Vorlesung Urtikaria und Angioödem WS Prof. Dr. Uta Jappe Universitäts-Hautklinik; Forschungszentrum Borstel

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1 Vorlesung Urtikaria und Angioödem WS Prof. Dr. Uta Jappe Universitäts-Hautklinik; Forschungszentrum Borstel

2 Angioödeme: Weitere Symptome Müdigkeit Respiratorische Symptome Gastrointestinale Symptome Arthralgien

3 Einteilung der Urtikaria Gruppe Subtyp Definition Spontane Urtikaria akute Urtikaria 2/3 Chronische Urtikaria 1/3 Physikalische Urtikaria Kälteurtikaria Verzögerte Druckurtikaria Wärmeurtikaria Solare Urtikaria Urticaria factitia Vibration < 6 Wochen > 6 Wochen Kälte durch Luft, Wasser, Wind) Vertikaler Druck (Latenz 3-8h) Lokale Wärme UV und oder sichtbares Licht Mechanische Scherkräfte Vibrationskräfte Sonderform Aquagene Urtikaria Cholinerge Urtikaria Kontakturtikaria Anstrengungs-induziert Temperaturunabhängiger Wasserkontakt Erhöhte Körpertemperatur Kontakt zu urtikariogener Sub. Physikalische Anstrengung

4 Spontane Urtikaria 2/3 sind akute Urtikaria Dauer 1-2 Wochen Bei mehr als 50% auch Assoziation zu Angioödemen Nicht-allergische Urtikaria ist am häufigsten Trigger: Infekte des ORT oder Urogenitaltraktes, Einnahme von Analgetika (Insbesondere ASS)

5 Allergische Ursachen einer akuten Urtikaria Nahrungsmittelallergie Antibiotika-Allergie (Beta-Laktame) Andere Medikamente Hymenopterenstiche (Biene, Wespe, Hornisse)

6 Varianten der Allergie Typ I: Soforttypreaktionen (IgE-vermittelt): Heuschnupfen, Asthma, Insektengiftallergie Typ II: Schwund weißer Blutkörperchen, Zerstörung roter Blutkörperchen Typ III: Gefäßentzündung, Serumkrankheit, Arthritis, Alveolitis Typ IV: Spättypreaktion (T-Zell-vermittelt): Kontaktallergien wie Nickelallergie etc.

7 Patientenvorstellung 15-jähriger Patient Im Dez. 2001: 4 Std. n. Abendessen (Weinberg-Schnecken, Cashewkerne, Flammkuchen): Übelkeit, Erbrechen mit kurzzeitiger Ohnmacht. Nachfolgend Urtikaria, Fieber. Notfallversorgung in der Kinderklinik

8 Diagnostik Spezif. IgE: Weinbergschnecke: 0,52 ku/l IgE: Hausstaubmilben: 15,01 ku/l Prick: 5-fach positiv auf Hausstaub-Milben Prick: 2-fach positiv auf Weinbergschnecke nativ

9 Auswertung und Diskussion Kreuzreaktives Element: Tropomyosin der Milben N= 60 Patienten mit anaphylaktischen Reaktionen nach Genuss von Schnecken HAT: positiv für Schnecken: n=44 HAT: positiv für Milben: n=56 Helix aspersa-extrakt: >20 Allergene 2 Majorallergene: Myosinproteine Hel a und Der p: hoher Homologiegrad Einer Allergie gegen Weinbergschnecken liegt meist eine vorhergehende Milbensensibilisierung zugrunde Martins et al., 2005

10 Antibiotika-Allergie In vitro-diagnostik (CAP-FEIA) Parameter Ges.-IgE Penicilloyl G Penicilloyl V Amoxicilloyl Ampicilloyl Konzentration 14,7 ku/l <0,35 ku/l <0,35 ku/l 0,7 ku/l <0,35 ku/l

11 Prick-Test Substanz Benzylpen i-cillin-na Amoxicillin- Trihydrat Cefotaxim -Na Patient 20 min Negativ Positiv Negativ 48/72h Negativ Negativ Negativ

12 Generalisierte Urtikaria während Allgemeinanästhesie Anamnese: Nachexzision spitzoide Pigmentläsion und Exstirpation des Leitlymphknotens links axillär in Allgemeinanästhesie Intraoperativ generalisierte Urtikaria Bisher keine Allergie, keine internistische Erkrankung Regelmäßige Medikation: Kontrazeptivum

13 Allergologische Befunde Pricktest 20 Minuten 24 Stunden Patentblau 5 cm Quaddel negativ Latex I und II negativ negativ Rapifen negativ negativ Pancuronium negativ negativ Disoprivan negativ negativ Tranxilium negativ negativ Cephalexin negativ negativ Cephalosporine/ Penicilline negativ negativ

14 Soforttypallergie gegen Patentblau E 2508 Möglicherweise Sensibilisierung über die Nahrungskette Patentblau u.a. in Curacao-Likör, Süßwaren, Glasuren von Lebensmitteln und Arzneimitteln Allergiepass Karenz von Patentblau

15 Additiva von Arzneimitteln aber auch Nahrungsmitteln Vehikel: Laktose, Stärke, Propylenglycol, Bienenwachs Gelatine Geschmacks- und Süßstoffe Farbstoffe: Chinolingelb,Titandioxid Emulgatoren: Methyl-u.Carboxymethylzellulose Leguminosen: Johannisbrotkernmehl, Guar,Traganth, Gummi arabicum, Karaya Cremophor EL Konservierungsstoffe: Benzylalkohol, Parabene, Sorbinsäure, Benzoesäure

16 Akute Urtikaria Hymenopterenstiche Antibiotika-Allergie (Beta-Laktame) Nahrungsmittelallergie

17 Spontane Akute Urtikaria Diagnostik und Therapie Aufgrund des selbstlimitierenden Verlaufs keine Diagnostik Therapie: symptomatisch: H1-Antihistaminika Cetirizin, Desloratatin, Loratadin, Fexofenadin, Mizolastin, Ebastin Bei Dyspnoe, Kreislaufreaktion, starker Generalisation Glukokortikosteroide

18 Spontane chronische Urtikaria Übergang von akut zu chronisch nicht prognostizierbar Ab 6 Wochen chronische Urtikaria Rezidivierende Schübe: episodische (intermittierende) Urtikaria Dauer: durchschnittl. 3-5 Jahre Bei 20% Jahrzehnte lang! Betroffene: Frauen im mittleren Lebensalter Bei 50% Angioödeme

19 Spontane chronische Urtikaria Bei 10-20% der Patienten einer Urtikariasprechstunde treten Angioödeme ohne Urticae bei normalem C1-Esterase-Inhibitor auf Eingeschränkte Lebensqualität wegen des Juckreizes, abends und nachts und der resultierenden Schlafstörungen Sekundär psychosoziale Probleme Angioödeme werden als bedrohlich erlebt Nahezu niemals IgE-vermittelt

20 Trigger einer spontanen chronischen Urtikaria Autoreaktive Mechanismen Persistierende Infektionen (z.b. Helicobacter pylori) Nicht selten unterschiedliche Trigger in Kombination

21 Diagnostik Untersuchung auf Chronische persistierende Infekte Parameter Helicobacter pylori Diagnostik Histologie oder 13C Urease-Atemtest oder monoklonaler Stuhlantigentest Fokalinfekte im HNO-, ZMK Bereich: Streptokokken-, Staphylokokkenserologie Yersiniose-Diagnostik: IgA- und IgG- Serologie und Immunoblot Ggf. Parasitendiagnostik

22 Diagnostik Autoreaktivität Nicht-allergische Überempfindlichkeitsreaktion Autologer Serumtest (1/3 positiv) Ggf. Überprüfung der Serumaktivität mittels zellulärer in vitro Diagnostik (Basophilenaktivierungstest) Schilddrüsenautoantikörper Analgetika- (vor allem ASS-) Intoleranz Evtl. standardisierte pseudoallergenarme Kost für 4 Wochen, nach Besserung ggf. kontrollierte Provokation mit pseudoallergenreicher Kost/Additiva

23 Spontane chronische Urtikaria Autologer Serumtest: Autoantikörper gegen hochaffinen IgE-Rezeptor bzw. IgE Bedeutung noch unklar Einfluss von Komplement- und Gerinnungsfaktoren ebenfalls ungeklärt

24 Urtikariavaskulitis Bei Persistenz der einzelnen Hautveränderungen über 24 Std. und Abheilung unter Pigmentierung: Biopsie zum Ausschluss einer Vaskulitis

25 Differentialdiagnosen Urtikaria -nicht juckende Urticae- Genetische Syndrome, z.b. Muckle-Wells-Syndrom (Innenohrschwerhörigkeit, Urtikaria, Gelenkerkrankung), Hyper-IgD-Syndrom (periodische Fieberschübe, Bauchschmerzen, Diarrhoe) Hämatologische Syndrome, z.b. Schnitzler Syndrom (Makroglobulinämie, monoklon. Gammopathie, Fieber) Immunologische Erkrankungen, z.b. systemischer Lupus erythematodes, hypokomplementämisches Urtikariavaskulitissyndrom

26 Differentialdiagnosen Urtikaria Skabies Arthropodenreaktionen Urtikarielle Initialstadien bullöser Autoimmundermatosen (Bullöses Pemphigoid) Frühe Stadien von Vaskulitis und Erythema exsudativum multiforme

27 Meidung unspezifischer Trigger Therapie der Chronischen Urtikaria Spezifische Trigger Therapie Symptomatisch, immunmodulierend, immunsuppressiv Aspirin / andere NSAR Mastzell-aktivierende Medikamente Alkohol Überwärmung Enge Kleidung Bei Angioödemen: ACE-Hemmer, meist auch Sartane Persistierende Infektionen Autoimmunhepatitis Diät bei nichtallergischer Überempfindlichkeit auf Additiva (gesichert durch Provokation) 1. Wahl 2. Wahl Beste Evidenz, wenige UAW H1-Antihistaminika 2. Generation regelmäßig bis zu 4xtägl. Geringe Evidenz Antileukotriene, Hydroxy- Chloroquin, Dapson, orale niedrig dosierte Glukokortiksteroide, Omalizumab Gute Evidenz, erhebliche UAW Ciclosporin A Wenig Evidenz, erhebliche UAW Doxepin, Sulfasalazin, IvIg, Plasmapherese, Methotrexat, Cyclophosphamid, Tacrolimus, Warfarin, Stanozol

28 Evolution der Antihistaminika Hydroxizin Cetirizin Levocetirizin Loratadin Terfenadin Desloratadin Fexofenadin Azelastin Ebastin Mizolastin n i c h t - s e d i e r e n d

29 Chronische Urtikaria: Therapie H1-Antihistaminika reduzieren Juckreiz, Quaddeldauer, -zahl, erhöhen die Lebensqualität Wirken bei regelmäßiger Einnahme Unterschiede im Sicherheitsprofil von Präparat zu Präparat Meidung in der Schwangerschaft

30 Chronische Urtikaria Therapie: symptomatisch Nicht-sedierendes Antihistaminikum (1x/d) Nicht-sedierendes Antihistaminikum (bis max. 4x/d) + Montelukast (Leukotrienantagonist) oder Wechsel des nicht-sedierenden Antihistaminikums + Dapson, Ciclosporin, Omalizumab (Anti-IgE) oder H2-Antihistaminikum

31 Nicht-C1-Esterase-Inhibitor-Mangelbedingte Agioödeme ohne Urtikaria Ausschluss eines C1-Esterase-Inhibitor-Mangels ACE-Hemmer: diese können pharmakologisch Angioödeme der Zunge und des Laryngopharynx bedingen (bei 0,1-0,7% aller ACE-Hemmer Behandelten) Aber auch durch Angiotensin II Rezeptorantagonisten (Sartane) (lokaler Anstieg des Bradykinin) Auch ACE-Hemmer bedingte Angioödeme können mit abdominellen Schmerzattacken, Durchfällen und Erbrechen einhergehen. Hier kann es begleitend auch zur Urticaria kommen

32 Nicht-C1-Esterase-Inhibitor-Mangelbedingte Agioödeme ohne Urtikaria Auch hier Fokusdiagnostik, insbesondere bezüglich Helicobacter pylori Helicobacter pylori Infektion: Frequenz der Attacken signifikant häufiger Selbst Wochen nach Absetzen möglicher medikamentöser Auslöser können Angioödeme noch persistieren Antihistaminika kaum effektiv Akuttherapie Glukokortikosteroide

33 Physikalische Urtikariaformen Urticaria factitia Symptomatischer urtikarieller Dermographismus durch leichte Scherkräfte Mittlere Dauer: 6,5 Jahre Oft in Kombination mit chronischer Urtikaria Therapie H1-Blocker der 2. Generation

34 Physikalische Urtikariaformen verzögerte Druckurtikaria Starker vertikaler Druck: Schwellung an Palmae und Plantae Latenz 3-8 Stunden Systemische Symptome wie Krankheitsgefühl, Arthralgien, Myalgien und Leukozytose möglich Diagnostik: Drucktestung mit 0,5-1,5 kg/cm2 Ablesung nach 30 min, 3 h, 6 h und 24 Std. Schlechtes Ansprechen auf H1-Antihistaminika Niedrig dosierte Steroide (initial mg/d Prednisolonäquivalent; Dapson

35 Physikalische Urtikariaformen Kälteurtikaria Kältekontakturtikaria Kältereflexurtikaria CAVE: Generalisation: Larynxödeme Meist jüngere Patienten Dauer: 5 Jahre Assoziation zu Infektionen wie Syphilis, Borreliose, Hepatitis, Infektiöse Mononukleose, HIV-Infektion Persistierende Infekte wie Helicobacter-Gastritis

36 Physikalische Urtikariaformen Kälteurtikaria Physikalische Testung: Eis-gefüllte Kupferzylinder für 10 min auf dem Rücken Armbäder wechselnder Temperaturen: Schwelle Therapie: Tetrazykline; Doxycyclin 200mg/d oral für 3-4 Wochen, Penicillin i.m. hochdosiert täglich über drei Wochen Wirkmechanismus ist unklar Montelukast (Leukotrienantagonist)

37 Physikalische Urtikariaformen Lokalisierte Wärmeurtikaria Rarität Temp. 38 bis über 50 C Hardening

38 Physikalische Urtikariaformen Solare Urtikaria Sehr selten 4% aller Photosensitivitäten Frauen mittleren Alters 280 nm bis 760 nm (in der Regel UV-Licht) Wenige Minuten der Exposition reichen aus Photohardening möglich

39 Angioödeme ohne Urtikaria Ursachen 1. ACE-Hemmer, AT1-Antagonisten und NSAR 2. = Urtikaria 3. C1-Esterase-Inhibitor-Mangel

40 Hereditäres Angioödem (HAE) Mangel an C1-Esterase-Inhibitor Sterblichkeit lag ohne Therapie bei bis zu 50% Synonyme: Hereditäres Angioneurotisches Ödem Hereditäres Quincke-Ödem

41 Hereditäres Angioödem (HAE) Seltene Erkrankung Prävalenz 2-4/ Autosomal dominant vererbte Mutation des auf 11q q13 gelegenen C1-Inhibitor-Gens Heute knapp 200 verschiedene Mutationen in diesem Bereich bekannt De novo Mutationen sind häufig: ca % aller HAE- Patienten Die resultierenden Defekte des C1-Esterase-Inhibitors können quantitativer (Typ I) oder funktioneller (Typ II) Art sein

42 Hereditäres Angioödem (HAE) Pathogenetisch bedeutsam für die Schwellungsattacken scheint bei einem C1-Esterase-Inhibitor Defekt die lokale Erhöhung von Bradykinin zu sein Andere Autoren sehen die Ursache in einem Spaltprodukt der Komplementaktivierung (C2-like-Kinin) Vorkommen: an allen Körperstellen, meist an Haut und Schleimhaut Ödeme im Bereich der Atemwege können zum Erstickungstod führen

43 C1-Esterase Inhibitor Θ Hagemann Faktor XII + Kallikrein ACE-Hemmer Kininogen Lokales Bradykinin Θ Θ Kininase Icatibant Permeabilitäts steigerung Angioödem

44 Diagnostik Rezidivierende Schwellungen Länger als 24 Std. Familienanamnese meist positiv Rezidivierende kolikartige Abdominalschmerzen Labor: C4, C1 Esterase-Inhibitor: Konzentration und Funktion Diff-BB zum Ausschluss eines erworbenen C1 Esterase-Inhibitormangels

45 Angioödeme ohne Urtikaria Therapie Ursächliche Medikamente absetzen = Urtikaria, zusätzlich Notfall-Set C1-Esterase-Inhibitor-Mangel - C1-Esterase-Inhibitor (Berinert ) akut / Kurzzeitprophylaxe - Icatibant (Firazyr )=Bradykinin B2 Rezeptorantagonist - Danazol (Langzeitprophylaxe)