Stellenwert der ACE-Hemmer in der kardiovaskulären Prävention WOLFGANG LANDGRAF HERMANN H. KLEIN

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1 Neue Perspektiven bei atherosklerotischen Risikopatienten Stellenwert der ACE-Hemmer in der kardiovaskulären Prävention WOLFGANG LANDGRAF HERMANN H. KLEIN ACE-Hemmer sind heute Basistherapeutika bei essentieller Hypertonie, Herzinsuffizienz und Nephropathie. Durch die Ergebnisse der HOPE-Studie ist der hohe klinische Nutzen der Substanzklasse nun auch bei normotonen atherosklerotischen Risikopatienten dokumentiert, und mit Ramipril der erste ACE-Hemmer zur Präventionstherapie dieser Patienten zugelassen worden. Einführung Herzkreislauf-Erkrankungen sind seit Jahren die häufigste Todesursache in Deutschland und den westlichen Industrienationen. Sie machen annähernd die Hälfte der jährlichen Todesfälle aus. Nach Angaben des statistischen Bundesamtes verstarben im Jahr 2000 von insgesamt Personen rund (20 %) an einem akuten Myokardinfarkt bzw. an den Folgen einer chronischen koronaren Herzerkrankung (KHK), (9,6 %) durch zerebral-ischämische Komplikationen und (6,8 %) an den direkten Folgen einer chronischen Herzinsuffizienz [1]. Damit belegen diese Todesfälle die drei ersten Plätze der Sterbestatistik noch vor diversen Krebserkrankungen. Als häufigste Ursache ABB. 1 Prävalenz kardiovaskulärer Risikopatienten in Deutschland (Schätzungen 2002). liegen den Herzkreislauf-Erkrankungen und ihren fatalen Folgen atherosklerotische Gefäßwandschäden zugrunde. Die wichtigsten Risikofaktoren für die Entstehung einer Atherosklerose sind durch zahlreiche epidemiologische Studien hinreichend bekannt. Sie bilden zusammen mit den klinischen Krankheitsbildern die Grundlage für die hohe Prävalenz an kardiovaskulären Risikopatienten in der Bevölkerung (Abb. 1). Die Atherosklerose des vaskulären Systems kann daher uneingeschränkt als Volkskrankheit angesehen werden. Rund zwei Drittel der Betroffenen zeigen über viele Jahre unter Fortschreiten der Erkrankung keine auffallende klinische Symptomatik (präsymptomatisches Stadium), was der Atherosklerose auch den Begriff des silent killer eingebracht hat. So verwundert auch nicht die Tatsache, dass allein rund 30 bis 50 % aller Myokardinfarkte ohne Vorwarnung aus heiterem Himmel auftreten. Angesichts der medizinischen wie auch gesundheitspolitischen Bedeutung fällt deshalb der Prävention von schweren Komplikationen wie Myokardinfarkt oder Schlaganfall sowie der Neumanifestation von Erkrankungen wie etwa der Herzinsuffizienz oder des Diabetes mellitus eine wichtige Rolle zu. Neue Erkenntnisse zum Pathomechanismus der Atherosklerose als Auslöser für Infarkte und Schlaganfälle sowie aktuelle Ergebnisse großer klinischer Studien geben berechtigten Anlass zur Hoffnung, dass ACE- Hemmer in der Prävention von atherothrombotischen Ereignissen 36 Pharm. Unserer Zeit 32. Jahrgang 2003 Nr. 1

2 KARDIOVASKULÄRE PRÄVENTION KLINIK bei kardiovaskulären Risikopatienten eine wichtige Rolle spielen. Von der endothelialen Dysfunktion zum Akutereignis Die Vorstellungen zur Pathophysiologie der Atherosklerose haben in den letzten Jahren einen dramatischen Wandel erfahren. Die lang gehegte Annahme, atherosklerotische Lipidablagerungen (Plaques) führen allmählich zu einer Einengung des Gefäßlumens (Stenosierung) mit zunehmender Ischämie und letztendlich zum Verschluss, ist nicht mehr gültig. Heute versteht man die Atherosklerose vielmehr als eine chronisch inflammatorische Gefäßerkrankung mit Beteiligung des Immun- und Komplementsystems, deren komplexes Zusammenspiel in kürzester Zeit zu akut lebensbedrohlichen klinischen Ereignissen führen kann [2 4]. Einblicke in die wichtigsten pathophysiologischen Abläufe der Atherogenese lassen erkennen, weshalb ACE-Hemmer möglicherweise präventiv in diese komplexen Prozesse eingreifen können. Eine zentrale Bedeutung bei der Atherogenese kommt dem Gefäßendothel zu, dessen wichtige physiologische Funktionen im gesunden Zustand die Regulation des Gefäßtonus, die Hemmung der Zellproliferation, die Aufrechterhaltung der Bluthämostase, die Förderung von antiinflammatorischen und antioxidativen Prozessen sowie die Regulation der zellulären Zusammensetzung der Gefäßwand umfassen. Kardiovaskuläre Risikofaktoren, wie z.b. Rauchen, Hyperlipidämie, Hypertonie, Adipositas oder Hyperglykämie, induzieren eine pathophysiologische Dysbalance dieser Endothelfunktionen, die dann zu biochemischen Aktivitätsveränderungen der Endothelzellen und zu morphologischen Umbauprozessen der Gefäßwand führen ( Endothel-Aktivierung ). Im Zustand dieser endothelialen Dysfunktion kommt es zur vermehrten Aktivierung von vasokonstriktorischen, proliferativen, oxidativen, inflammatorischen und thrombogenen Vorgängen, weil wichtige endogene Schutzmechanismen in Form der molekularen Mediatoren Stickstoffmonoxid (NO) und Bradykinin in nicht mehr ausreichendem Maße bioverfügbar sind (Tab. 1). Insbesondere die als Folge der Endothelzellaktivierung vermehrte Bildung und Freisetzung von Sauerstoffradikalen, die spontan mit NO reagieren und dieses dabei inaktivieren können, sowie eine gleichzeitig verminderte NO-Synthese tragen zu dieser Situation bei ( oxidativer Stress ). Die funktionellen Störungen des Endothels mit Einschränkung oder Aufhebung seiner vasoprotektiven Eigenschaften sind jedoch nicht nur Vorläufer und treibende Kraft der atherosklerotischen Folgeprozesse, sondern bereits auch ein eigenständiger Risikofaktor für das spätere Auftreten von kardiovaskulären Akutereignissen [5]. Renin-Angiotensin-System und Atherogenese Seit Jahren häufen sich die Befunde, dass an den Prozessen der Atherogenese, vor allem an den inflammatorischen und Plaque-destabilisierenden Mechanismen, auch ein lokales TAB. 1: VASOPROTEKTIVE WIRKUNGEN VON BRADYKININ UND NO: 1. Aktivierung der L-Arginin/NO-Kaskade Vasodilatation Hemmung der Proliferation glatter Muskelzellen Verminderung der Sauerstoffradikalbildung Hemmung der Endothel/Leukozyten-Interaktion 2. Freisetzung von Prostazyklin Hemmung der Thrombozytenaggregation (Thrombusbildung) Hemmung der Kontraktion glatter Muskelzellen 3. Erhöhung der t-pa-aktivität erleichterte Fibrinolyse Renin-Angiotensin-System (RAS) mit dem Schlüsselenzym ACE involviert ist [6, 7]. Gewebeständiges ACE, das etwa 90 % des gesamten ACE-Gehaltes im Organismus ausmacht, spielt eine bedeutsame Rolle bei der (Langzeit-)Regulation diverser lokaler Effektorsysteme. Nur etwa 10 % des ACE- Bestandes zirkulieren als klassisches endotheliales ACE (Plasma-ACE), welches überwiegend an der Regulation von Gefäßtonus- und Blutdruck beteiligt ist. Das so genannte Plaque-ACE (Tab. 2) befindet sich innerhalb der atherosklerotischen Gefäßabschnitte und ist entscheidender Bestandteil und Trigger der biochemischen und zellulären Vorgänge, die nach Endothelzellaktivierung als Folge der endothelialen Dysfunktion in Gang gesetzt werden (Abb. 2). Durch Expression von Adhäsionsmolekülen (VCAM-1, ICAM-1, Selektinen) an der luminalen Oberfläche von aktivierten Endothelzellen kommt es zum Anhaften von zirkulierenden Leuko- und Monozyten aus dem Blut mit nachfolgender Migration in den subendothelialen Raum (Intima). Diese mononukleären Zellen sind in der Lage, ACE zu exprimieren und zu synthetisieren, allerdings mit geringer Enzymaktivität unter nativen Bedingungen [8]. Unter Einwirkung von Chemokinen (MCP-1, M-CSF) und Cytokinen (TNF-α, IL-6) transformieren diese Zellen zu Makrophagen, die sich nachfolgend durch unkontrollierte Aufnahme von gleichzeitig vermehrt gebildetem oxidiertem LDL-Cholesterin (oxldl) zu typischen Schaumzellen weiter entwickeln. Diese Schaumzellen verbleiben in der Gefäßwand und sind im Initialstadium der atherosklerotischen Ge- TAB. 2: ACE IN ATHEROSKLEROTISCHEN PLAQUES ( PLAQUE-ACE ) Makrophagen/Schaumzellen exprimieren ACE mit gesteigerter Enzymaktivität Stimulation der ACE-Aktivität durch Entzündungsmediatoren (Zytokine) und oxldl-cholesterin Hohe Anreicherung von ACE in der Schulterregion (Bereich der Plaque-Ruptur) Nr Jahrgang 2003 Pharm. Unserer Zeit 37

3 ABB. 2 ATHEROGENESE UND BEDEUTUNG DES LOKALEN RAS Blutlumen Thrombusbildung LDC-C Endothel Intima Media Risikofaktoren oxldc-c Proliferation Migration glatte Muskelzellen oxidativer Stress Endotheldysfunktion Sauerstoff- Radikale + Sauerstoff- Radikale MCP-1 M-CSF + ACE zirkulierende Monozyten YYY ICAM / VCAM / Selektine Makrophage Infiltration ACE ACE Ang II ACE ACE ACE Schaumzelle + stimulierend Fettstreifen Plaque Migration Plaqueruptur Angiotensin II Wachstum Proliferation fäßwandveränderungen als feine subendotheliale Lipideinlagerungen in Form von Fettstreifen ( fatty streaks ) erkennbar. Sie bilden die Grundlage der späteren Plaques mit ihren typischen zentralen Fettdepots (Lipidkernen), die im fortgeschrittenen Stadium der Atherosklerose zur Stenosierung der Gefäße führen können. Im Verlauf der Differenzierung und Proliferation der Monozyten zu lipidbeladenen Schaumzellen kann es zu einer dramatischen Erhöhung sowohl der Expressionsrate als auch der Enzymaktivität des membrangebundenen Plaque-ACE kommen [7]. Eine solche erhöhte ACE-Aktivität geht mit der Progression der Atherosklerose über eine Synthesesteigerung und lokale Akkumulation von Angiotensin II sowie dem beschleunigten Abbau von Bradykinin einher (Tab. 3). + Gewebefaktor (TF) Abbau der Deckplatte Aktivierung von Metalloproteasen + Cytokine (IL-6) Inflammation Bradykinin NO Kollagen etc. Schematische Darstellung der Atherogenese und Bedeutung des lokalen RAS ( Plaque-ACE ) innerhalb atherosklerotischer Plaques. TAB. 3 ANGIOTENSIN II UND ATHEROSKLEROSE Atherogene/proinflammatorische Effekte Endotheliale Dysfunktion: Expression von Adhäsionsmolekülen und chemotaktischen Proteinen Oxidativer Stress: Stimulation der Sauerstoffradikalbildung, Lipidperoxidation und Inaktivierung von NO Inflammation: Stimulation von Wachstumsfaktoren, Zytokinen (IL-6) und Metalloproteasen Thrombogenität: Stimulation der PAI-1-Expression Zelluläre Wirkungen Vasokonstriktion von glatten Muskelzellen Proliferation, Migration, Hypertrophie von glatten Muskelzellen Interstitielle Fibrosierung Aktivierung und Migration von Makrophagen Lipidkern Angiotensin II ist durch eine Vielzahl von atherogenen, proinflammatorischen und zellulären Wirkungen maßgeblich an den biochemischen Signalkaskaden beteiligt, die stabile Plaques mit einem geringen Rupturrisiko (low risk plaque) zu hoch entzündlichen instabilen Plaques mit hohem Rupturrisiko (high risk plaque) überführen [9, 10]. Das lokal gebildete Angiotensin II fördert zugleich im Sinne eines positiven Feedback das weitere Eindringen von Entzündungszellen in den subendothelialen Raum sowie deren Aktivierung. Gleichzeitig potenziert Angiotensin II die Freisetzung von proinflammatorischen Zytokinen (IL-6) und anderen Entzündungsmediatoren und inaktiviert protektives NO. Der resultierende lokale Entzündungsprozess im Plaque aktiviert schließlich Mechanismen, die zur Plaque-Ruptur und Thrombusbildung führen und so ein akutes Ereignis auslösen können. Plaque-ACE Schlüsselrolle bei der Entstehung von instabilen Plaques Die spezifische Aktivierung des Plaque-ACE der Schaumzellen, insbesondere durch verschiedene Entzündungsmediatoren und oxldl, ist eng assoziiert mit der Schwere der chronischen Entzündung und Instabilität des Plaque. So konnte mit histochemischen Nachweistechniken gezeigt werden, dass eine hohe ACE-Aktivität genau in den Bereichen eines Plaque vorliegt, wo sich bevorzugt Rupturen der fibrösen Deckplatte der Plaques ereignen. Diese auch als Schulterregionen bezeichneten Areale bilden den Übergang der fibrösen Deckplatte zum (gesunden) Gefäßwandabschnitt. Sie sind gekennzeichnet durch die Ansammlung von großen Schaumzellnestern und hohen Angiotensin-IIund Zytokinspiegeln [7, 11]. Man nimmt an, dass es an diesen Stellen der Deckplatte durch Angiotensin-II-stimulierte Interleukin-6-Freisetzung zu einer übermäßigen Aktivierung von proteolytischen Metalloproteasen kommt, die wiederum die extrazelluläre Matrix aus glatten Muskelzellen und Bindegewebsfasern verstärkt abbauen. Deshalb finden sich in diesen Abschnitten in der Regel auch die dünnsten Areale der Deckplatte mit einer deutlich reduzierten Festigkeit. Exakt diese instabilen Bereiche können unter Einwirkung von luminalen Scherkräften und anderen Triggermechanismen besonders leicht rupturieren, wobei es durch freigesetzten Gewebefaktor aus dem Plaque zur Thrombozytenaktivierung und konsekutiver Thrombose kommt. In Abhängigkeit vom Verlauf, Schweregrad und Lokalisation der Ruptur ergeben sich dann die bekannten klinischen Manifestationen wie z.b. Myokardinfarkt oder Schlaganfall. 38 Pharm. Unserer Zeit 32. Jahrgang 2003 Nr. 1

4 KARDIOVASKULÄRE PRÄVENTION KLINIK Die zugrunde liegende Aktivierung des Plaque-ACE in Schaumzellen ist aus heutiger Sicht einer der entscheidenden Prozesse für die Auslösung akuter Ereignisse bei atherosklerotischen Gefäßerkrankungen. Auch klinische Untersuchungen bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom unterstützen diese Vorstellung. So lässt sich bei Patienten mit instabiler Angina-pectoris-Symptomatik in deren Plaquematerial, welches man durch Atherektomie gewonnen hatte, eine signifikant höhere ACE-Aktivität und eine ebenso signifikant höhere Menge an Inflammationsmarkern nachweisen als in entsprechendem Plaquematerial von Patienten mit stabiler Angina pectoris [12]. Epidemiologische Untersuchungen haben ferner gezeigt, dass etwa drei Viertel aller Myokardinfarkte oder akuter Koronarsyndrome durch unauffällige angiographisch kaum oder nicht diagnostizierbare kleine Plaques mit einem Stenosierungsgrad unter 50 % verursacht werden, für die ein weicher Lipidkern mit dünner Deckplatte sowie Angiotensin-II-induzierte inflammatorische Herde charakteristisch sind. ACE-Hemmer Wirkansätze bei Atherosklerose Aus den pathophysiologischen Überlegungen heraus sollte das ideale Ziel einer präventiven Therapie darin liegen, eine bereits vorliegende endotheliale Dysfunktion erfolgreich zu korrigieren bzw. bei bereits manifester Atherosklerose den chronisch inflammatorischen Prozess in der Plaque einzudämmen und die Plaque-Ruptur zu verhindern. Einer gleichzeitig verminderten Thromboseneigung käme ebenso große Bedeutung zu, da selbst bei geringgradiger Plaque-Ruptur ABB. 3 dadurch das Risiko eines Gefäßverschlusses gesenkt werden könnte. Die Hemmung sowohl der Aktivität des Plaque-ACE als auch der Bildung von proinflammatorischem Angiotensin II stellt pharmakologisch einen kausalen Ansatz zur Therapie der Atherosklerose dar. Aus dem Spektrum der unterschiedlichen Teilwirkungen lassen sich für geeignete ACE-Hemmer eine Reihe von günstigen Effekten ableiten mit der Folge, entscheidende atherogene und inflammatorische Prozesse frühzeitig zu inhibieren, Plaques zu stabilisieren und schwerwiegende klinische Ereignisse zu vermeiden (Abb. 3). In verschiedenen experimentellen Modellen der Atherogenese konnten diese günstigen Effekte der ACE-Hemmer belegt und selbst nach kurzer Therapiedauer eindrucksvolle Funktionsverbesserungen erzielt ACE-Hemmer (z.b. 10 mg Ramipril) werden [10]. Die beobachteten antiatherosklerotischen und gefäßprotektiven Effekte der ACE-Hemmer waren dabei unabhängig von der Blutdrucksenkung aufgetreten. Bemerkenswert ist die Tatsache, dass ACE-Hemmer offenbar in der Lage sind, bereits präventiv einer koronaren endothelialen Dysfunktion vorzubeugen oder diese bei Patienten im Frühstadium der Atherosklerose günstig zu beeinflussen [13]. Desweiteren scheinen ACE-Hemmer erhöhten oxidativen Stress zu reduzieren [14], das fibrinolytische System günstig zu beeinflussen [15] und eine verminderte Plättchenaggregation zu bewirken [16]. Auch eine direkte Hemmung von Metalloproteasen konnte in In-vitro-Experimenten für einzelne ACE-Hemmer nachgewiesen werden [17]. Alle diese experimentellen Beobachtungen und die auch zum Teil klinisch dokumentierten günstigen Effekte auf Endothelfunktion, Thrombogenität bzw. Fibrinolyse sind die Ausgangsbasis gewesen, ACE-Hemmer in großen klinischen Studien auf ihre prognoseverbessernde Wirksamkeit bei gefäßkranken Patienten mit hohem kardiovaskulären Risiko zu testen. Klinische Studien bei kardiovaskulären Risikopatienten In den letzten Jahren ist eine Reihe von kleineren und großen klinischen Studien mit ACE-Hemmern bei kardiovaskulären Risikopatienten durchgeführt worden (Tab. 4). Mehrere dieser Studien untersuchten dabei als primären Endpunkt, ob ACE-Hemmer in der Lage sind, Restenosen bei ANGRIFFSPUNKTE UND AUSWIRKUNGEN DER ACE-HEMMER VSMC = glatte Gefäßmuskelzellen RAS (Plasma-ACE) RAS (Plaque-ACE) Metalloproteasen (Plaque-Deckplatte) weitere Mechanismen? Angiotensin II Bradykinin NO Kollagen Elastin etc. bei Hypertonie ACE-Hemmer mögliche Angriffspunkte und Auswirkungen bei Atherosklerose. Blutdruck VSMC-Kontraktion VSMC-Wachstum VSMC-Migration Thrombozytenaggregation PAI-1 t-pa Radikalbildung Inflammation (IL-6) Matrix-Stabilität Plaque-Ruptur Thromboseneigung Klinische Ereignisse Nr Jahrgang 2003 Pharm. Unserer Zeit 39

5 KHK-Patienten nach erfolgreicher PTCA zu verhindern. Weder in den Studien MERCATOR und MARCATOR mit dem ACE-Hemmer Cilazapril noch in den Studien QUIET und PARIS mit Quinapril konnten jedoch signifikante Veränderungen zu Gunsten des ACE-Hemmers gegenüber Placebo beobachtet werden [18 21]. Selbst unter deutlich höherer Dosierung des jeweiligen ACE-Hemmers blieben die Restenoserate, der Progressionsverlauf der Atherosklerose sowie die Häufigkeit an ischämischen Ereignissen in diesem selektierten Patientenkollektiv im Gegensatz zu tierexperimentell gefundenen Ergebnissen unverändert. Ob in diesen Studien unzureichende Dosierungen des ACE-Hemmers, ein zu später Therapiebeginn (1. Dosis am Tag des Eingriffs) im Vergleich zu experimentellen Studien (1. Dosis eine Woche vor Eingriff) oder substanzspezifische Ursachen für die ausgebliebenen Effekte verantwortlich waren, ist nicht eindeutig geklärt [22]. Die derzeit an über Bypass-operierten Patienten durchgeführte IMAGINE-Studie mit hochdosiertem Quinapril (40 mg/tag) wird möglicherweise eine endgültige Antwort auf die Frage der Restenose-Prävention durch ACE-Hemmung geben können. In der vorab durchgeführten QUO-VADIS-Studie konnte nach einer einjährigen Behandlungsdauer bei dem gleichen Patientenkollektiv immerhin eine deutliche Abnahme von ischämischen Ereignissen dokumentiert werden [23]. Noch eindrucksvollere Daten bei Patienten nach PTCA oder Bypass-OP lieferte in der Zwischenzeit die APRE-Studie mit dem ACE-Hemmer Ramipril. Unter der ACE-Hemmung mit Ramipril (10 mg/tag) konnte das kardiovaskuläre Risiko (kombinierter Endpunkt aus Tod, Herzinfarkt, klinischer Herzinsuffizienz) nach 33 Monaten Therapiedauer signifikant um 58 %, die Gesamtmortalität sogar um 76 % im Vergleich zur Standardtherapie gesenkt werden [24]. Als erste große Outcome-Studie mit einem unselektierten, sehr weit gefassten Kollektiv an kardiovaskulären Patienten wurde die multinationale, von der kanadischen Gesundheitsbehörde initiierte HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation)-Studie mit überzeugenden Daten abgeschlossen [25]. Rund atherosklerotische Patienten mit manifester KHK, pavk, Schlaganfall oder Diabetes mellitus plus einem weiteren Risikofaktor wie Hypertonie, Rauchen, Hypercholesterinämie, Mikroalbuminurie oder niedrigem HDL-Cholesterin waren in die Studie eingeschlossen. Alle Patienten waren zu Studienbeginn nach state-of-the-art vorbehandelt und hatten normotensive Blutdruckwerte von durchschnittlich 139/79 mm Hg. Per Randomisierung erhielten die Patienten zusätzlich zu ihrer Standardtherapie entweder Ramipril in einer Zieldosis von 10 mg pro Tag oder ein Placebo. Als kombinierter primärer Studienendpunkt waren kardiovaskulärer Tod, Myokardinfarkt und Schlaganfall festgelegt. Im Ramipril-Kollektiv kam es im Therapieverlauf von 4,5 Jahren zu einer hochsignifikanten Risikoreduktion um 22 % gegenüber Placebo (Abb. 4). Die Protektion gegen Myokardinfarkte, Schlaganfälle und kardiovaskulären Tod zeichnete sich bereits frühzeitig ab und blieb über die gesamte Beobachtungsdauer erhalten. Einzelauswertungen verschiedener Endpunkte zeigten weiter, dass Ramipril jeweils signifikant die Gesamtmortalität um 16 %, koronare Ereignisse wie Myokardinfarkte um 21 %, Revaskularisierungsmaßnahmen (PTCA, Bypass-OP) um 18 %, Herzstillstände um 38 %, das Risiko zur Verschlechterung oder Neuauftretens von Angina pectoris um 12 % sowie kardio- TAB. 4 KLINISCHE STUDIEN UND ERGEBNISSE MIT ACE-HEMMERN BEI KARDIOVASKULÄREN RISIKOPATIENTEN Studie ACE-Hemmer Patienten- Alter Anzahl Dauer Ergebnisse (kardio- Abnahme auswahl* [Jahre] (n) vaskuläre Endpunkte) Gesamtmortalität ACE-Hemmer APRES Ramipril (10 mg/d) KHK nach PTCA/ Monate Abnahme von kardialem Tod, 76 % (p = 0.05) Bypass-OP Herzinfarkt, klin. Herzinsuffizienzfällen HOPE Ramipril (10 mg/d) KHK, pavk, Jahre** Abnahme von kardiovaskulärem 16 % (p=0.005) Diabetes, zerebrale Tod, Herzinfarkt, Schlaganfall, Gefäßerkrankung ischämischen Ereignissen, Herzinsuffizienzfällen MERCATOR Cilazapril (10 mg/d) KHK nach PTCA Monate Kein Effekt auf Restenoserate Kein Unterschied und ischämische Ereignisse MARCATOR Cilazapril (20 mg/d) KHK nach PTCA Monate Kein Effekt auf Restenoserate Kein Unterschied und ischämische Ereignisse PARIS Quinapril (40 mg/d) KHK nach Monate Zunahme Restenoserate k.d. Stentimplantation unter der Therapie mit Quinapril QUO VADIS Quinapril (40 mg/d) KHK nach Monate Abnahme ischämischer k.d Bypass-OP Ereignisse QUIET Quinapril (20 mg/d) KHK nach PTCA Monate Kein Effekt auf Restenoserate k.d. und ischämische Ereignisse SCAT Enalapril (10 mg/d) KHK Monate Kein Effekt auf klinische Ereignisse Kein Unterschied * alle Patienten ohne klinische Herzinsuffizienz zu Studienbeginn; ** wegen Überlegenheit von Ramipril vorzeitig nach 4,5 Jahren abgebrochen; k.d. keine Daten 40 Pharm. Unserer Zeit 32. Jahrgang 2003 Nr. 1

6 KARDIOVASKULÄRE PRÄVENTION KLINIK vaskuläre Todesfälle um 26 % reduzieren konnte [25, 26]. Das relative Risiko für Schlaganfälle wurde um 32 %, das Risiko für einen tödlichen Insult sogar um 61 % gesenkt [27]. Auch hatten signifikant weniger Patienten der mit Ramipril behandelten Gruppe kognitive Funktionseinschränkungen. Unter präventiven Gesichtspunkten ist besonders bemerkenswert, dass in der Ramipril-Gruppe 23 % weniger neue Fälle an chronischer Herzinsuffizienz zu verzeichnen waren und das Neuauftreten eines manifesten Typ-2-Diabetes innerhalb des Beobachtungzeitraums sogar um 34 % reduziert werden konnte [29]. In dem über Patienten umfassenden Hochrisikokollektiv der Diabetiker waren die kardio- und zerebroprotektiven Effekte von Ramipril besonders eindrucksvoll und noch ausgeprägter ausgefallen als im Gesamtkollektiv. Auch traten diabetesbedingte Komplikationen (Nephropathie, Dialysepflicht, Retinopathie) um 16 % weniger auf im Vergleich zur Placebogruppe [28]. Die HOPE-Ergebnisse sind besonders interessant auch unter dem Aspekt, dass die gefäßprotektiven Wirkungen von Ramipril als weitgehend blutdruckunabhängig zu bewerten sind, da bei Studienende die Blutdruckwerte nahezu unverändert waren. Die in HOPE erzielten Effekte sind etwa um das Dreifache größer ausgefallen, als durch Blutdruckveränderungen per se erklärbar wäre [30]. Hervorzuheben ist auch die Tatsache, dass die Ergebnisse unabhängig vom Ausgangsblutdruck der Patienten und unabhängig von deren bestehenden Begleiterkrankungen erzielt wurden. Ob Ramipril auch die Progression der Atherosklerose beeinflussen kann, wurde in einer Teiluntersuchung von HOPE, der sogenannten SECURE-Studie, an der Carotisarterie untersucht [31]. Dazu wurde bei 732 Patienten die mittlere maximale Intima-Media-Dicke (IMT) als Mittelwert der maximalen Intima-Media-Dicken in 12 Abschnitten der Carotis durch Ultraschallmessungen bestimmt. Obwohl die absoluten Unterschiede in den jährlichen Progressionsraten klein waren, war doch die Zunahme der mittleren maximalen IMT bei Einnahme von 10 mg Ramipril versus Placebo um 37 % signifikant verringert. Dieser Effekt des ACE-Hemmers auf den Atherosklerose-Verlauf war blutdruckunabhängig und ging, wie schon der klinische Ergebnisteil der HOPE-Studie gezeigt hatte, weit über die blutdrucksenkende Wirkung hinaus. Auffallend war dabei, dass eine Dosis von 2,5 mg Ramipril pro Tag bei vergleichbarer Blutdrucksenkung wie in der 10-mg-Gruppe keinen signifikanten Einfluss auf den Verlauf der Carotis-Atherosklerose hatte. Die Ergebnisse von SECURE zeigen somit zum ersten Mal, dass eine Langzeitgabe des ACE-Hemmers Ramipril dosisabhängig das Fortschreiten der Atherosklerose in den Carotiden verlangsamen kann, ohne dass hämodynamische Ursachen (wie z.b. Druckveränderungen) dafür in Frage kommen. ABB. 4 HOPE-STUDIE Primärer Endpunkt [Kaplan-Meier- Raten, %] Placebo Ramipril p=0, relative Risikoreduktion -12% -17% -23% -27% Zeit seit Randomisierung [Jahre] In der HOPE-Studie war bezüglich des kombinierten Endpunktes kardiovaskulärer Tod, Herzinfarkt und Schlaganfall in der Ramipril-Gruppe eine hochsignifikante relative Risikoreduktion von 22 % gegenüber der Placebogruppe (mit Standardtherapie) zu sehen. Ramipril und Statine wirken additiv Die in HOPE eingeschlossenen atherosklerotischen Patienten wurden dem medizinischen Standard entsprechend bereits nach state-of-the-art mit Acetylsalicylsäure (ASS), Lipidsenkern (vorwiegend Statinen), Betarezeptorenblockern, Diuretika oder Calciumantagonisten und Diabetiker zusätzlich mit oralen Antidiabetika bzw. Insulin behandelt. Die kardiovaskuläre Risikoreduktion (primärer Studienendpunkt) durch Ramipril gegenüber Placebo war dabei unabhängig von der Begleittherapie in allen Subgruppen gleichermaßen zu beobachten und betrug bei Patienten mit gleichzeitiger ASS- bzw. Betablockertherapie jeweils 15 % bzw. 22 % [32]. Von besonderem Interesse sind die Ergebnisse von den mit bzw. ohne Statine behandelten Patienten, da aus experimentellen Studien bekannt ist, dass sich die günstige Wirkung eines Statins auf die endotheliale Dysfunktion und atherosklerotische Läsionen durch Gabe eines ACE-Hemmers verstärken lässt. In HOPE betrug die absolute Mortalitätsrate bei den Statin- und Ramipril-unbehandelten Patienten 19,3 %, unter Statintherapie fiel sie auf 14,0 % ab (relative Risikosenkung von 28 % durch das Statin allein). Ramipril führte sowohl bei Patienten ohne Statintherapie als auch bei Patienten mit Statintherapie zu einer weiteren absoluten Mortalitätssenkung um 3,9 % bzw. 3,4 %. Dies bedeutet eine zusätzliche relative Risikoreduktion von 21 % bzw. 25 % bezogen auf den primären Studienendpunkt. Bemerkenswert ist auch die Tatsache, dass selbst bei Patienten, die bereits gleichzeitig ASS, einen Betablocker und ein Statin kombiniert erhielten, die zusätzliche Gabe von Ramipril zu einer weiteren Risikoreduktion von 18 % führte. Aus diesen deutlichen Ergebnissen kann gefolgert werden, dass der kardiovaskulären Risikoreduktion in der HOPE- Nr Jahrgang 2003 Pharm. Unserer Zeit 41

7 Studie gefäßprotektive Mechanismen von Ramipril zugrunde liegen müssen, die additiv bzw. synergistisch zur Wirkung validierter Konzepte wie Lipidsenkung, Plättchenaggregationshemmung oder Betablockade sind [30]. HOPE-Studie Beginn einer neuen Ära für ACE-Hemmer? Die klinischen Ergebnisse von HOPE und SECURE stehen in Einklang mit den pathophysiologischen Erkenntnissen zur Rolle des Renin-Angiotensin-Systems und Angiotensin II bei der Atherogenese und Auslösung instabiler Situationen. Das Prinzip der lokalen Hemmung eines stark aktivierten Makrophagen-ständigen Plaque-ACE durch 10 mg Ramipril beinhaltet wirksame Ansätze zur Durchbrechung der atherogenen Pathomechanismen, die blutdruckunabhängig und additiv zu anderen Therapiekonzepten sind. Die HOPE-Studie hat als erste Outcome-Studie gezeigt, dass eine ACE- Hemmer-Therapie mit Ramipril bei Atherosklerose-Patienten mit normalen Blutdruckwerten (< 139/79 mm Hg) und normaler Herzfunktion (Auswurffraktion > 40 %) zu einer deutlichen kardiovaskulären Risiko- und Prognoseverbesserung führt und darüber hinaus Krankheiten wie Herzinsuffizienz und Typ-2-Diabetes bei einem großen Teil der gefährdeten Patienten in ihrer Entwicklung verhindert werden können. Der erreichte therapeutische Nutzen in HOPE ist größer als der in den großen Studien mit Statinen erzielte Benefit [33]. Auf Basis der sogenannten numberneeded-to-treat (NNT) lässt sich zeigen, dass nur etwa 7 Patienten über 4,5 Jahre mit Ramipril behandelt werden müssen, um ein kardiovaskuläres Ereignis zu verhindern (NNT = 7). Für Statine, die seit Jahren einen festen Platz in der kardiovaskulären Primär- und Sekundärprävention von hypercholesterinämischen Patienten einnehmen, liegen die NNTs höher. Die überzeugenden HOPE-Ergebnisse mit Ramipril haben deshalb zu der allgemeinen Diskussion geführt, das Indikationsfeld für ACE-Hemmer prinzipiell auf die Patientenkollektive zu erweitern, die in der HOPE- Studie so deutlich profitiert haben (Tab. 5) [34,35]. Derzeit sind diese Überlegungen jedoch nur für Ramipril unter evidenzbasierenden Gesichtspunkten gerechtfertigt, da für andere ACE-Hemmer noch keine vergleichbaren klinischen Daten vorliegen. Aufgrund der HOPE-Daten ist Ramipril der bisher einzige ACE-Hemmer, der weltweit zur Risikosenkung schwerer kardiovaskulärer Ereignisse zugelassen ist. Diese Sonderstellung von Ramipril spiegelt sich auch in den aktuellen Empfehlungen verschiedener medizinischer Gesellschaften wider. So wird Ramipril bei Patienten mit Diabetes mellitus als Mittel der Wahl zur Prävention des Schlaganfalls vom Stroke Council der American Heart Association empfohlen [36]. Auch die Deutsche Gesellschaft für Kardiologie hat zusammen mit mehreren internationalen Gesellschaften (European Society of Cardiology, European Atherosclerosis Society, European Society of Hypertension) in ihren aktuellen Richtlinien zur Prävention der koronaren Herzkrankheit Ramipril in die Liste der Standardpräparate aufgenommen [37]. TAB. 5: KARDIOVASKULÄRE ERKRANKUNGEN ALS ZUKÜNFTIGE INDIKATIONEN FÜR ACE- HEMMER*: Koronare Herzerkrankung (insb. nach PTCA oder Bypass-OP) Koronare Herzerkrankung mit systolischem Blutdruck 130 mm Hg Zerebrale Ischämie (insb. nach Apoplex/TIA) Periphere arterielle Verschlusskrankheit Diabetes mellitus (Typ 2) mit/ ohne essentielle Hypertonie. unter Berücksichtigung der bestehenden Kontraindikationen für ACE-Hemmer * bisher nur für den Wirkstoff Ramipril evidenzbasiert Ramipril deckt somit ein umfassendes kardiovaskuläres Indikationsspektrum für eine Vielzahl von kardiovaskulären Risikopatienten ab, einschließlich der normotonen Risikopatienten sowie der Typ-2-Diabetiker [38]. Man darf gespannt sein auf die Ergebnisse von derzeit noch laufenden großen Outcome-Studien bei Patienten mit koronarer Herzerkrankung (Tab. 6). Die mit den ACE-Hemmern Trandolapril (PEACE), Perindopril (EUROPA) und Quinapril (IMAGINE) durchgeführten Studien werden dann weitere aufschlussreiche Hinweise geben, welche Effekte mit anderen ACE-Hemmern in der Beeinflussung atherosklerotischer Prozesse und ischämischer Ereignisse bzw. Todesfälle erreicht werden können. Sollten diese Studien ebenso positive Ergebnisse wie die HOPE-Studie liefern, würden sie den Stellenwert der ACE-Hemmer in der kardiovaskulären Prävention weiter untermauern und die Auswahl an Möglichkeiten zur Therapie der Atherosklerose um weitere Substanzen bereichern. Gefäßprotektiver Klasseneffekt der ACE-Hemmer? Die aktuelle klinische Studienlage lässt bisher die Frage offen, ob substanzspezifische Effekte und auch mögliche ACEunabhängige Wirkungen von Ramipril für die klinischen Ergebnisse der HOPE-Studie verantwortlich sind, da bisher mit der HOPE-Studie vergleichbare Studiendaten von anderen ACE-Hemmern noch nicht vorliegen. Aufgrund des allgemeinen pharmakologischen Wirkprinzips der Aktivitätsminderung des ACE mit der Folge einer verminderten Synthese von Angiotensin II und eines verminderten Abbaus von Bradykinin wird für ACE-Hemmer häufig ein so genannter Klasseneffekt postuliert, der für die Indikationen Hypertonie und eingeschränkt auch für Herzinsuffizienz generell akzeptiert wird, obwohl in der Literatur klare Angaben zu einer wissenschaftlich akzeptierten Definition des Begriffs Klasseneffekt fehlen [39]. Es ist deshalb zweifelhaft, ob die qualitative pharmakologische Wirkung automatisch eine klinische Gleichwertigkeit der Substanzen 42 Pharm. Unserer Zeit 32. Jahrgang 2003 Nr. 1

8 KARDIOVASKULÄRE PRÄVENTION KLINIK TAB. 6 LAUFENDE ENDPUNKTSSTUDIEN MIT ACE-HEMMERN BEI PATIENTEN MIT KHK Studie ACE-Hemmer Patienten Alter Anzahl Dauer Primäre Endpunkte Geplantes auswahl* (Jahre) (n) Studienende EUROPA Perindopril KHK Jahre Gesamtmortalität, 2003 (8 mg/d) Herzinfarkt, instabile Angina, Herzstillstand IMAGINE Quinapril KHK nach k.a Jahre Restenoserate, 2004 (40 mg/d) Bypass-OP ischämische Ereignisse PEACE Trandolapril KHK Jahre Kardiovask. Tod, 2004 (4 mg/d) Herzinfarkt, Revaskularisierungen * Patienten ohne linksventrikuläre Dysfunktion/Herzinsuffizienz zu Studienbeginn; k.a.: keine Angaben rechtfertigt, da weder Hemmpotenz, chemische Unterschiede, Patientenkollektive, Dosierungen, Nebenwirkungen etc. in die allgemeine Betrachtung einfließen. Vor allem bei der effizienten Hemmung des aktivierten Plaque-ACE in atherosklerotischen Läsionen dürften neben der Wirkdauer insbesondere die Affinität zum ACE und Wirkstärke sowie die Lipophilie und das Penetrationsvermögen des ACE- Hemmers eine wichtige Rolle spielen [39, 40]. Die klinischen Evidenzen lassen durchaus vermuten, dass diese Eigenschaften die antiatherosklerotische Wirkung eines ACE-Hemmers beeinflussen. So haben die bisher durchgeführten Studien mit Cilazapril und Quinapril bei Atherosklerose-Patienten in ihren primären Studienendpunkten neutrale Ergebnisse geliefert, während unter der Therapie mit Ramipril deutliche positive Resultate erzielt wurden (Tab. 4). Auch die in der HOPE-Studie gezeigten additiven Effekte mit Statinen konnten in anderen Studien, wie z.b. in der mit Enalapril durchgeführten SCAT-Studie, nicht erreicht werden [41]. Neben ACE-abhängigen Effekten könnten aber auch ACE-unabhängige Wirkungen bei den antiatherosklerotischen und gefäßprotektiven Eigenschaften von ACE-Hemmern von Bedeutung sein. So sind für Ramipril neuartige Wirkmechanismen wie eine direkte Hemmung von (Plaquedestabilisierenden) Metalloproteasen (MMPs) oder eine direkte Aktivierung des Bradykinin-B 1 -Rezeptors (B 1 R) mit nachfolgender NO-Freisetzung gezeigt worden, die für das weitere Verständnis der klinischen Wirksamkeit von ACE- Hemmern eine wichtige Rolle spielen könnten [17, 42]. In diesen Untersuchungen zeigten andere ACE-Hemmer im Vergleich zu Ramipril deutlich geringere Effekte auf MMPs bzw. B 1 R-Aktivierung. Derartige experimentelle Befunde sprechen deshalb immer mehr dafür, dass ACE-Hemmer differenzierter wirken könnten als bisher angenommen. Von einem gefäßprotektiven Klasseneffekt bestimmter ACE- Hemmer sollte in Zukunft nur dann gesprochen werden, wenn für diese identische klinische Vergleichsdaten zur Effizienz und Sicherheit sowie insbesondere evidenzbasierte therapeutische Dosierungen zur Senkung von Morbidität und Mortalität bei entsprechenden kardiovaskulären Patientenkollektiven vorliegen. Zusammenfassung In der HOPE-Studie konnte erstmals gezeigt werden, dass der ACE-Hemmer Ramipril schwere ischämische Ereignisse bei Patienten ohne linksventrikuläre Dysfunktion, Herzinsuffizienz oder Hypertonie verhindert und zu einer deutlichen Prognoseverbesserung führt. Viele Befunde sprechen dafür, dass durch ACE-Hemmung eine vasoprotektive Wirkung erzielt wird, die unabhängig von blutdrucksenkenden Effekten eintritt. Ein wichtiger Angriffspunkt liegt dabei vermutlich in der lokalen ACE-Hemmung des vaskulären RAS. Insbesondere das in atherosklerotischen Plaques aktivierte ACE der Schaumzellen kannt vermutlich durch höhere ACE-Hemmerdosen blockiert werden, wodurch wichtige, durch Angiotensin-II-vermittelte atherogene und proinflammatorische Prozesse, die letztlich zu Plaque-Ruptur und Thrombosebildung führen, unterdrückt werden. Auch der gleichzeitig verminderte Abbau des gefäßprotektiven Bradykinins dürfte eine wichtige antiatherogene Wirkkomponente darstellen. Es erscheint daher plausibel, dass Ramipril bzw. ACE-Hemmer durch Hemmung dieser atherogenen Prozesse im atherosklerotischen Plaque zur Stabilisierung und Wachstumshemmung von Plaques wie auch zu einer verminderten Thromboseneigung beitragen und damit das Risiko für vaskuläre bzw. ischämische Ereignisse reduzieren. Ramipril stellt den ersten Vertreter der ACE-Hemmer dar, der weltweit für die kardiovaskuläre Präventionstherapie bei atherosklerotischen Risikopatienten mit koronarer Herzerkrankung, Diabetes mellitus, pavk oder Schlaganfall in der Anamnese zugelassen ist. Nach Abschluss der derzeit noch laufenden Studien PEACE, EUROPA und IMAGINE wird sich zeigen, ob der mit Ramipril erreichbare therapeutische Nutzen bei Patienten mit hohem Risiko für atherothrombotische kardiovaskuläre Ereignisse auch mit anderen ACE-Hemmer erzielt werden kann. Nr Jahrgang 2003 Pharm. Unserer Zeit 43

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