Kataraktoperation kombiniert mit intravitrealem VEGF-Inhibitor zur Behandlung der exsudativen Makulopathie

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1 209 Kataraktoperation kombiniert mit intravitrealem VEGF-Inhibitor zur Behandlung der exsudativen Makulopathie S. Billwitz, C. Wirbelauer, H. Häberle, D. T. Pham Zusammenfassung Hintergrund: Bei Patienten mit Katarakt und exsudativer Makulopathie stellt sich die Frage nach einer gleichzeitigen Kataraktoperation und einer intravitrealen Anti-VEGF-Therapie. In einer ersten klinischen Untersuchung wurde die Sicherheit und Effektivität dieser Kombination überprüft. Methodik: Bei 20 Patienten bestand eine visuslimitierende Katarakt und eine exsudative Makulopathie: 13 Patienten mit exsudativer altersbedingter Makuladegeneration (AMD), 7 Patienten mit einem konventionell austherapierten diffusen diabetischen Makulaödem (DMÖ). Alle erhielten eine Phakoemulsifikation mit Implantation einer Hinterkammerlinse mit Blaulichtfilter und gleichzeitig eine intravitreale Injektion mit Anti-VEGF (Bevacizumab/Ranibizumab) über die Pars plana. Ergebnisse: Der mittlere Visus verbesserte sich signifikant in beiden Gruppen. Er stieg in der AMD-Gruppe von 0,15 auf 0,24 und in der DMÖ-Gruppe von 0,10 auf 0,31. Es traten keine intra- oder postoperativen okulären oder systemischen Komplikationen auf. Bei 6 Patienten (46 %) mit AMD wurden nach 4 bis 12 Wochen weitere intravitreale Injektionen aufgrund bestehender Exsudationen notwendig. Schlussfolgerung: Die Kombination einer Kataraktoperation mit einer intravitrealen Injektion mit Anti-VEGF stellt bei bestehender behandlungsbedürftiger exsudativer Makulopathie und signifikanter Katarakt eine Behandlungsoption dar. Im Verlauf müssen regelmäßige Kontrollen des Netzhautbefundes erfolgen und bei zunehmender Leckage Reinjektionen bei entsprechender Indikation erfolgen. Summary Background: In patients with cataract and exudative maculopathy the combination of cataract surgery with intravitreal anti-vegf therapy is a treatment option. The purpose of this study was to assess the safety and efficacy of this combination. Methods: 20 patients with clinically significant, sight-limiting cataract and exudative maculopathy: 13 with age-related macular degeneration (AMD), 7 with diffuse diabetic macular edema (DME). All received phacoemulsification with implantation of a posterior chamber IOL with blue-light filter and combined with an intravitreal injection of anti-vegf (Bevacizumab/Ranibizumab) through the pars plana. Results: The mean best-corrected decimal visual acuity improved significantly in both groups. It increase in the AMD group from 0.15 to 0.24 (p = 0.03) and in the DME group from 0.10 to 0.31 (p = 0.01). No intra- or postoperative ocular or systemic complications appeared. Reinjections were necessary in 6 patients (46 %) with age-related macular degeneration after 4 12 weeks.

2 210 interventionelle chirurgie Conclusions: The combination of cataract surgery with an intravitreal injection with anti-vegf seems to be an effective and safe treatment option. However, regular exams of the retina and in several cases reinjections or laser coagulation remain necessary. Hintergrund Bei älteren Patienten ist die Eintrübung der Augenlinse häufig mit einer exsudativen Makulopathie aufgrund einer altersbedingten Makuladegeneration mit chorioidaler Neovaskularisation oder eines diabetischen Makulaödems vergesellschaftet. Diese gelten als eine der häufigsten Ursachen für Blindheit in den westlichen Industrienationen. Die Behandlung exsudativer Makulopathien ist in den letzten Jahren durch die intravitreale Anti-VEGF-Therapie revolutioniert worden. So kann durch diese Behandlung erstmals eine Sehverbesserung der Patienten mit feuchter AMD aller Läsionstypen erreicht werden [1]. Anti-VEGF wirkt antiproliferativ, antiangiogenetisch und senkt die vaskuläre Permeabilität. Diesen Pathomechanismus macht man sich bei der Therapie der exsudativen altersbedingten Makuladegeneration und auch neuerdings beim diffusen diabetischen Makulaödem als Alternative zur fokalen Laserkoagulation zunutze [1, 9, 10]. Es stellte sich die Frage, inwieweit die intravitreale Injektion eines VEGF-Inhibitors mit der Kataraktoperation kombiniert werden kann. In einer ersten klinischen Untersuchung wurde die Sicherheit und Effektivität einer solchen Therapie überprüft. Patienten und Methoden Eingeschlossen wurden 20 Patienten mit einer visuslimitierenden Katarakt und einer exsudativen Makulopathie. Das durchschnittliche Alter zum Zeitpunkt der Operation betrug 77 Jahre. Präoperativ wurde neben der Beurteilung des vorderen und hinteren Augenabschnitts mittels Spaltlampenmikroskopie eine Fluoresceinangiographie durchgeführt. Die Nachuntersuchungen mit Visuserhebung, Spaltlampenmikroskopie und Biomikroskopie der Makula erfolgten bei allen Patienten nach vier Wochen. Im Verlauf wurden weitere individuell festgelegte Nachuntersuchungen durchgeführt. Der Nachbeobachtungszeitraum betrug im Durchschnitt 16 ± 10 Wochen. Bei 13 Patienten bestand eine klassische oder okkulte subfoveale chorioidale Neovaskularisation (CNV) bei altersabhängiger Makuladegeneration. Sieben von 13 Patienten waren bereits vorbehandelt, entweder mit alleinigen Bevacizumab-Injektionen (1,25 mg Avastin ), mehrfachen photodynamischen Therapien oder kombinierten Behandlungen (1,25 mg Avastin und Triamcinolon, PDT und Triamcinolon). Die Dosis des applizierten Triamcinolon war unbekannt. Diese Behandlungen waren zum größten Teil schon vor der Zulassung von Ranibizumab (Lucentis ) durchgeführt worden. Darüber hinaus wurden sieben Patienten mit diffusem diabetischen Makulaödem eingeschlossen, die bereits alle mit einer Grid-Laserkoagulation vorbehandelt waren. Weitere Laserbehandlungen waren aufgrund der dichten Laserherde nicht mehr möglich. Bei einem Patienten war deshalb bereits eine Pars-plana-Vitrektomie mit

3 Billwitz et al.: Kataraktoperation kombiniert mit intravitrealem VEGF-Inhibitor 211 Membranpeeling durchgeführt worden. Eine Visusverbesserung für diese Patienten konnte durch die Kataraktoperation bei signifikanter Linsentrübung und Bevacizumab (Avastin) als off-label Therapie im Rahmen des intraokularen Eingriffs versucht werden. Alle Patienten erhielten eine Phakoemulsifikation in topischer Anästhesie mit Implantation einer Intraokularlinse mit Blaulichtfilter (SN60WF, AcrySof, Alcon). Am Ende der Kataraktoperation erfolgte eine transkonjunktivale intravitreale Injektion über die Pars plana im Abstand von 3,5 mm vom Limbus. Es wurden entweder 0,3 mg Ranibizumab (Lucentis) oder 1,25 mg Bevacizumab (Avastin) injiziert. Die Behandlung mit Bevacizumab bei AMD erfolgte als offlabel use, wenn die Kriterien der Fachgesellschaften mit einem bestkorrigierten Visus von mindestens 0,05 nicht erfüllt wurden, aber die Katarakt mitverursachend für den schlechten Visus war [1]. Alle Patienten mit DMÖ bekamen Bevacizumab (Avastin) injiziert. Die Bestimmung des bestkorrigierten Fernvisus erfolgte mit dem konventionellen Snellen-Sehtest. Die Ergebnisse wurden als Mittelwerte mit Standardabweichung (SD) angegeben. Zur statistischen Auswertung der Visusergebnisse wurde der Wilcoxon-Test verwendet. Dabei wurde p < 0,05 als statistisch signifikant angesehen. Ergebnisse Der Ausgangsvisus für die Ferne war bei allen Patienten stark eingeschränkt ( 0,2), bis auf eine Patientin mit einem Ausgangsvisus von 0,5. Der dezimale bestkorrigierte Ausgangsvisus betrug in der AMD-Gruppe im Mittel 0,15 ± 0,12 und stieg signifikant postoperativ auf 0,24 ± 0,15 an (p = 0,03). In der DMÖ-Gruppe stieg der bestkorrigierte Visus von 0,10 ± 0,07 signifikant auf 0,31 ± 0,15 an (p = 0,01) (Abb. 1a). In der AMD-Gruppe kam es bei neun Patienten (69,2 %) zu einer Visusverbesserung, dass bedeutet einen Anstieg um mindestens eine Zeile, bei einem Patienten (7,7 %) zur Visusstabilisierung und bei drei Patienten (23,1 %) zu einer Visusverschlechterung (Abb. 1b). In der DMÖ-Gruppe kam es bei allen Patienten zu einer Visusverbesserung (Abb. 1c). Präoperativ wiesen alle Patienten mit AMD Metamorphopsien auf. Nach der Operation profitierte die Hälfte aller Patienten subjektiv mit Abnahme der Metamorphopsien und Visusverbesserung. Etwa die Hälfte der Patienten mit exsudativer AMD (54 %) zeigte eine länger bestehende AMD auf und war bereits vorbehandelt. In sechs Fällen (46,1 %) mit exsudativer AMD erfolgten nach kombinierter Operation weitere Ranibizumab-Injektionen (Lucentis) mit einer monatlichen Aufsättigung von insgesamt drei Injektionen (Abb. 2). Die Patienten mit diffusem diabetischen Makulaödem zeigten eine klinische Besserung und eine Visusverbesserung, sodass zunächst keine weiteren Injektionen gegeben wurden. Allerdings kam es im Verlauf von neun Monaten bei einem Patienten zur Traktionsablatio und bei einem Patienten zu einer rez. GK-Hämorrhagie durch eine proliferative diabetische Retinopathie, die mit einer Pars-plana-Vitrektomie versorgt wurden.

4 212 interventionelle chirurgie 0,35 0,30 0,25 AMD (p = 0,033) DMÖ (p = 0,018) Visus 0,24 ± 0,15 0,31 ± 0,15 0,20 0,15 0,10 0,15 ± 0,12 0,10 ± 0,07 0,05 a) 0,00 präoperativ postoperativ b) Patientenanzahl Visusentwicklung bei AMD Verbesserung keine Änderung Verschlechterung c) Patientenanzahl Visusentwicklung bei DMÖ Verbesserung keine Änderung Verschlechterung Abb. 1: Visusentwicklung: a) AMD vs. DMÖ, b) AMD, c) DMÖ

5 Billwitz et al.: Kataraktoperation kombiniert mit intravitrealem VEGF-Inhibitor % Reinjektionen 80 % 60 % 40 % keine Avastin keine 20 % Lucentis 0 % AMD DMÖ Abb. 2: Anzahl der Reinjektionen Es traten innerhalb der festgesetzten Nachkontrollen keine weiteren intra- und postoperativen okulären oder systemischen Komplikationen auf, insbesondere keine vermehrten intraokulären Reizzustände oder Glaskörper- und Netzhautkomplikationen. Diskussion In dieser vorläufigen klinischen Untersuchung wurden Patienten mit einer fortgeschrittenen Katarakt assoziiert mit unterschiedlichen Makulopathien kombiniert behandelt. Hierbei erfolgte die gleichzeitige Kataraktoperation und intravitreale Injektion von Anti-VEGF. In beiden Gruppen, sowohl bei Patienten mit exsudativer AMD als auch bei Patienten mit diffusem diabetischen Makulaödem, kam es zu einem signifikanten Visusanstieg. Patienten mit einer exsudativen AMD profitierten zu 46 % mit einer Reduzierung der Metamorphopsien, sodass die Wirksamkeit mit einer alleinigen Injektion gut übereinstimmte [1, 16]. Bei sechs Patienten mit AMD wurde die Initialtherapie von drei intravitrealen Injektionen in monatlichen Abständen durchgeführt. Die anderen Patienten zeigten bei der postoperativen Kontrolle nach vier Wochen eine fortgeschrittene Fibrosierung der subretinalen Membran bei geringem Visus oder einen klinisch stabilen trockenen Netzhautbefund, sodass keine weiteren Injektionen für sinnvoll erachtet wurden. Im Gegensatz zur Behandlung der exsudativen AMD mit Ranibizumab (Lucentis), welches bereits seit einigen Jahren zugelassen und wirksam ist, ist eine Behandlung des diffusen diabetischen Makulaödems mit Anti-VEGF noch nicht etabliert [9, 10]. Diese Therapieoption wird zurzeit als Off-label -Therapie in zahlreichen klinischen Studien untersucht und muss ihre Wirksamkeit noch beweisen. In unserer Fallserie nach kombinierter Operation und bereits intensiver Grid-Laserkoagulation kam es, zumindest vorübergehend, in allen Fällen zu einem Visusanstieg und auch zu einer subjektiven Sehverbesserung.

6 214 interventionelle chirurgie Die bisherige Behandlung des diabetischen Makulaödems sieht nach einer verbesserten Blutzuckereinstellung, eine fokale oder Grid-Laserkoagulation als Goldstandard vor. Die Behandlung spricht bei vielen Patienten an, aber ein Teil der Patienten mit diffusem Makulaödem kann von der Laserkoagulation nicht profitieren. Bei unzureichendem Erfolg steht Triamcinolon oder eine Pars-plana-Vitrektomie mit epiretinalem Peeling als Therapieoption zur Verfügung. Obwohl in vielen Fällen das Ödem reduziert werden kann, liegen hierfür noch keine evidenzbasierten Daten vor [3, 4]. Bei intravitrealer Injektion von Triamcinolon besteht außerdem ein erhöhtes Risiko für ein Glaukom und eine Katarakt, und die empfohlene Dosis hat sich in den letzten Jahren häufig geändert, derzeit liegt sie bei 2 mg [5 7]. Nun wird zurzeit die Sicherheit, Effektivität und Wirkung von VEGF-Inhibitoren, wie Ranibizumab (Lucentis), Bevacizumab (Avastin) oder auch Pegaptanib (Macugen ), auf das diabetische Makulaödem in noch laufenden kontrollierten Studien überprüft (RESOLVE- Studie). Eine Reihe von retrospektiven Fallserien zeigten bisher nach Behandlung des diabetischen Makulaödems mit Anti-VEGF sowie auch beim postoperativen zystoiden Makulaödem einen weiteren möglichen Einsatzort von VEGF-Inhibitoren, sodass nach Avastin-Injektionen die Netzhautdicke abnahm, aber keine Funktionsverbesserung [8] und sogar nachteilige Reboundphänomene auftraten [9]. Im Gegensatz dazu kam es in anderen Untersuchungen zu einer anatomischen und funktionellen Verbesserung [10 12], wobei nach der Anti-VEGF-Therapie im Gegensatz zur retinalen Laserkoagulation keine Gesichtsfelddefekte zu erwarten sind. In unserer Fallserie wurden keine intra- und postoperativen okulären Komplikationen festgestellt, und die meisten Patienten erfuhren eine Zunahme der Sehkraft. Grundsätzlich bleibt das Risiko abzuwägen, welches bei einer intravitrealen Injektion der Anti-VEGF s mit eine Endophthalmitisrate von < 0,1 % unter aseptischen OP- Bedingungen angegeben wird [13, 14]. Dieses bestätigt sich in Studien zur Sicherheit einer Phakoemulsifikation und einer intravitrealen Injektion mit bisher kleinen Patientenkollektiven [15 18]. Zusammenfassung Die Kombination einer Kataraktoperation mit der intravitrealen Injektion von Anti-VEGF scheint bei bestehender exsudativer Makulopathie eine sichere und sinnvolle Behandlungsmöglichkeit zu sein. Es traten keine intra- oder postoperativen sowie keine systemischen Komplikationen auf. Für den Patienten stellt die Kombinationsbehandlung keine zusätzliche Belastung dar, und man gewinnt einen besseren Einblick zur Verlaufsdiagnostik und weiteren Behandlung. Bei dem persistierenden diffusen diabetischen Makulaödem nach zentraler Laserkoagulation kann eine Kombinationstherapie sinnvoll sein. Kontrollierte Studienergebnisse mit größeren Patientenkollektiven zur langfristigen Wirkung einer Anti-VEGF-Therapie beim diffusen diabetischen Makulaödem müssen aber zur endgültigen Klärung abgewartet werden. Weitere Untersuchungen mit größeren Patientenkollektiven werden in Zukunft mehr Informationen über die Effektivität und Sicherheit einer solchen Kombinationstherapie liefern.

7 Billwitz et al.: Kataraktoperation kombiniert mit intravitrealem VEGF-Inhibitor 215 Literatur 1. Meyer C: Anti-VEGF-Therapie bei der Behandlung der AMD. Ophthalmologe 2008;105: Stellungnahme der Retinologischen Gesellschaft, der Deutschen Ophthalmologischen Gesellschaft und des Berufsverbandes der Augenärzte Deutschlands zu aktuellen therapeutischen Möglichkeiten bei der neovaskulären altersabhängigen Makuladegeneration. Ophthalmologe 2007;104: Jonas JB, Söfken A: Intraocular injection of crystalline cortisone as adjunctive treatment of diabetic macular edema. Am J Ophthalmol 2001;132: Martides A, Duker JS, Greenberg PB et al.: Intravitreal triamcinolone for refractory diabetic macular edema. Ophthalmology 2002;109: Jonas JB, Kreissig I, Söfker A et al.: Intraocular pressure after intravitreal injection of triamcinolone acetonide. Br J Ophthalmol 2003;87: Jonas B: Intravitreal triamcinolone acetonide for diabetic retinopathy. Dev Ophthalmol 2007; 39: Gillies MC, Sutter FK, Simpson JM et al.: Intravitreal triamcinolone for refractory diabetic macular edema: two-year results of a double-masked, placebo-controlled, randomized clinical trial. Ophthalmology 2006;113(9): Spitzer MS, Ziemssen F, Yoeruek E et al.: Efficacy of intravitreal bevacizumab in treating postoperative pseudophakic cystoid macular edema. J Cataract Refract Surg 2008;34: Matsumoto Y et al.: Rebound macular edema following bevacizumab therapy for retinal venous occlusive diseas. Retina 2007;27(4): Haritoglou C, Kook D, Neubauer A et al.: Intravitreal bevacizumab therapy for persistent diffuse diabetic macular edema. Retina 2006;26: Arevalo JF, Fromow-Guerra J, Quiroz-Mercado H: Primary intravitreal bevacizumab (Avastin) for diabetic macular edema: results from the Pan-American Collaborative Retina Study Group at 6-month follow-up. Ophthalmology 2007; Apr;114(4): Arevalo JF, Rafael A, Garcia-Amaris et al.: Primary intravitreal bevacizumab for the management of pseudophakic cystoid macular edema. J Cataract Refract Surg 2007;33: Jonas JB, Spandau UH, Rensch F et al.: Infectious and noninfectious endophthalmitis after intravitreal bevacizumab. Ocul Pharmacol Ther 2007;23: VEGF Inhibition Study in Ocular Neovascularization (V.I.S.I.O.N.) Clinical trail group; D Amico DJ, Masonson HN, Patel M et al.: Pegaptanib sodium for neovascular age-related macular degeneration: two-year safety results of the two prospective, multicenter, controlled clinical trials. Ophthalmology 2006;113: Habib MS, Cannon PS, Steel CH: The combination of intravitreal triamcinolone and phacoemulsifikation surgery in patients with diabeticfoveal oedema and cataract. BMC Ophthalmol 2005;Jun 22;5: Dada T, Dhawan M, Garg S et al.: Safety and efficacy of intraoperative intravitreal injection of triamcinolone acetonide injection after phacoemulsification in cases of uveitic cataract. J Cataract Refract Surg 2007;33: Jonas JB, Spandau UH, Schlichtenbrede F et al.: Intravitreal bevacizumab combined with cataract surgery for treatment of exsudative macular degeneration. J Ocul Pharmacol Ther 2007;27(4): Jonas JB, Kreissig I, Budde WM, Degenring RF: Cataract surgery combined with intravitreal injection of triamcinolone acetonide. Eur J Ophthalmol 2005;15(3):329 35