welche bei gleichzeitiger Alkoholkrankheit zu schweren konvulsiven Status epileptici ausarten können. Frauen haben gegenüber Männern aus noch nicht klaren Gründen ein bis 25-fach erhöhtes Risiko, an einer Hyponatriämie zu sterben oder bleibende Hirnschäden davonzutragen [51]. Über einen renalen Mechanismus führen CBZ in bis zu 40 % und OXC in ca % zu einer Hyponatriämie [52-54]. Nur ausgeprägte Hypomagnesiämien lösen vermutlich über eine Enthemmung der NMDA-Rezeptoren epileptische Anfälle aus, vor allem syndromal bei Neugeborenen und Kleinkindern. Bei Erwachsenen ist zu bedenken, dass markante Hypomagnesiämien bei chronischem Gebrauch von Protonenpumpeninhibitoren [55] oder auch verzögert nach Therapien mit Amphothericin B und Cis-Platin auftreten können [56, 57]. Hypocalcämien führen eher zu peripherer Tetanie und möglicherweise nur selten bei ausgeprägt tiefen Werten zu epileptischen Anfällen. Die in der Literatur angegebene hohe Anzahl von (- 70) % beruhen alle auf einer einzigen frühen Studie [58]. Eine Hypercalcämie bewirkt vor allem eine Lethargie und Koma und praktisch nie epileptische Anfälle. Auch Störungen des Kalium-Stoffwechsels sind höchstens in Ausnahmefällen mit dem Auftreten von epileptischen Anfällen verbunden obwohl Kalium eine fundamentale Rolle bei der Repolarisation von Nervenzellen einnimmt; das periphere Nervensystem und die Muskulatur sowie vor allem das Herz lösen dort die lebensbedrohlichen Störungen aus [50]. Bei Entgleisungen der Phosphat- und Chlorid-Spiegel treten praktisch nie epileptische Anfälle auf [59]. Hier ist nur noch zu erwähnen, dass eine hochdosierte TPM-Therapie zur Entwicklung einer hyperchlorämischen Azidose führen kann, welche aber meist respiratorisch gut kompensiert werden kann [60]. Bekannterweise senkt eine Alkalose die Krampfschwelle, während eine leichte Azidose (>ph 7,25) eher anfallsprotektiv wirkt [61]. Noch tiefere ph, wie sie nach Trizyklika-, Isoniazid- oder Ethylen-Glykol-Intoxikationen oder bei refraktärem konvulsivem SE auftreten können, erniedrigen die Krampfschwelle wieder [62, 63]. Fieber/Hyperthermie Reine Hyperthermie senkt erst bei sehr hohen Temperaturen die Krampfschwelle [64, 65]. Bei Fieber, das entweder direkt über das stark prokonvulsive Zytokin Interleukin-1ß oder andere Pyrogene mitausgelöst wird, ist nicht nur eine konsequente Temperatursenkung, sondern grundsätzlich eine entschlossene antiinflammatorische Therapie notwendig (Antipyretika, Steroide) [66]. Symptomatisch können wiederholte Fieber-getriggerte Anfälle bei Kindern oder Schwerkranken ebenfalls kurzfristig mit BZD, PB oder LEV behandelt werden. Zentrale (nicht-infektiöse) Hyperthermie scheint recht gut auf CBZ anzusprechen. Umgekehrt ist zu beachten, dass gewisse AED wie CBZ, PHT, VPA, PB und LTG entweder ein DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms) hervorrufen können oder aber sogar eine noch schwerere systemische Reaktion, die als Pseudolymphom mit schwersten Erkrankungszeichen einhergeht, welche sich jedoch nach Absetzen der Auslösersubstanz rasch wieder zurückbilden [67, 68]. Akut und längerfristig zu behandelnde strukturell bedingte Epilepsie Wenn länger behandelt werden soll, wie dies bei strukturellen Läsionen oder nicht unmittelbar beeinflussbaren metabolischen Erkrankungen die Regel ist, so wird auch in diesen Fällen eine Substanz gewählt, die auf die Grundkrankheit keinen nachteiligen und eventuell sogar einen günstigen Einfluss ausübt. Ebenso ist vorteilhaft, wenn die Substanz zügig eindosiert werden kann und rasch wirksam ist. Bei der längerfristigen Therapie werden das Nebenwirkungs- und Interaktionsprofil des Medikamentes besonders wichtig. Therapiemöglichkeiten, die sich als günstig erwiesen haben, sind: - Lamotrigin-Eindosierung unter vorübergehender Clobazam- oder Levetiracetam-Therapie - Levetiracetam-Monotherapie - Valproat-Monotherapie - Zonisamid-Monotherapie 252 Epileptologie 2013; 30 Symptomatische Epilepsie womit behandeln? S. Rüegg

11 Schädel-Hirntrauma und intrakranielle Blutung Bei diesen häufigen Erkrankungen ist leider kein optimales, das heisst vollkommen nachteilfreies AED aktuell verfügbar. Grundsätzlich sind Benzodiazepine (BZD) zwar rasch wirksam, relativ interaktionsarm und kaum organbelastend, doch die zentralnervöse Depression macht die essenziell wichtige klinische Beurteilbarkeit des Patienten schwierig bis unmöglich. Phenytoin (PHT) ist eine traditionell sehr häufig bei diesen Patienten auch prophylaktisch verwendete und gut geprüfte Substanz [69, 70], da sie kaum zu einer Veränderung des Bewusstseins führt. Der kurzfristige Einsatz ist vermutlich denn auch unproblematisch, auch wenn es möglicherweise bei intrazerebralen Blutungen mit einem schlechteren Outcome assoziiert ist [71]. Allerdings weist die Substanz als starker CYP450 (vor allem 2C9- und 2C19-Subtypen)-Induktor ein erhebliches Interaktionspotenzial auf [10, 72]. Auch die Nebenwirkungen wie Arrhythmien, Leberbelastung, später Osteopenie, zerebelläre Toxizität, Gingiva-Hyperplasie, etc. sind mit zunehmender Therapiedauer nicht zu vernachlässigen. Viele Verordnende sind sich der oft erheblichen Schwierigkeit, einen stabilen PHT-Spiegel etablieren [73] und aufrechterhalten zu können, weniger bewusst: PHT weist neben der hohen Proteinbindung [74] eine nichtlineare, sättigbare (0.-Ordnung-) Kinetik nach Michaelis-Menten auf, weshalb keine lineare Dosis-Spiegel-Beziehung vorhanden ist [75], und bereits geringe Dosisveränderungen zu bedrohlichen Spiegelveränderungen (nach oben und unten!) führen können [76]. Zudem wird oft nicht beachtet, dass aus reichlich unklaren Gründen enterales PHT oral oder bei Gabe über eine Nasensonde oder Gastrostomie KAUM resorbiert wird [77-79] und deshalb bei schluckunfähigen Patienten immer i/v verabreicht werden muss, wobei die Injektionslösung langsam gespritzt werden muss, da sie in einer Infusionslösung rasch ausfällt [80]. Da bei Schädelhirntraumata und intrakraniellen Blutungen ein beträchtliches akutes Anfallsrisiko besteht, fallen langsam einzudosierende Antiepileptika (LTG, Topiramat (TPM), Zonisamid (ZNS), Lacosamid (LCM)) zur Behandlung eher weg. Bei später auftretenden Anfällen können aber auch diese Substanzen eingesetzt werden, wo sie im individuellen Falle vorteilhaft sein könnten. Während ZNS depressiogen wirken kann, ist TPM oft mit deutlichen kognitiven Nebenwirkungen bei den oft schon durch das Trauma vorbelasteten Patienten verbunden. Dagegen scheint LTG sehr gut vertragen zu werden; die gefürchteten meist in den ersten 3 Monaten der Behandlung auftretenden Hautveränderungen scheinen mit entsprechend langsamer Eindosierung fast vermeidbar zu sein und auch bei älteren Patienten zunehmend seltener zu werden. Als einziges Antiepileptikum macht es kaum müde, sondern übt eher einen stimulierenden und sicher antidepressiven Effekt aus, was bei Patienten mit Hirnverletzung sicher von Vorteil ist [81]. Valproat (VPA) sollte bei Trauma und Blutungen mit Vorsicht eingesetzt werden, da es einerseits Plättchenzahl und -funktion vermindern kann (signifikante Veränderungen aber fehlen [82]), zu erhöhten Ammoniakspiegeln (und damit Benommenheit) führt. Zumindest in einer Studie war es mit einer erhöhten Mortalität verbunden [83]. Andererseits kann es gerade Frontalhirnstörungen günstig beeinflussen [84] und wirkt zumindest im Tierversuch neuroprotektiv [85]. Levetiracetam weist ein pharmakologisch sehr günstiges Profil mit schneller Eindosierbarkeit und Wirksamkeit und fehlenden Interaktionen auf [86, 87]; zu beachten ist, dass in Intensivpatienten eher höhere Dosen notwendig sind [88, 89]. Es wurde wiederholt gegen PHT getestet, wobei kurzfristig kein Wirkungsunterschied auszumachen war [90-92] und in neuerer Zeit aus pharmakoökonomischen Gründen wieder PHT empfohlen wird [92-94], wobei hier die Daten noch widersprüchlich sind [95]. Andererseits hat mittelfristig (gemessen an der Retentionsrate und an möglichen Interkationen, wenn zum Beispiel Antibiotika etc. verabreicht werden müssen) LEV ein günstigeres Profil [96, 97]. Allerdings kann es zu erheblicher Müdigkeit gerade bei älteren oder hirnverletzten Patienten führen und damit die wichtige Beurteilbarkeit in der Akutphase dieser Patienten einschränken [98, 99]. Mittelfristig sind bei posttraumatischen oder blutungsbedingten Läsionen im Frontalhirn auf psychische und verhaltensmässige Veränderungen beim Patienten zu achten: Reizbarkeit, Aggressivität, Enthemmung, suchtmässiges Verhalten kann durch die Substanz hervorgerufen oder aber bei bestehendem Frontalhirnsyndrom verstärkt werden und gelegentlich bei zu später Entdeckung zu erheblichen psychosozialen Folgen führen [24, 100]. Barbiturate haben einerseits in der Akutphase den Vorteil, dass sie das gereizte, neuronal und metabolisch stark stimulierte Hirn beruhigen, in einen Winterschlaf versetzen und den Hirndruck senken können. Andererseits hebt die meistens assoziierte Hypotension diesen positiven Effekt wieder auf [101, 102]. Zudem weisen sie viele Interaktionen auf und haben sedierende sowie negative kognitive Wirkungen, was alles mittel- bis langfristig ungünstig ist [103, 104]. Carbamazepin (CBZ), weniger ausgeprägt Oxcarbazepin (OXC) und Eslicarbazepin (ESL) sind aufgrund der langsamen Eindosierbarkeit keine Medikamente erster Wahl. Zudem ist CBZ einer der stärksten Enzyminduktoren, was zu einem bedeutenden Interaktionspotenzial führt [7, 19, 105], daneben können gerade bei der Eindosierung bedeutende vor allem zentralnervöse Störwirkungen auftreten [106]. Oxcarbazepin ist ein schwächerer CYP450-Induktor (ca % von CBZ) [107, 108]; ein Nachteil ist die starke Tendenz, eine renal-bedingte Hyponatriämie zu induzieren [52], was bei Trauma- und Blutungspatienten, die in der Akutphase zur Entwicklung eines Syndroms der inadäquaten ADH-Sekretion (SIADH) neigen, besonders ungünstig ist. Die Störwirkungen von ESL scheinen in etwa denjenigen von OXC zu gleichen [109]. Symptomatische Epilepsie womit behandeln? S. Rüegg Epileptologie 2013;

12 Schlaganfall Viele der zuvor bei den Patienten mit Trauma und Blutung gemachten Bemerkungen gelten auch bei den Schlaganfallpatienten mit Epilepsie. Ein perfektes AED gibt es nicht [110, 111], doch scheinen LEV (bei schnellem Eindosierungsbedarf) [ ] und LTG (bei langsamer Eindosierungsmöglichkeit) ein gutes Profil aufzuweisen [115, 116]. Während LTG bei älteren Patienten eine Insomnie mit Ein- und Durchschlafschwierigkeiten hervorrufen kann [117, 118], ist bei LEV wiederum auf Müdigkeit sowie psychische und Verhaltensveränderungen zu achten. Bei VPA ist zu berücksichtigen, dass es mit der oralen Antikoagulation (OAK) interferieren kann (Reduktion der Cumarindosis, da VPA ein mässiger Inhibitor des CYP450-Systems ist) [119] und gelegentlich, auch bei jungen Menschen und bei Niereninsuffizienz ein hypokinetisch-rigides Extrapyramidalsyndrom hervorrufen kann [ ]. Oft wird auch der durch diese Substanz hervorgerufene symmetrische Aktionstremor von älteren Menschen als behindernd empfunden oder kann einen essenziellen Tremor deutlich verstärken [123, 124]. Phenytoin ist aufgrund des ausgeprägten Interaktionsprofils (Enzyminduktion und hohe Proteinbindung), v.a. auch mit der OAK, und den anderen mittel- bis langfristigen Störwirkungen (Osteoporose/-penie!) bei Schlaganfallpatienten keine gute Wahl [111]. Carbamazepin ist ebenfalls aufgrund des Interaktionsprofils (Antikoagulation, Betablocker, Statine, andere Hypertensiva) und der im Alter oft verstärkten zentralnervösen Nebenwirkungen sowie Osteoporosegefahr ebenfalls kaum geeignet [111, , 125]. Während bei den verwandten OXC und ESL diese Nebenwirkungen weit weniger stark ins Gewicht fallen und geringere Interaktionen vorkommen, führt vor allem OXC bei älteren Menschen sehr häufig und rasch zu einer klinisch relevanten Hyponaträmie, welche noch akzentuiert wird, wenn die Patienten Diuretika oder andere nierenbeeinflussende Medikamente einnehmen müssen. Während bei TPM und ZNS vor allem das Erstere zu deutlichen und vermutlich nach Schlaganfällen nicht erwünschten kognitiven Störwirkungen führen kann, könnte diese Substanz dennoch in ausgewählten Fällen Vorteile haben, indem sie das oft ungünstige Stoffwechsel-Profil von Schlaganfall-Patienten gerade beim metabolischen Syndrom durch die Gewichtsabnahme und die Inappetenz günstig beeinflussen könnte. Sinusvenenthrombose Sinusvenenthrombosen (SVT) treten eher bei jüngeren Menschen auf und führen während der ersten 2 Wochen in bis zu 50 % der Patienten zu epileptischen, fast ausschliesslich fokalen Anfällen [126, 127]. Eine längerfristige AED-Therapie ist eher selten und vor allem bei kortikalen SVT, assoziierten Blutungen und Infarkten notwendig [128]. Es gibt keine einzige Studie, weder zur Anfallsprophylaxe noch zur Behandlung symptomatischer Anfälle; dennoch scheint eine Prophylaxe wirksam zu sein [127]. Empirisch weist LEV aus den schon mehrfach erwähnten pharmakologischen Eigenschaften ein eigentlich optimales Profil auf. Es interagiert auch nicht mit der OAK, die meist bei SVT durchgeführt wird. Aufgrund des bisher fehlenden Nachweises einer Teratogenität können vermutlich auch Patientinnen mit SVT im gebärfähigen Alter mit LEV behandelt werden [129]. Lamotrigin ist aufgrund der unabdingbar langsamen Eindosierung keine primäre Therapieoption, könnte aber überlappend bei schlechter Verträglichkeit zum Einsatz kommen. Alle anderen Substanzen sind grundsätzlich mit einem erhöhten Missbildungsrisiko behaftet. Bei der Verschreibung von CBZ, PHT und VPA ist wiederum auf die Interaktion mit der OAK hinzuweisen. Bei ZNS, TPM und OXC gelten dieselben Überlegungen wie für Lamotrigin; allerdings ist bei Frauen im gebärfähigen Alter zu berücksichtigen, dass das Missbildungsrisiko bei TPM klar, bei OXC vermutlich erhöht und bei ZNS schlicht nicht bekannt ist. Bei fokaler Epilepsie mit längerem Behandlungsbedarf (zum Beispiel bei sekundär hämorrhagischer Infarzierung) stellt OXC in Monotherapie bei jüngeren, männlichen Patienten eine effektive und nebenwirkungsarme Alternative dar. Zerebrale Infektionen Bei zerebralen Infekten mit meist akutem Behandlungsbedarf ist neben der raschen Eindosierungsmöglichkeit das Fehlen von Interaktionen mit den antimikrobiellen Substanzen wichtig [130]; besondere Aufmerksamkeit gilt den Patienten mit HIV [131, 132]. Auch hinsichtlich zerebraler Infektionen fehlen Studien weitgehend [13, 133]. Somit steht wiederum LEV empirisch als erste Therapiewahl im Vordergrund. Langsam einzudosierende AED kommen hier kaum in Frage oder dann nur als initial überlappende Kombinationstherapie. Beim Gebrauch von CBZ und von PHT ist zu berücksichtigen, dass infolge deren Leberinduktion viele Antibiotika beschleunigt abgebaut werden und Standarddosierungen zu einem ungenügenden Therapieerfolg führen [9, 10]. Dasselbe gilt auch für die oft begleitend eingesetzten Steroide [9, 19]. Umgekehrt kann der Gebrauch zum Beispiel von Imidazolen aufgrund deren starker CYP450-Inhibition erhöhte AED-Spiegel bewirken [9, 10]. Bei der Anwendung von VPA ist zu beachten, dass die bei Infektionen mit Problemkeimen häufig eingesetzten Carbapeneme über komplexe Mechanismen (Inhibition der intestinalen Absorption via CaCo- 2-Zellen, Hemmung des Multidrug-Transporters-1 (MDR-1, p-gp), Hemmung der glucuro-nidyl-hydrolase) [134] den Valproat-Spiegel um % senken. Die beiden anderen als Monotherapie einsetzbaren ZNS, TPM benötigen zu lange Eindosierungszeiten, um in der 254 Epileptologie 2013; 30 Symptomatische Epilepsie womit behandeln? S. Rüegg

13 Akutphase einen wirksamen Anfallsschutz zu bieten; OXC kann wiederum mit Hyponatriämien verbunden sein, die bei gewissen Infekten schon als Begleiterscheinung auftreten. Bei Malaria verhindert zwar PB epileptische Anfälle, aber erhöht die Mortalität, wobei nicht sicher ist, ob behandlungsbedürftige Anfälle per se mit einer erhöhten Sterblichkeit einhergehen [135]. Bei der Herpes-Enzephalitis gehören epileptische Anfälle und oft ein SE zu den Kardinalsymptomen der Erkrankung, die dementsprechend gemäss den allgemein gültigen Richtlinien behandelt werden sollen [136]. Entzündliche, nicht-infektiöse (oft autoimmune) Enzephalitiden Symptomatische Anfälle können im Rahmen zerebraler Autoimmunkrankheiten wie multipler Sklerose, systemischem Lupus erythematodes (SLE) begleitend oder wie bei den aktuell zunehmend entdeckten (non-) paraneoplastischen Autoimmunenzephalitiden als Hauptsymptom auftreten [ ]. Grundlegend ist hier, dass die optimale Therapie der Grunderkrankung ebenso wichtig für die Anfallskontrolle ist wie die eigentliche antiepileptische Versorgung [ ]. Bei wiederum fehlenden Behandlungsstudien mit AEDs [147] bietet sich auch hier wieder erfahrungsgemäss primär LEV an, wobei gerade bei Enzephalitiden berücksichtigt werden muss, dass LEV zu erheblicher Müdigkeit bis zum Sopor führen kann, welcher die klinische Beurteilbarkeit in der Akutphase erheblich erschweren kann. Beim SLE mit seinen neuropsychiatrischen (psychotischen) Symptomen ist mit LEV Vorsicht geboten. Überbrückend können nachher bei allfälliger Unverträglichkeit ein Therapiewechsel zu LTG, OXC, TPM, ZNS erfolgen. Gerade LTG als einziges nicht müde machendes AED scheint bei Patienten mit (postenzephalitischer) Fatigue einen günstigen Effekt aufzuweisen [148]. Die Verwendung von CBZ und PHT ist wiederum problematisch, da beide AED stark mit Steroiden und immunmodulierenden und -suppressiven Substanzen interagieren und deren Wirksamkeit pro Dosis herabsetzen sowie bei gleichzeitiger Steroidgabe für die Grunderkrankung eine ausgeprägte Osteoporose-Wirkung entfalten [19]. Beim Lupus ist zu beachten, dass CBZ selber ein SLE-ähnliches Krankheitsbild auslösen kann [149]. Bisher erst tierexperimentell nachgewiesen ist eine immunmodulierende Wirkung von VPA bei autoimmunen entzündlichen Erkrankungen wie SLE durch seine Eigenschaft als Histon-Deacetylase-(HDAC)- Inhibitor [150]. Doch seine zusätzliche rasche Eindosierbarkeit und Wirksamkeit zusammen mit seinem stimmungsstabilisierenden Potenzial und der leichten Verstärkung der Steroidwirkung machen es bei Enzephalitiden mit psychischer Zusatzsymptomatik zu einem guten Therapiekandidaten bei epileptischen Anfällen. Im Auge zu behalten ist dabei bei gleichzeitiger Gabe von Steroiden eine deutliche Gewichtszunahme. Vaskulitiden können als Folge zu Ischämien führen, die ihrerseits die Grundlage für eine symptomatischen fokale Epilepsie bilden können. Hirntumore Epileptische Anfälle treten je nach Lage und Histologie bei % aller Patienten auf und sind in fast 50 % das erste Symptom eines Hirntumors [151]. Unzweifelhaft bedürfen sie einer Behandlung [152]. Bei epileptischen Anfällen im Rahmen von neoplastischen Erkrankungen (Hirntumore oder Metastasen) hat sich in den letzten Jahren trotz fehlender gut kontrollierter, randomisierter, prospektiver Studien [153] der Einsatz von LEV bewährt [ ]. Positiv ist ebenfalls, dass LEV offensichtlich das verbale Gedächtnis bei Hirntumor-Patienten verbessert [157]. Allerdings hat sich auch gezeigt, dass Patienten mit vor allem frontalen Läsionen unter LEV genau überwacht werden müssen, damit schon durch den Tumor verursachte Symptome eines Frontalhirnsyndroms nicht exazerbieren und allfällig weitere Verhaltensauffälligkeiten zu substanziellen zwischenmenschlichen und sozialen Problemen führen [158]. Als erste Alternative bietet sich hier VPA an [156, 159], da es schnell einsetzbar ist und wie oben bereits erwähnt als HDAC-Inhibitor einen potenziell zytoreduktiven Einfluss hat [160], der sich in der post-hoc-analyse einer grossen Studie mit Glioblastom-Patienten auch wirklich nachweisen liess [161] und seither repliziert wurde [162]. Darüber hinaus scheint VPA auch die Effizienz einer Therapie mit Temozolomid [163] und einer Strahlentherapie [164] zu erhöhen. Nicht als Monotherapie, aber oft vorteilhaft als Zusatztherapie, lässt sich bei Patienten mit Hirntumoren die stark anxiolytische Substanz Pregabalin (PGB) einsetzen [165], gerade dann, wenn Ängste um ein Tumorwachstum/-rezidiv oder vor neuerlichen Anfällen im Vordergrund stehen [166]. Bei dieser Substanz kann gerade auch wenn zusammen mit VPA und Steroiden verabreicht eine bedeutende bis inakzeptable Gewichtszunahme auftreten [167]. Obwohl verwendet [168], ist TPM wegen der kognitiven Störwirkungen und der depressiogenen Wirkung kein Mittel erster Wahl. Dagegen kommen ZNS und OXC schon eher in Frage [169, 170]. Bei längerer zu erwartender Überlebenszeit kann auch der Einsatz von LTG aufgrund seiner aktivierenden und stimmungsaufhellenden Wirkung vorteilhaft sein [171]. Vom Gebrauch von PHT sollte abgeraten werden [172], da diese Substanz bei Patienten mit Hirntumoren sowohl mit erheblichen kutanen Nebenwirkungen verbunden ist (vor allem wenn mit Strahlentherapie assoziiert) [173, 174], mit den Steroiden interagiert [175], als auch die Wirksamkeit gewisser Chemotherapien signifikant vermindert und zum vorzeitigen Tod der Betroffenen führen kann [176]. Dies gilt weiterhin, obwohl PHT nicht mit der bei primären Hirntumoren aktuell häufig verwendeten Sub- Symptomatische Epilepsie womit behandeln? S. Rüegg Epileptologie 2013;

14 stanz Temozolomid interagiert und eine methodisch äusserst fragwürdige, aber doch prominent publizierte Studie kürzlich suggerierte, dass mit PHT behandelte Patienten länger überlebten [177]. Für die Verwendung von CBZ gelten ähnliche Vorbehalte wie für PHT; zudem scheint CBZ ebenfalls bei/nach kranialer Bestrahlung vermehrt zu schweren Hautveränderungen [178] und zerebraler Spättoxizität [179] in Hirntumorpatienten zu führen. Referenzen 1. Beghi E, Carpio A, Forsgren L et al. Recommendation for a definition of acute symptomatic seizure. Epilepsia 2010; 51: Commission on Classification and Terminology of the International League Against Epilepsy. Proposal for revised classification of epilepsies and epileptic syndromes. Epilepsia 1989; 30: Fisher RS, van Emde Boas W, Blume W et al. Epileptic seizures and epilepsy: Definitions proposed by the International League Against Epilepsy (ILAE) and the International Bureau for Epilepsy (IBE). 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