Pathophysiologie des ischämischen Schlaganfalls

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1 Pathophysiologie des ischämischen Schlaganfalls Prof.Dr.Christof Klötzsch Neurologische Abteilungen Hegau-Klinikum Singen & Kliniken Schmieder Allensbach Schlaganfall Ca neue Schlaganfälle pro Jahr in Deutschland Dritthäufigste Todesursache! 20% der Betroffenen sterben innerhalb der ersten 4 Wochen (1/3 im ersten Jahr) nur 1/3 wird wieder beruflich und privat voll rehabilitiert 1/3 bleibt schwer behindert und auf Hilfe angewiesen 1

2 Verschiedene Formen des Schlaganfalls Ischämischer Infarkt 80% Verschiedene Formen des Schlaganfalls Intracerebrale Blutung Subarachnoidalblutung 13% 5% 2

3 Verschiedene Formen des Schlaganfalls Sinusvenenthrombose 1-2% Makroangiopathie 30-40% der ischämischen Schlaganfälle Atherosklerotisch Dissektion 3

4 Atherothrombose und arterielle Embolien Blutfluss Aggregierte Plättchen Fibrin Tissue factor Makrophagen modifiziert nach: Falk E et al. Circulation 1995; 92: Hämodynamische Infarkte < 5% der ischämischen Schlaganfälle 4

5 Nicht arteriosklerotische Gefäßerkrankungen Dissektion Fibromuskuläre Dysplasie Vaskulitis Moya-Moya-Erkrankung Sneddon-Syndrom Morbus Winiwarter-Bürger Erkrankung Migräne Dissektion / Einwohner ~ 20% der juvenilen Insulte! ICA:VA 3:1 Prädisposition: Bagatelltraumen??? Fibromuskuläre Dysplasie: 10-15% Ehlers-Danlos-S., Marfan-S. Klinik: Kopf-/Halsschmerzen, Horner- S., Hirnnervenausfälle IX-XII 5

6 Fibromuskuläre Dysplasie Gänsegurgelartige Einengung der Gefäße Frauen/Männer 3:1 Prävalenz: 1% Nierenarterien 3x häufiger betroffen auch Dissektionen und Aneurysmen (20%) Therapie: selten Angioplastie, TEA wegen submandibulärer Ausbreitung selten möglich Vaskulitis Erregerbedingt: Varizella zoster, Borrelien Riesenzellarteriitis: Takayasu Kollagenosen: sle, Sjögren M.Wegener, Churg- Strauss, Panart.nodosa Vaskulitis bei M.Crohn bzw. Colitis ulcerosa 6

7 Vaskulitis Riesenzellarteriitis Takayasu-Arteriitis Alter < 40 J., F >>M 2.6/10 6 Einwohner Kopfschmerzen, RR, Claudicatio brachialis Subclavia-, Communis-, Pulm.arterienstenosen, - verschlüsse Kortikosteroide (Cyclophosphamid, MTX) Drogeninduzierte Hirninfarkte ~ 5% der juvenilen Insulte Kokain bzw. Crack Vasokonstriktion Thrombozytenaggregation, Thromboxan Vaskulitis Amphetamine bzw. Ecstasy Vasokonstriktion Vaskulitis Sloan et al. Neurology

8 Cerebrale Mikroangiopathie mit lakunären Infarkten 30% der ischämischen Insulte Ursachen: Hypertonus, Diabetes CADASIL Cerebrale autosomal-dominante Arteriopathie mit subkortikalen Infarkten und Leucencephalopathie Genlokus Chromosom 19 fast vollständige Penetranz Mittleres Erkrankungsalter Lakunäre Syndrome, vaskuläre Demenz, Pseudobulbärparalyse In 40% Migräne +/- Aura MRT: Lakunen und konfluierende Marklagerläsionen 8

9 Kardiale Emboliequellen 25-30% der ischämischen Insulte LA RA Aortenplaque Wandthromben Spontanechos Postinfarkt-Aneurysmen Herzklappenveränderungen Endokarditis Persistierendes Foramen ovale Vorhofseptumaneurysmen Paradoxe Hirnembolie PFO-Prävalenz: 25% PFO in 50-80% der kryptogenen Insulte nachweisbar Risikofaktoren: Vorhofseptumaneurysma, großer Shunt, Shunt in Ruhe, Thromboseneigung 9

10 Thrombophilien Thrombophilie Normalbevölkerung (%) Schlaganfallpatienten (%) Faktor-V-Leiden Mut. heterozygot Faktor-V-Leiden Mut. homozygot Prothrombin-A Mutation AT-III-Mangel Protein-C-Mangel Protein-S-Mangel < Faktor-VIII >20 Erhöhung * Fibrinogen (>5g/l)*? 3-5 Sonstige Gerinnungsstörungen Thrombozytosen Polyzythämie Sichelzell-Erkrankung HIT-II-Syndrom 10

11 Cerebraler Stoffwechsel Hirngewicht entspricht 2% des Körpergewichtes Gehirn erhält 15% des Herzzeitvolumen Gehirn verbraucht 20% des gesamten O 2 -Bedarfes Substratvorrat im Gehirn in Form von Glucose und Glykogen reicht für 1 min. Energieumsatz des Gehirns Tätigkeitsumsatz: Umsatz einer Zelle unter physiologischen Bedingungen Bereitschaftsumsatz: Umsatz zur Erhaltung der Funktionsbereitschaft Erhaltungsumsatz: minimaler Umsatz zur Erhaltung der Zellstrukturen 11

12 Time is Brain 40 Normale Funktion Vitales Gewebe Funktionsstörung Penumbra CBF (ml/100g/min) 10 0 Membranfunktionsstörung Einzelzellnekrosen Infarkt min h JCBFM 2000;20: Energieträger im cerebralen Stoffwechsel 90% der Glucose werden oxidativ metabolisiert 10% werden anaerob zu Pyruvat abgebaut Nur unter pathologischen Bedingungen werden auch Aminosäuren und Ketonkörper metabolisiert 12

13 Cerebrale Perfusion Regulation der Hirndurchblutung folgt Ohmschen Gesetz: Cerebraler Blutfluss (CBF) = Perfusionsdruck (P)/Gefäßwiderstand (R) Perfusionsdruck = Mittlerer Arterieller Druck (MAP) intrakran.druck (ICP) Cerebrale Perfusion Gefäßwiderstand R bestimmt durch: Viskosität: durch Erythrozyten u. Eiweissbestandteile beeinflusst Gefäßdurchmesser: 40% des Gefäßwiderstandes werden durch Arteriolen mit einem Durchmesser von µm bestimmt 13

14 Autoregulation der cerebralen Perfusion Cerebrale Autoregulation = Hirndurchblutung bleibt in einem Bereich von mmhg des arteriellen Mitteldrucks stabil außerhalb dieser Grenzen erfolgt eine blutdruckpassive Perfusion Bei Hypertonikern ist der Autoregulationsbereich nach oben verschoben Cerebrale Autoregulation 14

15 pco 2 und cerebrale Perfusion pco 2 -Anstieg führt zu Vasodilation pco 2 Abfall zu löst Vasokonstriktion aus Physiologischer Regulationsbereich liegt bei mmhg pco 2 In diesem Bereich lineare Zunahme des CBF um 4% pro 1 mmhg pco 2 -Anstieg Penumbra ( tissue at risk ) Fokale cerebrale Ischämie zeichnet sich durch ein schwer perfusionsgestörtes Zentrum und ein Minderperfundiertes, teilweise kollateralisiertes) Randgebiet (=Penumbra) aus. 15

16 Zytotoxisches Ödem Ein Abfall der Hirndurchblutung unterhalb des Erhaltungsumsatzes führt zu einem Versagen der Ionenpumpen der Zellmembran Es kommt zu einem K-Ausstrom und Na/Ca- Einstrom in die Zelle sowie zu einem Zytotoxischen (=intrazellulärem) Ödem Später entwickelt sich auch ein vasogenes Ödem, dass im CT + KM nach wenigen Tagen an der girlandenartigen KM-Aufnahme erkennbar ist. Kernspintomographie Mismatch-Konzept MRA DWI PWI A.cerebri media verschlossen Hirngewebe irreversibel geschädigt Gestörte Gewebedurchblutung 16

17 Basistherapie Blutdrucksenkung bei RR > 200mmHg Normoglykämie Normothermie Optimale Oxygenierung Thrombose-Prophylaxe Stroke 1994;25: ; Cerebrovasc Dis 1997;7: Blutdruck Typischerweise in der Akutphase erhöht Aufgrund der gestörten Autoregulation erfolgt die Durchblutung in ischämischen Arealen weitgehend blutdruckpassiv Jorgensen, Lancet

18 Blutdruck in der Akutphase und Outcome Blutdruck Outcome Blutdruck (mmhg) Plazebo Nimodipin 1 mg/h Nimodipin 2 mg/h Barthel Score Tage nach Einschluss Wochen nach Einschluss Cerebrovasc Dis 1994;4: Blutdruck Milde Hypertension anstreben / mmhg Antihypertensive Therapie, wenn RR > 200 sys. bzw. 110 mmhg dia. Urapidil (Ebrantil ) mg i.v. Clonidin (Catapresan ) 0.15 mg i.v. Nitrendipin (Bayotensin ) sublingual 18

19 Bedeutung der Körpertemperatur beim akuten Schlaganfall 100 Fieber Normothermie Schlechtes Outcome (Tod oder SSS < 30) Temperaturerhöhung verdoppelt Rate der schwer behinderten bzw.verstorbenen Pat. 0 Sehr schwer 0-14 Punkte Schwer Punkte Moderat Punkte Gering Punkte Initialer Schweregrad des Schlaganfalls (SSS) Reith et al. Lancet 1996; 347: Körpertemperatur Verzicht auf wärmende Decken Aktive Kühlung Paracetamol mg Cave Novamin (Novalgin ): Hypotension! Antibiotische Therapie nicht aufschieben 19

20 Glucosestoffwechsel Diabetische Stoffwechsellage entgleist häufig nach Hirninfarkt Hyperglykämien als auch Hypoglykämien verschlechtern das Outcome nach Hirninfarkt Altinsulin bei Bz > 200 mg/dl Glucosegabe bei Bz < 100mg/dl Jorgensen, Lancet 1994 Blutzucker (BZ) und Thrombolyse < 3h 31 Nicht-Diabetiker 17 normoglykämisch (HbA 1c < 7%) (BZ < 178 mg/dl; bzw. 9,9 mmol/l) 14 hyperglykämisch (BZ > 178 mg/dl; bzw. 9,9 mmol/l) NIHSS Tag 28 4,0 vs. 7,4 (p <0,05) MRT-Infarktgrößenzunahme Kein Unterschied 27,1 vs. 39,9% (p<0,05) Zeit bis Behandlungsbeginn Zeit bis Rekanalisation Cerebrovasc Dis 2002;13:

21 Sauerstoffsättigung Pulsoxymetrie einsetzen; SO % 2-4 l Sauerstoff über Nasensonde Indikation zur Intubation: Ateminsuffizienz schwere Schluckstörung erhebliche Vigilanzminderung Flüssigkeitsbilanz Vermeidung von Exsikkose und Überwässerung Kristalline Lösungen Kolloidale Lösungen Hämodilution!! 21

22 EKG-Monitoring Detektion von intermitt.vorhofflimmern Erfassen sonstiger primärer oder sekundärer Rhythmusstörungen (Infarkte rechte Inselregion) Vorteile des Monitoring auf der Stroke Unit Detektion von Komplikationen bei 268 prospektiv untersuchten Patienten Cavallini et al., Stroke 2003; 34:

23 Rel. Risikoreduktion für Tod u. Pflegebedürftigkeit durch Behandlung auf einer Stroke Unit Median Follow-up: 1 Jahr -34 Männer -23 Frauen -23 < 75 Jahre -29 > 75 Jahre -16 leichter Schlaganfall -27 mittelschwerer Schlaganfall -42 schwerer Schlaganfall Relative Risikoreduktion (%) The Stroke Unit Trialist Collaboration Cochrane Review 2000 Stroke Unit und Überleben Standard Stroke Unit Effekt 1 Monat 23 % 14 % -9% 6 Monate 31 % 24 % -7% 1 Jahr 37 % 31 % -6% 5 Jahre 71 % 59 % - 12 % 10 Jahre 87 % 76 % - 11 % NNT: 10 Stroke 1997;28: ; Stroke 1998;29:58-62; Stroke 1999;30:

24 Thrombolyse Thrombolyse Zeitfenster 0-3 Stunden, sofern noch keine Frühzeichen eines Infarkt von mehr als 1/3 des MCA-Territorium. NNT= 7 Zwischen 3-6 Stunden weniger effektiv und mit häufigeren Blutungen verbunden. NNT= 25 NINDS, ECASS 1+2, ATLANTIS 24

25 Effektivität der Thrombolyse und Dauer der Ischämie OR/NNT kombinierter Endpunkt (mrs 1, NIHSS 1, BI 95) 0 90 min: OR 2,8; NNT min: OR 1,5; NNT min: OR 1,4; NNT min: OR 1,2; NNT 45 4,0 Adjustierte Odds ratio 3,5 3,0 2,5 2,0 1,5 1,0 0,5 NINDS ECASS I + II ATLANTIS Brott et al., submitted Dauer Schlaganfall - Beginn bis Behandlung (onset to treatment time, OTT) (min) Therapie des Malignen Media-Infarktes mit der Hemikraniektomie 25

26 Therapie des Malignen Media-Infarktes mit der Hemikraniektomie keine OP späte OP frühe OP Zeitpunkt 39 h 21 h Herniationszeichen 75% 13% Letalität 78 % 34,4% 16% ICU (Tage) 12,6 13,3 7,4 Stroke 1998;29: > 50 Neuroprotektiva zeigten in 88 Studien mit Patienten - keinen signifikanten Effekt oder aber - gravierende Nebenwirkungen Begrenzung sekundärer neuronaler Schäden Kidwell et al. Stroke

27 Neuroprotektiva bisher nicht erfolgreich Anti-inflammatorische Therapie Cytokinhemmstoffe (z.b. IL-1-Rezeptor-Antagonisten) Immunmodulatoren (z.b. Tacrolimus, Cyclosporin) Neuroprotektive Therapie Calciumantagonisten (z.b. Nimodipin) Glutamat-Antagonisten - NMDA-Rezeptor-Antagonisten (z.b. Magnesium) - AMPA-Rezeptor-Antagonisten (z.b. ZK200775) - Glycin-Antagonisten (z.b. GV A) GABA-Agonisten (z.b. Clomethiazol) GABA-Analoga (z.b. Pirazetam) Calcium-aktivierte Kalium-Kanal-Öffner (z.b. BMS ) Adenosinagonisten (z.b. Acadesin, Propentofyllin, Pentoxifyllin) 5-HT 1A -Agonisten (z.b. Ipsapiron, BAY X 3702) Wachstumsfaktoren (z.b. Trafermin) Membran-Stabilisatoren (z.b. Citicholin) Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit 27