Audit/ Inspektion. praktische Beispiele und Hinweise 12. GCP-Kurs am und Dr. med. Antje Kristina Belau

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1 Audit/ Inspektion praktische Beispiele und Hinweise 12. GCP-Kurs am und Dr. med. Antje Kristina Belau Klinik und Poliklinik für Gynäkologie und Geburtshilfe der Ernst- Moritz- Arndt- Universität Greifswald Direktor: Prof. Dr. med. Marek Zygmunt

2 Wer führt Inspektionen durch? Definition Inspektion 3(5) GCP-V zuständige Behörde (Landesbehörde) Bundesoberbehörde (BOB) Ermächtigungsgrundlage Einrichtungen und Personen, die an der Durchführung klinischer Prüfungen beteiligt sind, unterliegen der Überwachung durch die zuständige Behörde 64 (1) (3) AMG, 15 (1) GCP-V

3 Definition Inspektion 3(5) GCP-V Welches Ziel hat die Inspektion? Einhaltung der Regeln (GCP und GMP) Überprüfung der Angaben der Antragsunterlagen (auf Übereinstimmung) 3 (5) GCP-V Welchen Zweck hat die Inspektion? Rechte, Sicherheit und Wohlergehen der betroffenen Personen werden geschützt 1 (1) GCP-V, 63b (5b) AMG

4 Definition Inspektion 3(5) GCP-V Wo werden Inspektion durchgeführt? Prüfstelle Sponsor und seine Einrichtungen Auftragsforschungsinstitut Laboratorien Herstellungsstätten von Prüfpräparaten

5 Definition Inspektion 3(5) GCP-V Was wird überprüft? Qualitätsmanagementsystem Qualifikation des Personals Räumlichkeiten, Ausrüstung Durchführung einer klinischen Prüfung Dokumentation (Unterlagen und Aufzeichnungen) Weitere relevante Ressourcen. (z.b. Archiv)

6 Inspektionsarten Systembezogene Inspektion beim Sponsor (GCP-Konformität des Sponsors) Projektbezogene Inspektion in Prüfstellen Qualifikation der Prüfer Kenntnis der Prüfung (Interview Hauptpüfer) Prüfarztordner GCP-konforme Durchführung der Studie Handhabung der Prüfmedikation Dokumentation der Studiendaten

7 Inspektion durch die Landesbehörde Inspektionen laufender und abgeschlossener klinischer Prüfungen Systembezogene Überprüfung (beim Sponsor, seinen Einrichtungen und Auftragnehmer (n) Projektbezogene Überprüfung (bei multizentrischen klinischen Prüfungen: in allen Prüfstellen, beim Sponsor, bei Auftragnehmer (n)

8 GCP-Inspektion durch die Bundesoberbehörde Überwiegend systembezogene Inspektionen durch die BOB Vor einer klinischen Prüfung: im nationalen Genehmigungsverfahren 9 (5) AMG, 15 GCP-V Während einer klinischen Prüfung: zur Sicherheit in klinischen Prüfungen 63b (5b) AMG Nach einer klinischen Prüfung: im nationalen Zulassungsverfahren 25 (2) AMG, 15 GCP-V, EU-Verordnung 726/2004

9 Betretungsbefugnis Befugnisse der Behörden Einsichtsbefugnis in sämtliche Unterlagen Fertigung von Abschriften (Kopien) oder Ablichtungen (Bildaufzeichnungen), Ausnahme: personenbezogene Patientendaten Einforderung aller erforderlichen Auskünfte (Verweigerung ist nur möglich, wenn der Betroffene sich selbst oder einen Angehörigen der Gefahr eines Bußgelds- oder Strafverfahren aussetzen würde) Treffen von vorläufigen Anordnungen ( ggf. bis zur Unterbrechung der klinischen Prüfung

10 Befugnisse der Behörden Befugnisse sind gesetzlich verankert: 42 (3) AMG, 64 (4) AMG, 3 (5), 15 GCP-V Die mit der Überwachung beauftragten Personen sind befugt ( ) zu betreten, zu besichtigen sowie in Geschäftsräumen, Betriebsräumen und Beförderungsmitteln zur Dokumentation Bildaufzeichnungen anzufertigen ( ) Abschriften oder Ablichtungen von Unterlagen ( ) anzufertigen oder zu verlangen, soweit es sich nicht um personenbezogene Daten von Pat. Handelt, ( ) von natürlichen und juristischen Personen und nicht vrechtsfähigen Personenvereinigungen alle erforderlichen Auskünfte, ( ) zu verlangen

11 Inspektionen- Ablauf Ankündigung durch die Inspektoren: Was, wann, wer?! Studienteam/Personal informieren und dessen Anwesenheit zur angekündigten Inspektion sicherstellen Sponsor informieren (ggf. vorab Monitoring-Visit bzw. Sponsor-Audit als Vorbereitung auf die Inspektion Ggf. Anforderung von Unterlagen, Dokumenten Terminbestätigung, Agenda Durchführung vor Ort, zum Teil mehrtägig

12 Ankündigung des Ablaufplans und Versendung von Dokumenten Vor der Inspektion

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14 Inspektionen- Ablauf Bericht an Sponsor/ Prüfer/ Prüfstelle wesentliche Mängel, Anmerkungen, Beanstandungen (Findings) Möglichkeit zur Stellungnahme Anordnung zur Abstellung der Mängel Hinweise: Kostenpflichtig (Budgetplanung) Behörden informieren sich gegenseitig und ggf. Ethikkommissionen Erfassung in EudraCT-Datenbank

15 Entwurf des Inspektors Möglichkeit der Stellungnahme innerhalb einer Frist

16 Stellungnahme Prüfzentrum Kostenfestsetzungsbescheid

17 Inspektionen- Bewertung der Mängel Die Bewertung der Mängel (Findings) bezieht sich auf die Beeinträchtigung der Rechte, Sicherheit oder Wohlergehens der Prüfungsteilnehmer Datenqualität und Datenintegrität Klassifizierung der Mängel: Kritisch critical findings Schwerwiegend major findings Geringfügig minor findings

18 Inspektionen- Findings Critical findings: Grundsätzlicher Verstoß gegen gesetzliche Bestimmungen Aussagekraft der Prüfung ist in Frage gestellt Recht, Sicherheit, Wohl der betroffenen Personen ist gefährdet (z.b. keine Quelldaten, Betrug)

19 Inspektionen- Findings Major finding: Verstoß gegen GCP-Richtlinien, der Recht, Sicherheit, Wohl der betroffenen Personen gefährden könnte (z.b. es liegen nur Kopien der Einverständniserklärungen der Pat. vor) Minor findings Keine Beeinträchtigung der Aussage einer klinischen Prüfung Korrigierbar (fehlender oder fehlerhafter Eintrag/ Dokumente), z.b. fehlende Unterschriften auf Personal-Log

20 typische Findings Inadäquate Deligierung von Aufgaben und Funktionen Mängel in der Prüfzentrumsorganisation und/ oder Prüfteambildung Unvollständige/ inkorrekte Quelldaten Prüfplanverletzungen, u.a. - Ein- und Ausschlusskriterien - Visits - Dosierungen - Begleitmedikation

21 typische Findings Unzureichende Dokumentation, Bewertung und Mitteilung von Daten zur Sicherheit der Prüfungsteilnehmer Mängel in der Pat.aufklärung/ Einholung des schriftlichen Einverständnisses zur Prüfungsteilnahme Nicht verifizierbare Daten im CRF Unzureichende Qualifikation/ Training von Prüfern und Studienteammitgliedern

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24 Bewertung der Mängel

25 Maßnahmen der Behörden I Inspektionsbericht mit Anordnungen zur Beseitigung der Mängel Durchführung einer kostenpflichtigen Nachinspektion Bei fehlender Eignung des Prüfers oder der Prüfstelle: Übermittlung des Inspektionsberichtes an die Ethikkommission Erlass einer Verwaltungsverfügung (ggf. unter Androhung von Zwangsgeldern) Bei strafbewehrten Verstössen: Strafanzeige

26 Maßnahmen der Behörden II Übermittlung des Inspektionsberichtes an die für den Sponsor zuständige Überwachungsbehörde Einleitung von Bußgeldverfahren (Verfolgungsermessen bei Gefahr im Verzug: Anordnung der Unterbrechung der klinischen Prüfung und Information der zuständigen BOB Übermittlung der zur Eingabe an die EudraCT-Datenbank erforderlichen Inspektionsdaten an die zuständige BOB und ggf. zuständigen Behörden anderer Mitgliedstaaten der EU

27 Wie können sich Prüfer/ Prüfstellen auf eine Inspektion vorbereiten?

28 Checkliste: Checkliste für Prüfer 1 Liegt die Genehmigung durch die BOB (BfArm/ PEI) vor? 2 Wurde ein Votum der federführenden Ethikkommission eingeholt? 3 Wurde für die Studie eine Probandenversicherung abgeschlossen? 4 Erfolgte die Anzeige bei der zuständigen Behörde nach 67 AMG und 12 GCP-V? 5 Werden die Patienrechte, die Sicherheit und des Wohlergehens der Pat./ Probanden beachtet? 6 Erfolgt eine persönliche Durchführung bzw. Beaufsichtigung der Studie? (Die Verantwortung kann nicht delegiert werden) 7 Liegen die Originaleinverständniserklärungen der Pat. vor? Wurde die Zustimmung vor Beginn der Prüfung nach entsprechender Aufklärung eingeholt?

29 Checkliste: Checkliste für Prüfer 8 Werden der Prüfplan und die Änderungen eingehalten? 9 Wurde der Prüfplan einschließlich aller Änderungen unterzeichnet? 10 Sind die demographischen Kenndaten (Geb.jahr, Pat.ID, Größe, Gewicht, Geschlecht) aller Pat. erfasst? 11 Werden die Hauptzielkriterien für alle Pat. Beachtet? 12 Ist die geeignete Lagerung der Studienmedikation sichergestellt? 13 Ist gewährleistet, dass nur autorisiertes Personal die Studienmedikation ausgibt/ verabreicht? 14 Ist gewährleistet, dass nur Studienteilnehmer die Studienmed. Erhalten?

30 Checkliste: Checkliste für Prüfer 15 Wird die Verwendung der Studienware/Abgabe konsequent aufgezeichnet? Drug Accountability 16 Wird die nicht verbrauchte Ware korrekt an den Sposor zurückgeführt oder vernichtet? 17 Werden SAE s unverzüglich gemäß Protokollvorgabe gemeldet? 18 Erfolgt im Falle der Entblindung eine unverzügliche Benachrichtigung des Sponsors? 19 Werden Studienabbrüche von Pat. unverzüglich an Sponsor oder LKP gemeldet? 20 Werden sämtliche Studienunterlagen korrekt archiviert (mind. 10 Jahre nach Abschluss/ Abbruch der Studie)? Die einzelnen Punkte erheben keinen Anspruch auf Vollständigkeit und stellen den Prüfarzt nicht von der Verantwortung frei, die jeweils gültigen Regeln zu beachten

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42 ICH-GCP definiert den Zweck eines Audits durch den Sponsor: Audit durch den Sponsor ICH-GCP Durchführung der klinischen Prüfung gemäß: - Prüfplan - SOP s - gesetzlichen und regulatorischen Bestimmungen Audit ist Teil der Qualitätssicherung Ablauf eines Audits entspricht der Inspektion

43 Auditarten- Systemaudit Systemaudit- Eignung der Einrichtung vor Beginn oder zu jedem Zeitpunkt einer klinischen Prüfung Überprüfung von Qualitätsmanagement oder Teilen bzw. einzelnen Prozessen In der Regel Auditierung von: - Auftragsforschungsinstituten - Lohnherstellern für Prüfpräparate

44 Auditarten- Studienaudits Studienaudit- Eignung der Prüfstelle bei Prüfer/ Prüfstelle in Anwesenheit des betreuenden Monitors idealerweise nach Einschluss und erstem Monitoring der ersten Studienteilnehmer systematische Fehler werden rechtzeitig zur weiteren Durchführung korrigiert

45 Auditarten- weitere Produktaudit: Qualitätsanforderungen an das Produkt erfüllt? z.b. Prüfplan, CRF vor Einreichung der Unterlagen Verfahrensaudit: Anwendung der SOP s? Werden SOP s von Mitarbeitern gelebt? SOP s praktikabel und noch zutreffend?

46 Inspektionen-Audits- Monitoring Externe Einrichtungen Behörden Sponsor Prüfer/ Prüfstellen Pharmakovigilanz Monitor Interne Abteilungen Sponsor

47 Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit!!