Einfluss einer Chemotherapie auf das Lebergewebe und die postoperative Komplikationsrate bei Leberresektion kolorektaler Metastasen

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1 Aus der Abteilung Allgemein- und Viszeralchirurgie der Chirurgischen Universitätsklinik der Albert-Ludwigs-Universität Freiburg i. Br. Einfluss einer Chemotherapie auf das Lebergewebe und die postoperative Komplikationsrate bei Leberresektion kolorektaler Metastasen INAUGURAL-DISSERTATION zur Erlangung des Medizinischen Doktorgrades der Medizinischen Fakultät der Albert-Ludwigs-Universität Freiburg i. Br. Vorgelegt im Jahre 2010 von Simone Möhrle geboren in Bad Krozingen

2 Dekan: Prof. Dr. Dr. hc. mult. Hubert Erich Blum 1. Gutachter: PD Dr. med. Frank Makowiec 2. Gutachter: Prof. Dr. med. Axel zur Hausen Jahr der Promotion: 2010

3 Inhaltsverzeichnis 1. Einleitung Das kolorektale Karzinom Epidemiologie Ätiologie und Risikofaktoren Klinik Diagnostik Pathologische Grundlagen Metastasierung Stadieneinteilung/ Prognosefaktoren Therapie Lebermetastasen bei kolorektalem Karzinom Epidemiologie Klinik Diagnostik Prognosefaktoren bei Lebermetastasen Therapie Problematik der präoperativen Chemotherapie Fragestellung und Zielsetzung Patienten und Methode Patientenauswahl Datenerhebung Datenerhebung in der Chirurgischen Klinik Datenerhebung in der Pathologie Auswertung und Datenspeicherung Ergebnisse Präoperative Daten Demographische Daten Chemotherapie Der operative Eingriff Postoperative Daten Histologische Untersuchung Steatose Sinusoidale Dilatation Steatohepatitis... 44

4 Fibrose Morbidität Postoperative Mortalität Diskussion Chemotherapie und histologische Veränderungen des Lebergewebes Chemotherapie und Steatosis hepatis Chemotherapie und sinusoidale Dilatation Chemotherapie und Steatohepatitis Chemotherapie und Fibrose Chemotherapie und perioperative Morbidität Chemotherapie und allgemeine Komplikationen Chemotherapie und leberbezogene Komplikationen Histologische Veränderungen und perioperative Morbidität Steatose und perioperative Morbidität Sinusoidale Dilatation / Fibrose und perioperative Morbidität Steatohepatitis und perioperative Morbidität Mortalität Zusammenfassung Literaturverzeichnis Abkürzungsverzeichnis Abbildungsverzeichnis Tabellenverzeichnis... 83

5 Einleitung 1. Einleitung 1.1 Das kolorektale Karzinom Epidemiologie Das kolorektale Karzinom (CRC) ist bei Männern nach dem Bronchialkarzinom und bei Frauen nach dem Mammakarzinom die zweithäufigste Krebserkrankung in Deutschland (Herold G. und Mitarbeiter). Die Inzidenz in Europa liegt bei Neuerkrankungen pro Einwohner pro Jahr (Ruf G. et al.), sie weist jedoch eine große geographische Varianz auf: in Industrieländern ist die Erkrankungsrate deutlich höher als in Entwicklungsländern (Hamilton SR. et al.). Bei Männern ist das CRC die vierthäufigste tumorbedingte Todesursache nach Lungen-, Magen- und Prostatakarzinom; bei der Frau rangiert das CRC nach dem Mammakarzinom auf Rang zwei der tumorbedingten Mortalitätsstatistik (Ruf G. et al.). Die Inzidenz des CRC steigt mit dem Alter; 90 % der Karzinome finden sich erst nach dem 50. Lebensjahr (Herold G. und Mitarbeiter). Tritt es vor dem 40. Lebensjahr auf, liegen meist genetische Prädispositionen wie die familiäre adenomatöse Polyposis coli (FAP) oder das hereditäre nicht-polypöse Kolonkarzinom (HNPCC), oder prädisponierende Faktoren wie chronisch-entzündliche Darmerkrankungen zugrunde (Hamilton SR et al.). Während ältere Studien von einer höheren Inzidenz bei Männern als bei Frauen berichten (Schmiegel W. et al.), zeigen neuere Untersuchungen, dass Männer und Frauen in etwa gleich häufig betroffen sind (Ruf G. et al.). Etwa zwei Drittel der Karzinome finden sich im Kolon, ca. ein Drittel ist im Rektum lokalisiert. (Ruf G. et al.). 1

6 Einleitung Ätiologie und Risikofaktoren Die Ursachen für das CRC liegen nach heutigem Wissensstand sowohl in Ernährungsfaktoren als auch in einer genetischen Disposition begründet. Zu den Ernährungsfaktoren, die für die Entstehung eines CRC verantwortlich gemacht werden, zählen ballaststoffarme, fett- und fleischreiche sowie hochkalorische Nahrung. Genetische Faktoren, die zu einem CRC führen können, sind FAP, HNPCC und eine positive Familienanamnese für kolorektale Karzinome (Herold G. und Mitarbeiter). Nicht nur als Risikoerkrankungen, sondern als gesicherte Vorstufen gelten kolorektale Adenome, aus denen ca. 90 % aller CRC entstehen, die Adenomatosis coli und (eingeschränkt) die chronisch entzündlichen Darmerkrankungen wie Colitis ulcerosa und Morbus Crohn (Ruf G. et al.). Weitere Risikofaktoren sind Alter über 40 Jahre, Rauchen und Alkoholkonsum. Um das Risiko, an einem CRC zu erkranken, zu senken, sollten regelmäßige körperliche Bewegung, ein BMI < 25 kg/m 2, ballaststoffarme, vitaminreiche Ernährung und Verzicht auf Nikotin und Alkohol angestrebt werden (Schmiegel W. et al) Klinik Die Symptomatik des CRC ist häufig uncharakteristisch, und es gibt keine zuverlässigen Frühsymptome (Herold G. und Mitarbeiter). Manche Patienten zeigen keinerlei Symptomatik (Schmiegel W. et al). Generell werden Karzinome im proximalen Kolon erst relativ spät symptomatisch, da einerseits das Darmlumen im Vergleich zur linken Kolonseite groß und die Faeces noch flüssiger sind und es somit nur in seltenen Fällen zu einer Obstruktion kommt (Henne-Bruns et al.). Blutbeimengungen zum Stuhl (Hämatochezie) treten beim Rektumkarzinom häufig auf, bei rechtsseitigen Kolonkarzinomen jedoch eher selten. 2

7 Einleitung Außerdem ist eine Blutbeimengung/Blutung ein Symptom bei den häufig vorkommenden Hämorrhoiden und führt hier gelegentlich zu einer Diagnoseverzögerung. Das Symptom Hämatochezie bedarf in jedem Fall einer Abklärung, weist aber nicht zwingend auf ein Karzinom hin. Andererseits spricht es nicht gegen ein CRC, wenn dem Stuhlgang kein Blut beigemengt ist (Herold G. und Mitarbeiter). Änderungen der Stuhlgewohnheiten können Symptome eines CRC sein. Vor allem Karzinome im linken Kolon und im Rektum können zu einer Stenosierung führen, so dass es zunächst zu einer passageren Obstipation mit anschließenden Durchfällen (sog. Überlaufsymptomatik) kommen kann. Begleitsymptome können Abdominalschmerzen, Krämpfe oder Tenesmen sein. Als Symptom des Rektumkarzinoms werden gelegentlich Bleistiftstühle beschrieben (Henne-Bruns et al.). Unspezifische Symptome, die im Zusammenhang mit dem CRC erwähnt werden, sind zum einen die typischen Merkmale konsumierender Erkrankungen wie Leistungsminderung, Müdigkeit, Gewichtsverlust und Fieber. Ferner können eine Anämie durch chronische Blutung, ein tastbarer Tumor, v.a. bei rechtsseitigen Karzinomen und eine Ileussymptomatik als Spätsymptom auftreten (Hamilton SR et al.) Diagnostik Neben einer sorgfältigen Anamnese, welche die Familienanamnese, die Frage nach Risikofaktoren und nach den häufig auftretenden Symptomen beim CRC beinhalten muss, ist die digital-rektale Untersuchung ein unerlässlicher Bestandteil der klinischen Untersuchung. Ein Test auf okkultes Blut im Stuhl kann für die Diagnose hilfreich sein. An erster Stelle der apparativen Untersuchungen steht die Koloskopie (Henne- Bruns et al.), bei der im Verdachtsfall mehrfach Biopsien entnommen werden. 3

8 Einleitung Ist die Koloskopie nicht komplett durchführbar, kommen als Alternativuntersuchung radiologische Verfahren wie die sog. virtuelle Kolonographie in Frage (Schmiegel W. et al.). Um die lokale Tumorausdehnung eines Rektumkarzinoms beurteilen zu können, stellen eine transrektale Sonographie oder ein MRT des Beckens, das weiterführende Aussagen über Lagebeziehungen des Tumors und den Lymphknoten-Status zulässt, geeignete Untersuchungsmaßnahmen dar (Ruf G. et al). Ist die Diagnose CRC gesichert, sind präoperativ als Staging eine Sonographie des Abdomens und ein Röntgen-Thorax durchzuführen, um Leber- und Lungenmetastasen auszuschließen bzw. zu diagnostizieren. Ein CT von Abdomen und/oder Thorax ist bei Metastasenverdacht oder speziellen Risikosituationen zu empfehlen. Ein PET-CT erhöht die Sensitivität des Nachweises von Fernmetastasen (Ruf G. et al.), ist derzeit aber nur in Sonderfällen oder bei Tumorrezidiven indiziert. Einen geeigneten Tumormarker für das CRC stellt das CEA dar, es sollte bei Erstdiagnose des CRC bestimmt werden (Ruf G. et al.). Eine CEA-Erhöhung ist allerdings nicht tumorspezifisch und eignet sich damit nicht als Screeninguntersuchung. Vielmehr dient es als Verlaufsparameter: sind die CEA-Werte präoperativ erhöht, sollten sie nach einer kompletten Tumorentfernung abfallen und im Falle eines Rezidivs wieder ansteigen (Herold G. und Mitarbeiter) Pathologische Grundlagen Makroskopisch können die Wachstumsmuster exophytisch, endophytisch, diffus infiltrativ und annulär unterschieden werden. Das Karzinom des proximalen Kolons tendiert zum exophytischen Wachstum, das des distalen Kolons wächst eher endophytisch oder annulär, bisweilen kann die komplette Zirkumferenz betroffen sein und es kann zur Konstriktion des Lumens kommen (Schmiegel W.et al). 4

9 Einleitung Mikroskopisch werden gemäß der WHO-Klassifikation (2000) acht Karzinomtypen unterschieden. Das Adenokarzinom ist mit einem Vorkommen von über 80% das häufigste, gefolgt vom muzinösen Adenokarzinom, das auch Gallertkarzinom genannt wird, und vom Siegelringkarzinom, das mit einer schlechten Prognose einhergeht. Kleinzellige, plattenepitheliale, adeno-squamöse, medulläre und undifferenzierte Karzinome treten selten auf Metastasierung Beim CRC kann die Metastasierung lymphogen, hämatogen, per continuitatem oder kavitär erfolgen (Riede UN., Schäfer HE. et al). Die lymphogene Metastasierung des Kolonkarzinoms erfolgt in die perikolischen Lymphknoten sowie in die Lymphknoten entlang der A. ileocolica, der A. colica dextra, der A. colica media, der A. colica sinistra sowie der A. mesenterica inferior (Henne-Bruns et al.). Die lymphogene Metastasierung des Rektumkarzinoms verläuft über drei sog. Metastasenstraßen, abhängig von der Lokalisation des Tumors: Hoch sitzende Rektumkarzinome, d.h cm von der Anokutanlinie ab gemessen, metastasieren in die paraaortalen Lymphknoten, Tumoren der mittleren Etage können zusätzlich in die Beckenwand streuen; tief sitzende Tumoren, d.h. etwa 0-4 cm von der Anokutanlinie ab gemessen, können sich zusätzlich in die inguinalen Lk ausbreiten (Buehling KJ. et al). Auch die hämatogene Metastasierung ist von der Lage des Tumors abhängig: Tief sitzende Rektumkarzinome breiten sich, entsprechend dem Cavatyp, vorwiegend in die Lunge aus (Riede UN., Schäfer HE et al.). Cavatyp bedeutet, dass der Primärtumor im Abflussgebiet der V. cava inferior liegt, die Tumorzellen also über das rechte Herz direkt in die Lunge gelangen können (Buehling KJ. et al.). Die hoch sitzenden Rektum- und die Kolonkarzinome können kaskadenartig zunächst via Pfortader in die Leber metastasieren, von dort aus in die Lunge 5

10 Einleitung und von der Lunge aus evtl. in andere Organe des großen Kreislaufs (Riede UN., Schäfer HE. et al.). Das CRC kann per continuitatem das angrenzende perikolische oder perirektale Gewebe und evtl. sogar Nachbarorgane infiltrieren (Schmiegel W. et al). Kavitäre Metastasierung ins Peritoneum kann vorkommen; tritt sie auf, dann meist im Bereich des Douglas schen Raumes bei der Frau bzw. im Bereich der Excavatio rectovesicalis beim Mann (Riede UN., Schäfer HE. et al.) Stadieneinteilung/ Prognosefaktoren Die Tumorausbreitung wird nach den Regeln der UICC (2002) für Kolon-und Rektumkarzinome einheitlich klassifiziert. Sie erfolgt zunächst nach dem TNM- System und wird dann in Stadien von I-IV eingeteilt (aus Ruf G. et al.). Die TNM-Klassifikation (UICC 2002) T steht für Tumor und beschreibt die Infiltration des Karzinoms im die Darmwand bzw. seine Ausdehnung in benachbarte Strukturen. Die genaue Einteilung lautet wie folgt: TX Primärtumor kann nicht beurteilt werden T0 Kein Anhalt für Primärtumor Tis Carcinoma in situ T1 Tumor infiltriert Submucosa T2 Tumor infiltriert Muscularis propria T3 Tumor infiltriert durch die Muscularis propria in die Subserosa oder oder in nicht peritonealisiertes perikolisches oder perirektales Gewebe T4 Tumor perforiert das viszerale Peritoneum oder infiltriert direkt in andere Organe oder Strukturen 6

11 Einleitung N steht für Nodulus und beschreibt den Befall der regionären Lymphknoten: NX Regionäre Lk können nicht beurteilt werden N0 keine regionären Lk-Metastasen nach regionärer Lymphadenektomie, üblicherweise von mind. 12 Lk N1 Metastasen in 1-3 perikolischen bzw. perirektalen Lk N2 Metastasen in 4 oder mehr perikolischen bzw. perirektalen Lk M steht für Metastase und beschreibt das Auftreten von Fernmetastasen: MX das Vorliegen von Metastasen kann nicht beurteilt werden M0 keine Fernmetastasen vorhanden M1 Fernmetastasen vorhanden Die Stadieneinteilung des kolorektalen Karzinoms (UICC 2002) T N M Stadium 0 Tis N0 M0 Stadium I T1/T2 N0 M0 Stadium II Stadium II A T3 N0 M0 Stadium II B T4 N0 M0 Stadium III Stadium III A T1/T2 N1 M0 Stadium III B T3/T4 N1 M0 Stadium III C Jedes T N2 M0 Stadium IV Jedes T Jedes N M1 Tab. 1: Stadieneinteilung des kolorektalen Karzinoms (UICC 2002) 7

12 Einleitung Die Tumorklassifikation des CRC nach Dukes aus dem Jahre 1932 darf als obsolet betrachtet werden. Obwohl sie in der Literatur teilweise noch berücksichtigt wird, darf man sagen, dass sie durch die TNM-Klassifikation ersetzt wurde (Schmiegel W. et al.). Tumor-Grading Generell werden vier Differenzierungsgrade entsprechend den zytologischen Kriterien wie Kernatypien, Zellpolymorphien oder Mitosezahl unterschieden. GX Differenzierungsgrad kann nicht bestimmt werden G1 Gut differenziert G2 Mäßig differenziert G3 Schlecht differenziert G4 Undifferenziert Die Prognose ist umso schlechter, je weniger die Zellen differenziert sind (Riede UN., Schäfer HE. et al). Operationsradikalität Die Operationsradikalität wird gemäß der R-Klassifikation der UICC 2002 eingeteilt. R0 kein Residualtumor R1 Histologisch Residualtumor am Resektionsrand R2 Makroskopisch Residualtumor 8

13 Einleitung Die Prognose des kolorektalen Karzinoms wird im Wesentlichen durch das Stadium der Erkrankung gemäß der TNM-Klassifikation, dem Differenzierungsgrad und der Möglichkeit zur kurativen Entfernung des Tumors bestimmt. Die 5-Jahres- Überlebensraten sinken in Abhängigkeit des Tumorstadiums (Ruf G. et al): Abb. 1: 5-Jahres-Überlebenswahrscheinlichkeit in Abhängigkeit des Tumorstadiums Therapie Bei kurativem Therapieansatz ist die Operation das Verfahren der Wahl (Henne-Bruns et al.). Ziel der Operation ist die en-bloc-resektion des Primärtumors mit dem entsprechenden Lymphabflussgebiet. Das Ausmaß der Darmresektion wird durch die Resektion der versorgenden Gefäße und das damit definierte Lymphabflussgebiet bestimmt (Schmiegel W. et al). Je nach Lokalisation des Primärtumors stehen beim Kolonkarzinom verschiedene Standardverfahren zur Verfügung (Schmiegel W. et al.): 9

14 Einleitung Hemikolektomie rechts bei Karzinomen des Zökums und Colon ascendens erweiterte Hemikolektomie rechts bei Karzinomen der rechten Flexur und des proximalen Colon transversum Colon-transversum-Resektion bei Karzinomen des mittleren Transversumdrittels erweiterte Hemikolektomie links bei Karzinomen des distalen Transversumdrittels und der linken Kolonflexur Hemikolektomie links bei Karzinomen des Colon descendens und des proximalen Sigmas Sigmaresektion bei Tumoren des mittleren und distalen Sigmas Beim Rektumkarzinom stehen, abhängig von Lokalisation, Größe des Tumors, Wachstum und Malignitätsgrad folgende Standardverfahren zur Verfügung: die (tiefe) anteriore Rektumresektion (kontinenzerhaltend) die abdomino-perineale Rektumexstirpation die intersphinktäre (abdomino-peranale) Rektumresektion Die operative Therapie des Rektumkarzinoms sollte die totale mesorektale Exzision (TME), d.h. die komplette Entfernung des Mesorektums bei Karzinomen im oberen und mittleren Rektumdrittel bzw. die partielle Mesorektumexzision beim Karzinom im unteren Rektumdrittel beinhalten (Schmiegel W.et al). Unter bestimmten Voraussetzungen ist eine transanale endoskopische mikrochirurgische Exzision eines Rektumkarzinoms möglich. Das Tumorstadium muss hier prognostisch günstig sein, d.h. T1 bei guter bis mäßiger Differenzierung (G1-G2), außerdem dürfen keine Lk-Metastasen bestehen (Schmiegel W. et al). Der Einsatz einer adjuvanten oder neoadjuvanten Radio- bzw. Chemotherapie ist in einigen Fällen des kolorektalen Karzinoms indiziert. 10

15 Einleitung Beim Kolonkarzinom im UICC-Stadium I wird eine adjuvante Chemotherapie nicht empfohlen, im Stadium II nur in Ausnahmefällen. Beim Kolonkarzinom im Stadium III kann eine 5-FU basierte adjuvante Chemotherapie die Mortalität um ca. 25% senken (Ruf G. et al.). Die Chemotherapie wird über einen Zeitraum von sechs Monaten nach erfolgter R0-Resektion verabreicht. Eine adjuvante Strahlentherapie ist beim Kolonkarzinom nur in Ausnahmefällen indiziert. Beim Rektumkarzinom ist eine adjuvante kombinierte Radio-Chemotherapie in Stadium II und III empfohlen, da die Lokalrezidivrate so halbiert werden kann. Eine neoadjuvante Radio-Chemo-Therapie kann beim lokal fortgeschrittenen Rektumkarzinom (d.h. mind. T3 und/oder LK pos.) eine R0-Resektion ermöglichen. 11

16 Einleitung 1.2 Lebermetastasen bei kolorektalem Karzinom Epidemiologie Etwa jeder zweite Patient mit kolorektalem Karzinom entwickelt im Verlauf der Krankheit Fernmetastasen. Bei der einen Hälfte der Patienten werden die Metastasen bereits zusammen mit dem Primärtumor diagnostiziert, man spricht hier von synchronen Metastasen. Bei der anderen Hälfte treten die Metastasen im weiteren Verlauf der Krankheit auf; diese werden als metachrone Metastasen bezeichnet (Helbling et al.). Synchrone Lebermetastasen bei Patienten mit kolorektalem Karzinom treten in ca. 20% der Fälle auf (Grundmann RT. et al). Das Auftreten von metachronen Lebermetastasen ist abhängig vom TNM- Stadium des Primärtumors. In Stadium I treten sie in 3,7% der Fälle, in Stadium III in 30,4% der Fälle auf. Im Durchschnitt kommen in 14,5% der Fälle metachrone Lebermetastasen vor (Manfredi S. et al.) Klinik Nur in Ausnahmefällen führen Symptome von Lebermetastasen zu deren Diagnostik. Meist ist primär das kolorektale Karzinom symptomführend, so dass synchrone Lebermetastasen im Rahmen des Tumorstagings und metachrone Lebermetastasen im Rahmen der Tumornachsorge diagnostiziert werden (Henne-Bruns et al.). Mögliche Symptome sind Druckgefühl und Schmerzen im rechten Oberbauch, Hepatomegalie, Aszites, Ikterus und Gewichtsverlust. Sehr selten manifestieren sich Lebermetastasen mit fulminantem Leberversagen oder intraperitonealer Hämorrhagie (Schmiegel W.et al.). 12

17 Einleitung Diagnostik Die meisten Lebermetastasen bei CRC werden im Rahmen des Stagings bzw. der Tumornachsorge sonographisch oder computertomographisch diagnostiziert. Da die Sensitivität der perkutanen Abdomensonographie für den Nachweis von Lebermetastasen relativ gering ist, wird heute oft primär eine Spiral-CT oder MRT eingesetzt (Grundmann RT. et al.). Diese Art der Bildgebung ist vor allem dann sinnvoll, wenn ein Patient für einen operativen Eingriff zur Resektion der Metastasen in Frage kommt. In Kombination mit einer intravenösen Kontrastmittelapplikation kann das Ausmaß und die Resektabilität von Metastasen beurteilt werden (Charnsangavej et al.). Die Positronenemissionstomographie (FDG-PET) in Kombination mit einer CT (sog. PET-CT) hat die höchste Sensitivität zur Detektion intra- und extrahepatischer Tumorherde (Grundmann RT. et al.). Während ein FDG-PET in den USA zur routinemäßigen präoperativen Diagnostik vor Leberresektion kolorektaler Metastasen empfohlen wird (Charnsangavej et al.), wird in Deutschland die Empfehlung ausgesprochen, sie nur bei Verdacht auf extrahepatische Tumorherde und für Hochrisikopatienten einzusetzen (Grundmann RT et al.). Grund hierfür sind vor allem die noch hohen Kosten. Wird bei primärer Irresektabilität der Lebermetastasen zunächst eine neoadjuvante Chemotherapie verabreicht, sollte deren Erfolg alle 2-3 Monate mittels MRT oder CT überprüft werden (Grundmann RT. et al.). 13

18 Einleitung Prognosefaktoren bei Lebermetastasen In der Vergangenheit gab es einige Vorschläge für Bewertungssysteme, um die Patienten zu selektieren, die von einer Leberresektion aufgrund kolorektaler Metastasen profitieren würden. Ein Scoring System, das sich in der Praxis als anwendbar und verlässlich gezeigt hat, ist der Clinical Risk Score (CRS), der von Fong et al. etabliert wurde (Grundmann RT et al.). Er berücksichtigt fünf präoperative Risikofaktoren (Fong Y. et al.): Lymphknotenmetastasen des Primärtumors Krankheitsfreies Intervall zwischen Primärtumor und Diagnose der Lebermetastase < 12 Monate Zahl der Lebermetastasen > 1 Durchmesser der größten Lebermetastase > 5cm präoperativer CEA-Spiegel > 200 ng/ml Jeder Risikofaktor wird mit einem Punkt bewertet. Die Punkte werden, soweit der jeweilige Risikofaktor vorhanden ist, addiert. Die 5-Jahres-Überlebensrate für Patienten mit 0 Punkten lag bei 60%, während nur 14% der Patienten mit 5 Punkten nach fünf Jahren noch lebten. Das Langzeitüberleben der Patienten, die sich aufgrund von kolorektalen Lebermetastasen einer Leberresektion unterziehen, kann also anhand der o.g. fünf klinischen Parameter vorhergesagt werden Therapie Für Patienten mit isolierten Lebermetastasen ist die R0-Resektion des Tumors die einzige Therapieoption, die mit einem erwiesenen Langzeitüberleben einhergehen kann. 14

19 Einleitung Größe, Anzahl und Ausdehnung der Metastasen sowie vorbestehende Lebererkrankungen und verbleibendes funktionsfähiges Lebergewebe bestimmen das chirurgische Vorgehen (Grundmann RT et al.). Grundsätzlich werden bei den operativen Therapieverfahren zunächst die nicht anatomische (sog. atypische oder Wedge-Resektion) und die anatomische Resektion unterschieden. Die anatomische Resektion orientiert sich am segmentalen Aufbau der Leber und stellt das Verfahren der Wahl dar. Abb. 2: Lebersegmenteinteilung nach Couinaud (aus Bechstein et al.) Hier unterscheidet man weiter die Segmentresektion: Resektion eines oder mehrerer Segmente Hemihepatektomie rechts: Resektion rechts der Cava-Gallenblasen-Linie Hemihepatektomie links: Resektion links der Cava-Gallenblasen-Linie erweiterte Hemihepatektomie rechts: Erweiterung auf die Segmente I u./o. IV erweiterte Hemihepatektomie links: Erweiterung auf die Segmente V und VIII 15

20 Einleitung Um die Indikation zur Resektion von Lebermetastasen zu stellen, müssen die folgenden Faktoren gegeben sein: Generelle Operabilität des Patienten Erreichbarkeit einer R0-Situation, evtl. in Kombination mit ablativen Verfahren, z.b. der Radiofrequenzablation, einer neoadjuvanten Chemotherapie zur Tumorregression bei initial zu großer Tumormasse und der Möglichkeit zur Resektion bzw. Sanierung extrahepatischer Tumormanifestationen ausreichende funktionelle Leberreserve nach der Resektion, ggf. in Kombination mit einer Pfortaderembolisation; Mindestanforderungen an die Größe der Restleber sind 25% gesunden Lebergewebes bei Lebergesunden bzw % bei Zirrhotikern Erhalt zweier benachbarter Lebersegmente mit kompletter vaskulärer und biliärer Versorgung Die Anzahl der Lebermetastasen ist nicht das entscheidende Kriterium für die Entscheidung, eine Leberresektion durchzuführen oder nicht. Vielmehr kommt es darauf an, ob eine R0-Situation erreicht werden kann. Bei einseitigem Befall liegt die 5-JÜR bei ca. 50%. Selbst bei bilateralem Leberbefall und beim Vorliegen von fünf oder mehr Knoten wird noch eine 5-JÜR von ca. 40% erreicht (Grundmann et al.). Das zusätzliche Vorliegen von extrahepatischen Metastasen ist keine generelle Kontraindikation für eine Leberresektion, wenn die Möglichkeit besteht, diese Tumoren ohne Residuen zu entfernen (Carpizo et al.). Die 5-JÜR liegt in diesem Fall bei bis zu 25%. Wesentliche Kontraindikationen zur Durchführung einer Leberresektion bei isolierten Lebermetastasen sind der Befall des kontralateralen Gefäss- Gallengangbündels und Progress der Erkrankung unter neoadjuvanter Chemotherapie. 16

21 Einleitung Unter Berücksichtigung der Indikation und der Kontraindikationen können derzeit etwa 20% der Patienten mit Lebermetastasen nach CRC primär operiert werden. Der Anteil der zu operierenden Patienten erhöht sich nach der Applikation einer neoadjuvanten Chemotherapie, deren Ziel die Verkleinerung der Metastase (sog. Downsizing) und damit die Ermöglichung einer kurativen Resektion ist, um ca. ein Viertel (Grundmann RT et al.) Problematik der präoperativen Chemotherapie In einer Vielzahl von Studien konnte gezeigt werden, dass durch ein aggressives chirurgisches und chemotherapeutisches Vorgehen bei Auftreten von Lebermetastasen nach kolorektalem Karzinom ein Langzeitüberleben erreicht werden kann (Helbling D et al., Nordlinger B et al., Adam R., Wicherts DA. et al., Leonard GD. et al.). Zum einen kann eine Chemotherapie in einer nicht operablen Situation eine spätere kurative Leberresektion ermöglichen (Downsizing- Strategie), zum anderen zeigen erste Untersuchungen, dass auch Patienten mit primär resektablen Lebermetastasen von einer perioperativen Chemotherapie profitieren können (Nordlinger B. et al., Benoist S. et al.). Der Enthusiasmus einer präoperativen Chemotherapie wurde jedoch durch die Entdeckung von chemotherapie-induzierten Leberschädigungen gedämpft. Grundsätzlich treten zwei Arten der Leberschädigung auf. Zum einen werden vaskuläre Veränderungen beobachtet. Diese zeigen sich in einer Dilatation der Lebersinusoide, die mit einem sinusoidalen Obstruktionssyndrom (SOS) einhergehen können (Bayraktar DU. et al.). Dies wird vor allem nach der Applikation von Oxaliplatin beschrieben (Rubbia-Brandt L. et al). Zum anderen kann eine Verfettung der Hepatozyten (Steatosis hepatis), evtl. sogar mit einer entzündlichen Komponente (Steatohepatitis) beobachtet werden. Diese histologische Veränderung des Lebergewebes wird vor allem mit der Applikation von Irinotecan in Verbindung gebracht (Fong Y. et al., Abdalla EK. et al., Fernandez FG. et al.). 17

22 Einleitung Die klinische Bedeutung dieser histologischen Leberschäden ist jedoch unklar. Sie können zwar beobachtet werden, dennoch ist es fraglich, ob sie einen Einfluss auf die postoperative Morbidität und Mortalität haben. 1.3 Fragestellung und Zielsetzung In der vorliegenden Untersuchung soll analysiert werden, ob eine Chemotherapie, die einem Patienten aufgrund des Primärtumors und/oder kolorektaler Lebermetastasen im präoperativen Zeitraum verabreicht wird, typische histologische Veränderungen des Lebergewebes mit sich bringt und ob diese histologischen Veränderungen bzw. die Chemotherapie an sich mit einer erhöhten postoperativen Morbidität und Mortalität einhergehen. Dafür wurden folgende Fragestellungen bearbeitet: Welches Patientenkollektiv lag vor? Wurde präoperativ eine Chemotherapie verabreicht? Falls dies der Fall war, nach welchem Protokoll, und wie lange war das Zeitintervall zwischen der letzten Chemotherapie und der Leberteilresektion? Wie wurde die Lebermetastase entfernt? Welche histologischen Veränderungen des metastasenfernen Lebergewebes waren zu erkennen? Welche Komplikationen traten postoperativ auf? Welche Aussage kann zur Mortalität getroffen werden? 18

23 Patienten und Methode 2 Patienten und Methode 2.1 Patientenauswahl Im Zeitraum von Februar 2000 bis November 2007 wurde in der Abteilung für Allgemein- und Viszeralchirurgie der Universitätsklinik Freiburg im Breisgau bei 206 Patienten eine erstmalige Leberresektion aufgrund kolorektaler Lebermetastasen durchgeführt. Voraussetzung, um in diese Untersuchung eingeschlossen zu werden, war zum einen eine ausreichende Datenlage vor allem in Bezug auf die verabreichte Chemotherapie, zum anderen musste adäquates metastasenfernes Lebergewebe der Patienten im Pathologischen Institut der Universitätsklinik Freiburg im Breisgau vorhanden sein. Ausgeschlossen wurden einige Patienten, deren Chemotherapie-Protokoll monoklonale Antikörper (Bevacizumab, Cetuximab) enthielt. Insgesamt konnten somit die Daten von 102 Patienten evaluiert werden. 2.2 Datenerhebung Datenerhebung in der Chirurgischen Klinik Für die vorliegende Arbeit wurde eine retrospektive Analyse der prospektiven Leber-Datenbank der Abteilung Allgemein- und Viszeralchirurgie durchgeführt. Dort sind sowohl die demographischen Daten der Patienten wie auch die Daten bzgl. der Vorerkrankungen, der diagnostischen Parameter, des Primärtumors, dem Auftreten der Lebermetastasen, der Applikation einer Chemotherapie, des operativen Eingriffs, der peri- und postoperativen Komplikationen sowie der Mortalität gespeichert. Die Ergebnisse der histopathologischen Untersuchung des metastasenfernen Lebergewebes wurden nach meinen Auswertungen hinzugefügt. 19

24 Patienten und Methode Datenerhebung in der Pathologie Die Untersuchung des metastasenfernen Lebergewebes auf Zeichen eines Leberschadens war wesentlicher analytischer Bestandteil der vorliegenden Dissertationsarbeit. Begutachtet wurde das metastasenferne Lebergewebe, das im Rahmen der Leberresektion gewonnen wurde. Die Schnittpräparate, die in den Färbungen Hämatoxylin-Eosin (HE) und van Gieson-Elastica (EvG) vorlagen bzw. angefertigt wurden, wurden unter dem Mikroskop in den Vergrößerungen 10x, 40x und 100x betrachtet. Beurteilt wurden der Grad, die Art und die Lokalisation einer Steatosis hepatis (Karoui et al, Kleiner et al.), die Dilatation der Lebersinusoide (Rubbia-Brandt et al.), die lobuläre neutrophile Granulozyten- Infiltration (Karoui et al.), die periportale Lymphozyten-Infiltration und die Fibrose (Metavir-Score aus Karoui et al.) entsprechend dem folgenden Schema: Grad der Steatosis hepatis Hier wird beurteilt, wie hoch der Anteil der Hepatozyten ist, die von einer Verfettung betroffen sind. 0: keine Steatose 1: <20% der Hepatozyten betroffen 2: 20-50% der Hepatozyten betroffen 3: >50% der Hepatozyten betroffen Abb.3: Steatose Grad 1 (HE) Abb.4: Steatose Grad 3 (HE) 20

25 Patienten und Methode Art der Steatosis hepatis Es wird beurteilt, ob es sich um eine klein- oder großtropfige (mikro- oder makrovesikuläre) Verfettung handelt oder ob sich ein gemischtes Bild zeigt. Bei der kleintropfigen Verfettung finden sich mehrere kleine lipidhaltige Vesikel im hepatozellulären Plasma, bei der großtropfigen Steatose ist die Leberzelle mit einer einzelnen großen Lipidvakuole angefüllt. Bei der gemischten Steatosis hepatis können diese beiden Phänomene nebeneinander gesehen werden. 1 = mikrovesikulär 2 = makrovesikulär 3 = gemischt makrovesikulär mikrovesikulär Abb.5: Bild einer gemischten Steatose (HE) 21

26 Patienten und Methode Lokalisation der Steatosis hepatis Um die Lokalisation der Steatosis hepatis zu beschreiben, möchte ich zunächst auf den mikroskopischen Aufbau der Leber eingehen. Die strukturelle Baueinheit der Leber stellt das klassische Leberläppchen dar (A). Es handelt sich um ein Sechseck, in dessen Zentrum die Vena centralis (Zentralvene) liegt. Radiär dazu sind die Hepatozyten ausgerichtet. Zwischen den Hepatozyten befinden sich die Lebersinusoide. An den Ecken des Leberläppchens liegen die Periportalfelder, in denen drei Gefäße, die sog. Glisson sche Trias zu finden sind. Es handelt sich um die A. interlobularis, einen Ast der A. hepatica propria, die V. interlobularis, einen Ast der Portalvene und um den Ductus interlobularis (Gallengang). Abb.6: Klassisches Leberläppchen (strukturelle Baueinheit der Leber) aus Graumann W./ Sasse D. et al. Die funktionelle Baueinheit der Leber bildet der Leberazinus (B), an dem zwei benachbarte klassische Leberläppchen beteiligt sind. Er hat die Form eines Rhombus, dessen Eckpunkte jeweils zwei Zentralvenen und zwei Periportalfelder bilden. Diese Einteilung nimmt Bezug auf den Blutfluss: das Blut fließt von der A. und V. interlobularis über die Sinusoide in die Zentralvene. 22

27 Patienten und Methode Dementsprechend lässt sich ein Leberazinus in drei Zonen aufteilen. Zone 1 liegt in der Peripherie des klassischen Leberläppchens (= periportal). Die Hepatozyten in dieser Zone kommen als erste mit dem zugeführten Blut in Berührung, somit ist dies die sauer- und nährstoffreiche Zone, in der die energieverbrauchenden Stoffwechselprozesse wie z.b. die Gluconeogenese stattfinden. Eine Steatose in diesem Bereich hat überwiegend nutritive Ursachen; sie wird häufig bei Adipositas beobachtet. Die Zone 3 liegt um die Zentralvene herum (= perivenulär/ zentrolobulär/ läppchenzentral). Sie ist die sauer- und nährstoffarme Zone, in der z.b. die anaerobe Glycolyse abläuft. Die Zellen in Zone 3 sind vulnerabel gegenüber ischämischen Schäden und Nährstoffmangel. Eine Steatose in diesem Bereich wird häufig bei einer Hypoxie gesehen. Die Zone 2 bildet die Übergangszone zwischen Zone 1 und Zone 3. Abb.7: Leberazinus (aus Graumann W./ Sasse D. et al.) 1 = Zone 1: periportal 2 = Zone 2: Übergangszone 3 = Zone 3: perivenulär/ zentrolobulär/ läppchenzentral 23

28 Patienten und Methode Sinusoidale Dilatation Vaskuläre Läsionen des Lebergewebes zeigen sich unter anderem in einer Dilatation der Lebersinusoide. Hier wird beurteilt, wie hoch der Anteil der dilatierten Sinusoide ist. 0 = keine 1 = mild (<1/3 der Sinusoide dilatiert) 2 = moderat (1/3 2/3 der Sinusoide dilatiert) 3 = schwer (>2/3 der Sinusoide dilatiert) Abb.8: Sinusdilatation Grad 3 Abb.9: Sinusdilatation Grad 3 (HE, 2,5x) (HE, 10x) 24

29 Patienten und Methode Lobuläre neutrophile Granulozyten-Infiltration Der Schweregrad einer Entzündungsreaktion geht unter anderem mit Maß der Infiltration des Gewebes durch Granulozyten einher. Die neutrophilen Granulozyten sind dabei kennzeichnend für bakterielle Infektionen. 0 = absent 1 = moderat 2 = schwer Abb.10: Neutrophile Granulozyten (HE-Färbung) 25

30 Patienten und Methode Periportale Lymphozyten-Infiltration Auch die Infiltration des Gewebes durch Lymphozyten stellt ein Maß zur Beurteilung des Schweregrades einer Entzündung dar. Lymphozyten sind dabei charakteristisch für virale Infektionen. 0 = keine 1 = gering 2 = mittelgradig 3 = stark, d.h. in das Leberparenchym übergehend Abb.11: periportale Lymphozyten (HE-Färbung) 26

31 Patienten und Methode Fibrose Die Fibrosierung, d.h. der Ersatz des Parenchyms durch Bindegewebe, stellt einen möglichen Reaktionsweg des Lebergewebes auf Schädigung jeglicher Art dar. Die Maximalvariante des bindegewebigen Umbaus ist die Leberzirrhose. Sie ist gekennzeichnet durch Parenchymuntergang mit reaktiver Bindegewebsvermehrung. Es kommt zu einem knotigen Umbau des Leberparenchyms, der sowohl mit einer Störung der Organdurchblutung als auch mit einem Funktionsverlust des Lebergewebes einhergeht. F0 = absent F1 = portale Fibrose ohne Septen F2 = portale Fibrose mit wenigen Septen F3 = viele Septen ohne Zirrhose F4 = Zirrhose Abb.12: Leberzirrhose (HE-Färbung) 27

32 Patienten und Methode Für die Klassifikation einer Steatohepatitis verwendeten wir in dieser Untersuchung ein modifiziertes Schema der ursprünglichen Klassifikation nach Kleiner et al.: die Summe aus Steatose (0-3) und der lobulären neutrophilen Granulozyten-Infiltration (0-2) ergibt ein Maximum von fünf Punkten. Wir definieren das Vorliegen einer Summe von vier und fünf Punkten als Manifestation einer Steatohepatitis. Im Vergleich zur Klassifikation nach Kleiner et al. wurde in unserer Arbeit das Ballooning der Hepatozyten nicht berücksichtigt. 2.3 Auswertung und Datenspeicherung Die von mir erhobenen histologischen Daten wurden zunächst in Microsoft Excel eingegeben und danach in SPSS überführt. Die komplette Datenanalyse wurde unter Zuhilfenahme von SPSS TM (SPSS für Windows TM, Version 15.0, SPSS Inc., Chicago III., USA) durchgeführt. Der Vergleich zwischen Gruppen wurde gemäß der orientierenden Datenanalyse durch das Chi-Quadrat nach Pearson und dem Exakten Test nach Fisher ausgeführt. Die multivariate Risikofaktorenanalyse wurde durch die binäre logistische Regression ermittelt (Likelihood-Quotient). Diese Arbeit wurde mit dem Textverarbeitungsprogramm Microsoft Office Word 2002 verfasst. Die Tabellen wurden mit Microsoft Office Word 2002 und Microsoft Office Excel 2002, die Diagramme mit Microsoft Office Power Point 2002 erstellt. 28

33 Ergebnisse 3 Ergebnisse 3.1 Präoperative Daten Demographische Daten Die Daten von 102 Patienten, die sich einer Leberresektion aufgrund kolorektaler Lebermetastasen unterziehen mussten, konnten ausgewertet werden. Alter in Jahren (Mittelwert, Spanne) A 61 (35 80) Geschlecht weiblich (n, %) männlich (n, %) 35 (34%) 67 (66%) Body mass index (Mittelwert, Spanne) 25.7 (17 39) Pat. mit IDDM 8 (8%) Primärtumor Lokalisation (n, %) Nodalstatus Primärtumor (n, %) Kolon Rektum positiv negativ unbekannt 64 (63%) 38 (37%) 68 (67%) 27 (27%) 7 (7%) Anzahl Lebermetastasen (Mittelwert, Spanne) 2 (1 11) Metastasengrösse (mm, Mittelwert, Spanne) 35 ( 3 155) Tab. 2: Demographische und onkologische Grunddaten (n=102) 29

34 Ergebnisse Chemotherapie Von 102 Patienten haben 34 (33%) keine Chemotherapie erhalten, bei 68 Patienten (67%) wurde eine Chemotherapie appliziert. Es kamen vier verschiedene Chemotherapie-Protokolle zum Einsatz: Flourouracil-basiert, Oxaliplatinbasiert, Irinotecan-basiert und Oxaliplatin plus Irinotecan. Abb.13: Überblick über die angewandten Chemotherapie-Protokolle und die Häufigkeit deren Applikation Es ist uns nicht immer möglich, eine konkrete Aussage darüber zu machen, ob eine Chemotherapie primär als adjuvante Chemotherapie des kolorektalen Karzinoms, als initial palliative Chemotherapie oder tatsächlich als neoadjuvante Chemotherapie aufgrund der Lebermetastasen geplant war. Dies liegt zum einen daran, dass die Dokumentation zumindest teilweise retrospektiv stattfand, zum anderen wurde die Durchführung der Chemotherapie in den meisten Fällen von Onkologen außerhalb der Uniklinik Freiburg geregelt. Das Zeitintervall zwischen der letzten Chemotherapie und dem operativen Eingriff aufgrund der Lebermetastasen ist jedoch genau dokumentiert und ermöglicht uns einen Verglich zwischen den Gruppen, deren Chemotherapie mehr oder weniger als sechs Monate vor der Leberresektion beendet wurde. Das Zeitintervall zwischen Chemotherapie und Leberresektion war bei 33 Patienten (32%) kürzer als sechs Monate, bei 35 Patienten (34%) lagen mehr als 30

35 Ergebnisse sechs Monate zwischen Chemotherapie und OP. Bei 74% der 34 Patienten, die eine Oxaliplatin und/oder Irinotecan-basierte Chemotherapie erhalten haben, wurde die Applikation der Chemotherapie innerhalb der letzten sechs Monate vor der Leberresektion beendet. Aufgrund des oben beschriebenen Problems war es nicht bei allen Patienten möglich, die genaue Anzahl an verabreichten Chemotherapie-Zyklen in Erfahrung zu bringen. 3.2 Der operative Eingriff Die folgende Tabelle bietet einen Überblick darüber, welche Methode der Leberteilresektion bei den einzelnen Patienten angewendet wurde. Art der Leberresektion Atypische Resektion Segmentresektion Hemihepatektomie li. Erw. Hemihepatetomie li. Hemihepatektomie re. Erw. Hemihepatektomie re. n (%) 10 (10%) 33 (32%) 7 (7%) 13 (13%) 24 (24%) 15 (15%) Tab. 3: Überblick über die Arten der Leberresektionen und die Häufigkeit deren Anwendung (n=102) Bei 31 Patienten (30%) war eine Blutsubstitution während der OP von Nöten. In 91% der Fälle, also bei 93 Patienten, war der Resektionsrand tumorfrei. 31

36 Ergebnisse 3.3 Postoperative Daten Histologische Untersuchung Die folgende Tabelle zeigt einen Überblick über die Ergebnisse der histologischen Untersuchung. Art der Leberschädigung n (%) Grad der Steatose Art der Steatose Lokalisation der Steatose Sinusoidale Dilatation keine < 20% 20-50% > 50% Mikrovesikulär Makrovesikulär Gemischt Keine Aussage möglich Zone 1 Zone 2 Zone 3 Keine Aussage möglich keine Grad 1 Grad 2 Grad 3 Lobuläre Infiltration mit neutrophilen Granulozyten Keine Moderat schwer % 52 % 20 % 17 % 6 % 5 % 77 % 12 % 1 % 0 % 83 % 16 % 19 % 42 % 24 % 15 % 18 % 53 % 29 % 32

37 Ergebnisse Periportale Lymphozyten-Infiltration Keine Gering Mittel stark Fibrose keine Grad 1 Grad 2 Grad 3 Zirrhose Steatohepatitis (Score 0 5) keine score 1-3 score % 58 % 22 % 12 % 43 % 46 % 9 % 0 % 2 % 5 % 73 % 23 % Tab. 4: Überblick über die Ergebnisse der histologischen Untersuchung 33

38 Ergebnisse Es folgen einige Bilder zur Illustration der pathologischen Veränderungen des Lebergewebes. Abb.14: Steatose Grad 3 (HE, 2,5x) Dieser histologische Schnitt zeigt eine überwiegend makrovesikuläre Steatose dritten Grades hauptsächlich in Zone 3. Eine sinusoidale Dilatation sowie eine periportale Lymphozyten-Infiltration sind nicht zu sehen. Eine moderate lobuläre Infiltration durch Granulozyten ist zu erkennen, ebenso eine Fibrose ersten Grades. 34

39 Ergebnisse Abb.15: Sinusdilatation Grad 3 (HE, 10x) Die Klassifikation dieses Schnittes lautet wie folgt: gemischte Steatose ersten Grades überwiegend in Zone 3. Eine sinusoidale Dilatation dritten Grades ist zu erkennen. Es handelt sich sowohl um eine lobuläre neutrophile Granulozyten- Infiltration als auch um eine periportale Lymphozyten-Infiltration ersten Grades. Eine Fibrose ist nicht zu sehen. 35

40 Ergebnisse Abb.16: Fibrose Grad 4 (EvG, 2,5x) Dieses Bild bzw. die dazugehörige HE-Färbung dieses Schnittes zeigt eine gemischtzellige Steatose ersten Grades, deren Lokalisation nicht eindeutig zuzuordnen ist. Eine Sinusdilatation ist nicht zu erkennen. Es zeigen sich eine lobuläre Granulozyten-Infiltration zweiten Grades und eine periportale Lymphozyten-Infiltration dritten Grades. Eine Fibrose vierten Grades (Zirrhose) ist zu erkennen. 36

41 Ergebnisse Abb.17: Periportale Lymphozyten-Infiltration Grad 3 (HE, 10x) Dieser Schnitt wurde wie folgt klassifiziert: zentrolobuläre gemischtzellige Steatose ersten Grades, milde sinusoidale Dilatation, lobuläre neutrophile Granulozyten-Infiltration ersten Grades, periportale lymphozyteninfiltration dritten Grades, keine Fibrose 37

42 Ergebnisse Abb.18: Steatohepatitis Score 5 (HE, 20x) Auf diesem Schnitt ist eine gemischtzellige Steatose dritten Grades zu sehen, die überwiegend in Zone 3 lokalisiert ist. Eine Sinusdilatation ist nicht zu erkennen. Es handelt sich um eine lobuläre Granulozyten-Infiltration zweiten Grades und um eine periportale Lymphozyten-Infiltration dritten Grades. Erkennbar ist außerdem eine portale Fibrose mit wenig Septen (F2). Somit ergibt sich nach unserer Klassifikation eine Steatohepatitis mit einem Score von 5 (Steatose Grad 3 und lobuläre Granulozyten-Infiltration Grad 2). 38

43 Ergebnisse Die folgende Tabelle bietet einen Überblick über die Risikofaktorenanalyse die Leberschädigung betreffend: n Steatosis p Steatosis p SD Grad p > 20 % > 50% 2 or 3 n (%) n (%) n (%) Chemotherapie ja 68 46% % % 0.12 nein 34 18% 12% 50% Chemotherapie Art keine 34 18% 12% 50% FU-basiert 34 41% 15% 44% Oxaliplatin-basiert 19 53% % % Irinotecan-basiert 12 50% 25% 50% Irinotecan + Oxaliplatin 3 33% 0% 0% Chemotherapie keine 34 18% 12% 50% = 6 Monate 35 51% % % 0.29 < 6 Monate 33 40% 18% 33% IDDM ja 8 38% % % 0.92 nein 94 36% 16% 39% Geschlecht weiblich 35 31% % % 0.46 männlich 67 39% 18% 42% BMI 1 = % % % > % 21% 30% BMI 2 = % % % 0.06 > % 39% 15% Alter = 60 Jahre 42 45% % % 0.83 > 60 Jahre 60 30% 15% 38% Tab. 5: Risikofaktorenanalyse für das Auftreten einer Leberschädigung (n = Anzahl, p=p-wert) 39

44 Ergebnisse Steatose Eine hepatische Steatose ist in 88% der Fälle zu sehen, in 17% der Fälle sind über 50% der Hepatozyten von der Steatose betroffen. Patienten, denen eine Chemotherapie verabreicht wurde, hatten ein höheres Risiko, eine Steatose >20% zu entwickeln, als die Patienten, die sich keiner Chemotherapie unterziehen mussten (p<0,001). Eine Chemotherapie zeigte jedoch keinen signifikanten Einfluss auf die Entwicklung einer Steatose >50%. Die Art der Chemotherapie hatte dabei keine Auswirkungen auf das Auftreten einer Steatose. Die nachstehende Abbildung zeigt die Korrelation einer Chemotherapie mit dem Auftreten einer Steatose. Abb.19: Häufigkeit des Auftretens und Ausmaß einer Steatose in Abhängigkeit der verabreichten Chemotherapie 40

45 Ergebnisse Ein Faktor, der einen relevanten Einfluss auf die Entwicklung einer hepatischen Steatose zeigte, war der Body Mass Index. Patienten, die einen BMI >25 kg/m 2 aufwiesen, also gut die Hälfte der Patienten, hatten ein erhöhtes Risiko, eine Steatose >20% zu entwickeln (p<0,02). Patienten mit einem BMI >30 kg/m 2 (etwa ein Siebtel der Studiengruppe) zeigten ein signifikant höheres Risiko für eine Steatose >50% (p<0,03). In der folgenden Abbildung wird der Zusammenhang zwischen einem hohen BMI und dem Auftreten einer Steatose deutlich. Abb.20: Häufigkeit des Auftretens und Ausmaß einer Steatose in Abhängigkeit vom BMI Die Applikation einer Chemotherapie und ein BMI >25 kg/m 2 sind mit dem Auftreten einer Steatosis hepatis assoziiert: beide zeigen sich sowohl in der univariaten (Chemotherapie: p<0,001; BMI >25 kg/m 2 : p<0,02) als auch in der multivariaten Analyse (Chemotherapie: p<0,01; BMI >25 kg/m 2 : p<0,03) als signifikante Risikofaktoren für die Entstehung einer Steatose. Geschlecht, Alter und das Vorliegen eines insulinpflichtigen Diabetes mellitus zeigten keinen signifikanten Einfluss auf die Entwicklung einer hepatischen Steatose. 41

46 Ergebnisse Sinusoidale Dilatation Eine Sinusdilatation jeglicher Ausprägung konnte bei 84% aller Patienten nachgewiesen werden. In 44% der Fälle handelt es sich um eine Läsion ersten Grades, 15% zeigten eine Dilatation Grad drei (stärkste Ausprägung). Die folgende Grafik zeigt den Zusammenhang zwischen dem Auftreten einer sinusoidalen Dilatation und der Applikation einer Chemotherapie. Abb.21: Häufigkeit des Auftretens und Ausmaß einer Sinusdilatation in Abhängigkeit der verabreichten Chemotherapie Von den Patienten, die mit Oxaliplatin behandelt wurden, zeigten 73% eine Sinusdilatation ersten Grades, bei jeweils 5% konnte eine Dilatation zweiten bzw. dritten Grades gezeigt werden. 42

47 Ergebnisse Die nachstehende Abbildung macht den Einfluss des BMI auf das Ausmaß einer sinusoidalen Dilatation deutlich. Abb.22: Häufigkeit des Auftretens und Ausmaß einer Sinusdilatation in Abhängigkeit des BMI Der Abbildung ist zu entnehmen, dass ein hoher BMI mit dem verminderten Auftreten einer sinusoidalen Dilatation einhergeht. In dieser Analyse konnte kein statistisch signifikanter Risikofaktor für das Auftreten einer Sinusdilatation gefunden werden. 43

48 Ergebnisse Steatohepatitis Eine Steatohepatitis nach dem modifizierten Kleiner-Schema konnte bei 23% der Patienten gezeigt werden. 15 Patienten erreichten einen Score von vier Punkten, acht Patienten wiesen eine schwere Steatohepatitis mit einem Score von fünf Punkten auf. Die folgende Abbildung zeigt die Korrelation von Steatohepatitis und der Höhe des BMI. Abb.23: Häufigkeit des Auftretens einer Steatohepatitis in Abhängigkeit des BMI Es kann ein Zusammenhang zwischen der Höhe des BMI und dem Auftreten einer Steatpohepatitis gezeigt werden. Patienten mit einem BMI <25 kg/m 2 zeigten in 13% der Fälle eine Steatohepatitis, Patienten mit einem BMI >25 kg/m 2 in 30% der Fälle (p<0,04). Der BMI ist auch in der multivariaten Analyse ein unabhängiger prognostischer Faktor für das Auftreten einer Steatohepatitis (p=0,05). 44

49 Ergebnisse Die Applikation einer Chemotherapie ist tendenziell mit der Entwicklung einer Steatohepatitis (Grad 4 oder 5) assoziiert. 28% der Patienten, denen eine Chemotherapie verabreicht wurde, entwickelten eine Steatohepatitis, hingegen nur 12% der Patienten ohne Chemotherapie (p=0,065). Abb.24: Häufigkeit des Auftretens einer Steatohepatitis in Abhängigkeit der Applikation einer Chemotherapie In der multivariaten Analyse zeigt sich die Applikation einer Chemotherapie nicht als unabhängiger prognostischer Faktor für das Auftreten einer Steatohepatitis. 45

50 Ergebnisse Fibrose Bei unserem Patientengut lag in 57% der Fälle eine Fibrose vor, bei 11% handelte es sich um Stadium zwei oder höher. Bei 20% der Patienten mit einem BMI >25kg/m 2 lag eine Fibrose > Grad eins vor, hingegen zeigte keiner der Patienten mit einem BMI < 25kg/m 2 eine Fibrose > Grad eins (p <0,001). Das folgende Schaubild verdeutlicht diese Aussage. Abb.25: Häufigkeit des Auftretens einer Fibrose in Abhängigkeit des BMI Ein hoher BMI stellt in der univariaten Analyse einen signifikanten Risikofaktor für das Auftreten einer Fibrose dar (p<0,001). 46

51 Ergebnisse Den Zusammenhang zwischen Chemotherapie und Fibrose macht die folgende Abbildung deutlich. Abb.26: Häufigkeit des Auftretens einer Fibrose in Abhängigkeit der verabreichten Chemotherapie Die Gabe von Oxaliplatin und 5-Fluorouracil ist mit dem Auftreten einer Fibrose assoziiert. 47

52 Ergebnisse Morbidität In unserer Studie traten bei 49 von 102 Patienten (48%) Komplikationen auf. Wir unterscheiden für vorliegende Analysen zwischen allen Komplikationen (entspricht der Gesamtkomplikationsrate) und leberspezifischen Komplikationen. Zu den allgemeinen Komplikationen zählen abdominale Infektion, Blutung, Wundinfektion, Pneumonie, urogenitale Infektionen und alle anderen. Zu den leberspezifischen Komplikationen rechnen wir die Leberinsuffizienz, das symptomatische Biliom und symptomatischen Aszites. Einen Überblick über die Komplikationen und die Häufigkeit deren Auftreten bietet die folgende Tabelle. Tab. 6: Überblick über die Komplikationen 48