Koronare Herzerkrankung und Endotheliale Dysfunktion

Transkript

1 Koronare Herzerkrankung und Endotheliale Dysfunktion Dr. Walter Willgeroth

2 Koronare Herzkrankheit Hauptsächliche Manifestation der Arteriosklerose hinsichtlich Inzidenz und Gesundheitskosten

3 Ätiologie der koronaren Herzkrankheit Kein Unterschied zur Arteriosklerose in anderen Arterienabschnitten

4 Definition der KHK Koronararteriensklerose, die im weiteren Verlauf zur Koronariusuffizienz und zum Verschluß der Koronararterie führt, mit dem jeweils entsprechenden klinischen Manifestationen

5 Epidemiolog. Zahlen zur KHK Ca Herzinfarkte/Jahr Ca tödlich

6 Epidemiolog. Zahlen zur KHK 1997: ca Koronarangiographien ca PTCA ca ACVB-OP Kosten 1997: ca 20,0 Mrd. DM

7 Entstehung der KHK 1. Lipidtheorie 2. Mesenchymale Theorie 3. Mutagene Theorie 4. Response to Injury Theorie

8 Risikofaktoren der KHK - 1. Ordnung - Hypertonie Hyperlipidämie Nikotinkonsum Diabetes mellitus genetische Disposition

9 Risikofaktoren der KHK - 2. Ordnung - Übergewicht Hyperurikämie Psychosozialer Streß (?)

10 KHK Risiko: bei Diabetes mellitus 2-4-fach bei Hyperchol. 3- fach bei Nikotinkonsum 2-3-fach Hypertomie 2- fach Übergewicht 5-8 kg: + 25% rel. Risiko (Willet et al.1995)

11 KHK Risiko: Diabetes + Nikotin + Hypertonie + Hyperlipidämie + Übergewicht fach

12 Kardiovaskuläre Mortalität bei Typ 2- Diabetikern und Nicht-Diabetikern 42,0 % Inzidenz während 7-jähriger Beobachtung 15,4 % 15,9 % 2,1 % Z. n. Infarkt n=169 Kein Infarkt n=890 Z. n. Infarkt n=69 Kein Infarkt n=1.304 Diabetiker Nicht-Diabetiker Haffner et al., NEJM 1998; 339: 229

13 Vorstufe der Arteriosklerose: Endotheliale Dysfunktion

14 - Biologisch hochaktive Zellschicht mit zentraler Bedeutung für f Homöostase ostase der Gefäß äßwand - mit ca.1.800g das größ ößte Organ des Körpers, K umfaßt ca. 1 Trillion Zellen mit Oberfläche von mehreren hundert Quadratmetern - strategisch günstige g Lage zwischen vorbeiströmendem Blut und Gefäß äßwand ermöglicht Interaktion mit zellulären und humoralen Bestandteilen beider Kom- partimente - Regulation des Gefäß äßtonus,, Inhibition der Proliferation der Gefäß äßwand, Inhibi- tion leukozytenadhäsiver Prozesse sowie Aufrechterhaltung eines antithrombo- tischen und profibrinolytischen Zustands - antiinflammatorische und antioxidative Eigenschaften - endotheliale Dysfunktion ist unabhängiger ngiger Risikofaktor für f r erhöhte hte kardio- vaskuläre Mortalität

15 Zeitbombe endotheliale Dysfunktion

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18 Manifestation der KHK 1. Asymptomatische KHK 2. Belastungsangina 3. Instabile Angina Pectoris 4. Akuter Myocardinfarkt 5. Herzinsuffizienz 6. Arrhythmien, Leitungsstörungen

19 Diagnostik der KHK Anamnese körperliche Untersuchung EKG Belastungs-EKG Echocardiografie Belastungsechocardiografie (Mycocardszintigrafie) Einschwemmkatheteruntersuchung Koronarangiografie

20 Ria

21 Differentialdiagnose der KHK (cardial) Vasospastische Angina Pectoris Coronariitis (Karditis) Coronarembolie Trauma Muskelbrücke Small vessel disease Cardiomyopathien Hypertonie

22 Differentialdiagnose der KHK (nicht cardial) knöcherner Thorax Intercostalneuralgie Ösophagusspasmen Anämie funktionelle Beschwerden

23 Zukunftsperspektiven in der Diagnostik der KHK EBCT Magnetresonanzangiografie Multi-Sliced-CT

24 Therapie der KHK Medikamentös konservativ PTCA Bypass-OP Beseitigung der Risikofaktoren

25 Medikamentöse Therapie der KHK ASS (100mg) CSE - Hemmer Nitrate (retardiertes Mononitrat) Molsidomin ß-Blocker Carvedilol Calciumantagonisten ACE-Hemmer

26 Heart Outcomes Prevention Evaluation-Studie

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28 Fragestellung Können ACE - Hemmer (zusätzlich zur Standardtherapie) bei älteren Risikopatienten kardiovaskuläre Ereignisse wie Todesfälle, Herzinfarkte, Schlaganfälle verhindern?

29 Studiendesign über Patienten Therapiedauer 4,5 Jahre randomisiert, placebokontrolliert, doppelblind Studienabbruch wegen klarer Vorteile für ACE-Hemmer Studienleiter: Prof. Yusuf, Kanada Prof. Sleight, Oxford Prof. Mann, München

30 Studiendesign Studienabbruch wegen klarer Vorteile für ACE-Hemmer Studienleiter: Prof. Yusuf, Kanada Prof. Sleight, Oxford Prof. Mann, München Publikation im New England Journal of Medicine (Januar 2000)

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32 Patientenauswahl Frauen und Männer (Alter >55Jahre) mit: vaskulärer Erkrankung koronare Herzerkrankung periphere Gefäßerkrankung Zerebrovaskuläre Erkrankung Diabetes mellitus mit mind. 1 Risikofaktor

33 Einschlusskriterien Koronare Herzkrankheit Zustand nach Herzinfarkt (>1Monat) Stabile oder instabile Angina pectoris (vor >1Monat) mit: Angiographie: Stenosen > 50% in 2 Gefäßen Stress-Test: Belastungs- EKG:>2mmST Thalium Szintigramm: positiv

34 Einschlusskriterien Koronare Herzkrankheit Mehrgefäß-PTCA (vor > 1 Monat) Mehrgefäß-Bypass (vor > 4 Jahren o. aktuell mit Angina pectoris)

35 Einschlusskriterien Periphere arterielle Verschlusskrankheit Bypass-OP oder PTA Amputation Claudicatio intermittens, RR Fuß/Arm 0,8 Angiographie: 50%Stenose Schlaganfall Schlaganfall (vor >1 Monat)

36 Einschlusskriterien Diabetes mellitus (IDDM oder NIDDM) +1 der folgenden Kriterien Arterielle Hypertonie (>160/>90mmHg, oder unter Therapie Gesamt-Cholesterin>200mg% HDL-Cholesterin >35mg% Raucher Mikroalbuminurie anamnetisch bekannte Gefäßerkrankung

37 Ausschlusskriterien Herzinsuffiziens oder niedrige EF (>40%) bereits bestehende ACE-Hemmer-Therapie unkontrollierte Hypertonie manifeste Nephropathie

38 Primäre Studienendpunkte Kardiovaskulärer Tod Herzinfarkt Schlaganfall als kombinierter Endpunkt sowie Einzelauswertungen

39 Sekundäre Studienendpunkte Gesamtmortalität stationäre Behandlung wegen Herzinsuffiziens stationäre Behandlung wegen instabiler Angina pectoris interventionelle Revaskularisation (z.b. PTCA,Bypass - OP, Karotis-TEA, Amputation) Diabetische Komplikationen (Albuminurie>300mg/Tag oder Proteinurie>500mg/Tag, Dialysepflicht, Lasertherapie bei Retinopathie)

40 Nicht-Diabetiker: Primäre Endpunkte ACE-Hemmer vs. Placebo Kombinierter Endpunkt: -22% Kardiovasculärer Tod: -26% Herzinfarkt -20% Apoplex -32%

41 Diabetiker: Primäre Endpunkte ACE-Hemmer vs. Placebo Kombinierter Endpunkt: -25% Kardiovasculärer Tod: -37% Herzinfarkt -22% Apoplex -33%

42 Gesamt: Primäre Endpunkte ACE-Hemmer vs. Placebo Kombinierter Endpunkt: -27% Kardiovasculärer Tod: -32% Herzinfarkt -25% Apoplex -33%

43 Welche neuen Erkenntnisse bringt die HOPE-Studie? Verminderte Progression der Arteriosklerose unter ACE-Hemmern Reduzierung des kardiovaskulären Risikos auch bei: Normotonikern Patienten ohne Herzinsuffizienz koronarer Herzerkrankung PAVK und zerebrovaskulärer Erkrankung Verminderung des Risikos für die Neumanifestation eines Diabetes mellitus im Zeitfenster der Studie um 34%

44 Fazit ACE-Hemmer schützen ältere Patienten mit erhöhtem kardiovaskulärem Risiko vor: kardiovaskulären Todesfällen Schlaganfällen Herzinfarkten Herzinsuffizienz Revaskularisierungen Diabetischen Komplikationen und verzögert die Entwicklung eines Diabetes mellitus

45 Bedeutung der HOPE- Ergebnisse für die Praxis Pro 1000 behandelte Patienten konnten im Verlauf von 4 Jahren 150kardiovaskuläre Ereignisse verhindert werden Es müssen nur 7 Patienten behandelt werden, um ein kardiovaskuläres Ereignis (z.b. Todesfall, Herzinfarkt oder Schlaganfall) zu verhindern

46 Thrombocyten Molekulare Mechanismen der Endothelzellfunktion native LDL Histamin, ADP, Serotonin, Acetylcholin Gefäßlumen Scherkräfte bei pulsatiler Gefäßdehnung enos endotheliale NO-Synthase NO enos NO Endothel L-Arginin NO NO Intima cgmp Proliferation Relaxation glatte Muskelzellen Media mod. nach Diaz, N Engl J Med 337 (1997)

47 native LDL Angiotensin II Endothelin ET1 AT1 Proliferation Konstriktion

48 Thrombocyten Molekulare Mechanismen der Endothelzellfunktion native LDL Scherkräfte bei pulsatiler Gefäßdehnung endotheliale NO-Synthase Angiotensin II Endothelin Histamin, ADP, Serotonin, Acetylcholin enos NO enos L-Arginin NO NO Adhäsionsmoleküle (ICAM, VCAM) NO YY MCP-1 Monocyten Wachstumsfaktoren (NF-kB) Gefäßlumen Endothel Intima ET1 AT1 cgmp Proliferation Proliferation Konstriktion Relaxation glatte Muskelzellen Media mod. nach Diaz, N Engl J Med 337 (1997)

49 Hyperlipidämie, Diabetes, Hypertonie, Rauchen native LDL Oxidativer Stress Gefäßlumen Superoxid- Anionen NAD(P)H Oxidase Angiotensin II Endothelin enos NO enos L-Arginin NO NO Endothel Intima AT1/ET1 Proliferation Konstriktion Relaxation glatte Muskelzellen Media mod. nach Diaz, N Engl J Med 337 (1997)

50 Zelluläre Prozesse bei der Entwicklung von atherosklerotischen Plaques native LDL NAD(P)H-Oxidase Infiltration zirkulierende Monozyten YY Y Y Adhäsionsmoleküle Zytokine Endothelschaden Gefäßlumen Endothel Superoxid- Anionen Superoxid- Anionen LDL- Akkumulation oxidierte LDL O²-Radikale Macrophage Wachstumsfaktoren Lipidperoxid Cholesterolester Schaumzelle Fettstreifen fibröse Plaque oxldl Proliferation Intima NAD(P)H-Oxidase glatte Muskelzellen Media mod. nach Diaz, N Engl J Med 337 (1997)

51 Anreicherung von ACE-Protein in Schaumzellen in der Schulterregion der fibrösen Kappe Lumen x100 fibröse Kappe Schulterregion Schaumzellen ACE-Protein Immunhistochemische Anfärbung atherosklerotischer Plaques von Patienten mit schwerer Carotisstenose nach Endartherektomie mod. nach Fukuhara, Hypertension 2000, 35

52 A II stimuliert die PAI-1 Bildung in Gefäßzellen, Bradykinin stimuliert die t-pa-produktion. ACE kontrolliert somit die Balance des fibrinolytischen Systems. Ecs=endothelial cells; VSMCs=vascular smooth muscle cells

53 Anforderungen an ACE-Hemmer zur Vermeidung der Arteriosklerose 1. ACE-Protein-Affinität 2. Lipophilie Quinapril, Ramipril, Perindopril, Trandolapril

54 Eigenschaften moderner ACE-Hemmer zur Plaque-Deaktivierung und Gefäßprotektion: Relative Affinität zum ACE-Protein Captopril: Faktor 1 Enalapril: Faktor 2 Moderne ACE-Hemmer: Faktor 35-47

55 Eigenschaften moderner ACE-Hemmer zur Plaque-Deaktivierung und Gefäßprotektion: Relative Lipophilie Captopril: Faktor 1 Enalapril: Faktor 1,5 Moderne ACE-Hemmer: Faktor 10-12

56 Hohe Enzymaffinität + Hohe Lipophilie = Effektive ACE-Hemmung in der Plaque

57 Therapieschema KHK A ASS B Beta-Blocker C CSE-Hemmer D ACE-Hemmer

58 Vielen Dank!