Zusammenfassung des Studienprotokolles (Synopsis)

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1 Zusammenfassung des Studienprotokolles (Synopsis) Sponsor: HOVON (the Haemato Oncology Foundation for Adults in The Netherlands) Sponsorvertreter in der Schweiz Studientitel: Kurztitel: HOVON 103 / SAKK 30/10 Protokoll Version / Datum: SAKK (Schweizerische Arbeitsgemeinschaft für klinische Krebsforschung) Eine randomisierte Phase II Multizenter Studie zur Evaluation der Effizienz und Toxizität von Tosedostat zu einer Standard- Induktionschemotherapie bei Patienten 66 Jahren Version 3, Studien Registrierung: EudraCT Nummer: Trialregister.nl: NTR2477 SNCTP: Studienkategorisierung Phase: 2 Hintergrund: Ziel der Studie: Endpunkte: Primärer Endpunkt Sekundärer Endpunkt Das Prüfpräparat Tosedostat hat keine Marktzulassung. Gemäss des Humanforschungsgesetz und der dazugehörigen Verordnung KlinV ist diese Studie daher in die Kategorie C eingeteilt. Auch ältere Patienten in gutem Allgemeinzustand profitieren von einer intensiven Chemotherapie, die Remissionsraten und auch das Gesamtüberleben sind jedoch deutlich schlechter als bei jüngeren Patienten. Insgesamt erreichen ca. 50% aller Patienten eine komplette Remission, das 2-Jahresüberleben liegt jedoch nur bei 10%. Somit besteht in dieser Patientengruppe ein deutliches Verbesserungspotential. Im vorliegenden Studienprotokoll wird getestet, ob die Zugabe von der Substanz Tosedostat im Vergleich zu einer Standardchemotherapie mit Cytarabine und Daunorubicin einen Vorteil bringt. Evaluation der Sicherheit und Verträglichkeit von Tosedostat in Kombination mit einer Standardchemotherapie. Der Standardarm enthält die intensive Chemotherapie ohne die Substanz Tosedostat. Die Patienten im experimentellen Arm erhalten intensive Chemotherapie kombiniert mit Tosedostat. Primärer Endpunkt: Sicherheit und Verträglichkeit von Tosedostat in Kombination mit der Standardchemotherapie Frequenz und Häufigkeit von Nebenwirkungen Dauer der Neutropenie und Thrombozytopenie Sekundäre Endpunkte: Event-freies Überleben (EFS) Krankheits-freies Überleben (DSF) Gesamtüberleben (OS) Immunphänotypische Bestimmung der minimalen Resterkrankung (MRD) und Korrelation mit den klinischen Parametern Identifizierung von prädiktiven Biomarkern durch eine explorative Genomanalyse (Genmutationen, Mikroarrays) HOVON 103 / SAKK 30/10 TOS Protokollsynopsis V2.0 Seite 1/7

2 Studiendesign: Das Ziel der aktuellen Studie HOVON 103 ist es, verschiedene Studienprotokolle in einem randomisierten Phase II Design zu studieren ( Pick a winner ). Es ist eine prospektive, open-label, multizentrische Studie, die auf dem Masterprotokoll basiert. Alle neuen Medikamente werden in Kombination mit einer Standard-Chemotherapie evaluiert. Es findet jeweils eine 1:1 Randomisierung zwischen allen offenen Studienprotokollen im jeweiligen Zentrum statt. Jedes Zentrum entscheidet individuell, an welchen Studienprotokollen es teilnehmen möchte. Falls notwendig, kann dem Phase II Studienprotokoll auch ein Phase I vorangehen. Das Design der HOVON 103 Studie ist flexibel, so dass Studienprotokolle geschlossen werden können, sobald Daten eine zu hohe Toxizität oder eine ungenügende Effizienz zeigen. Durch das Design mit mehreren paralellen Studienprotokollen sollte verhindert werden, dass es in der Studie HOVON 103 zu Unterbrüchen kommt. Werden in einem Studienprotokoll die vordefinierten Effizienz-Kriterien für eine bestimmte Substanz erfüllt, kann diese in einer Phase III Studie weiter untersucht werden. Ein- und Ausschlusskriterien: Haupt-Einschlusskriterien Fit für Standardchemotherapie 66 Jahre mit einer gemäss WHO Klassifikation bestätigten Diagnose einer o AML (nicht APL) o MDS mit einem IPSS score 4.5 SGOT (AST) and SGPT (ALT) 1.5 x des jeweiligen oberen Normwertes Serum Bilirubin 1.5 x the ULN des jeweiligen oberen Normwertes Serum Kreatinin 1.5 x the ULN des jeweiligen oberen Normwertes WHO performance status 2 Schriftliche Einverständniserklärung Kontrazeption aller Studienteilnehmer während des Studienprotokolls und mindestens 12 Monate über die Studie hinaus. Diese Vorsichtsmassnahme gilt auch für die Partnerin von Studienteilnehmer. HOVON 103 / SAKK 30/10 TOS Protokollsynopsis V2.0 Seite 2/7

3 Studienablauf: Siehe weiter unten (Seite 6) Studienmedikament: Haupt-Ausschlusskriterien Akute Promyelozytenleukämie Vorgängige AML Behandlung (inklusive experimentelle Behandlungen, Ausnahme Hydroxyurea (<2 Wochen Behandlung) Aktuelle oder vergangene maligne Erkrankung mit Ausnahme von kurativ behandelten Basalzell und Plattenepithelkarzinomen der Haut, In situ Karzinome der Zervix Blastenkrise einer chronisch myeloischen Leukämie Klinisch bedeutsame kardiovaskuläre Erkrankungen, z.b. zerebrovaskulärer Insult ( 6 Monate vor der Randomisierung), Herzinfarkt ( 6 Monate vor der Randomisierung) oder instabile Angina pectoris ( Grad II) Patienten mit bekannter Non-Compliance oder unsicherer Compliance Patienten mit irgendeiner relevanten medizinischen Erkrankung, die die Teilnahme am Studienprotokoll gefährden könnte Gleichzeitige Chemotherapie, Bestrahlungs- oder Immuntherapie ausserhalb der Therapie der aktuellen Studie Tosedostat (CHR-2797) ist ein Aminopeptidaseinhibitor mit einer pleotropen Aktivität. Aminopeptidaseninhibitoren gehören zu einer Gruppe von Medikamenten, die einen wichtige Rolle in der Regulation der Proteinsynthese und Degradatation spielen. Die Verabreichung des Medikamentes führt zu einer Akkumulation von Peptiden und zu einer Reduktion von freien Amminosäuren in den Tumorzellen. Dieses Ungleichgewicht zwischen Peptiden und Amminosäuren hat einen antiproliferativen und proapoptotischen Effekt auf die Tumorzellen. In einer Phase I/II Studie führte Tosedostat zu einer partiellen oder kompletten morphologischen Remission in 13/51 AML Patienten. Verabreichung Tosedostat siehe Tabelle (Vergleichstherapie) Vergleichstherapie: Das Medikament wird durch die Firma Chroma Therapeutics kostenlos zur Verfügung gestellt. Zyklus I Arm A (Standard-Behandlung) Substanz Dosis/Tag Verabreichung Tage Daunomycin 45mg/m2 3 hr Infusion 1,2,3 Cytarabine 200mg/m2 24 hr Infusion 1-7 Zyklus I Arm C (Studien-Behandlung) Daunomycin 45mg/m2 3 hr Infusion 1,2,3 Cytarabine 200mg/m2 24 hr Infusion 1-7 Tosedostat 120 mg per os 1-21 Zyklus II Arm A (Standard-Behandlung) Cytarabine 1000mg/m2 q 12 hrs 6 hr infusion 1-6 Zyklus II Arm C (Studien-Behandlung) Cytarabine 1000mg/m2 q 6 hr infusion hrs Tosedostat 120 mg per os 1-56 HOVON 103 / SAKK 30/10 TOS Protokollsynopsis V2.0 Seite 3/7

4 Patientenzahl Studiendauer: Studienablaufplan (Schweizer Zentren): Koordinierender Prüfer: Prüfärzte: Studienzentren: Statistisches Auswertungs-konzept GCP: Die Ziel-Zahl der Patienten in dieser Studie beträgt 200 (100 Arm A und 100 Arm C), davon ungefähr 1/3 Patienten aus der Schweiz. Es ist beabsichtigt, dies in 4 Jahren zu erreichen. Die Schluss-Analyse der Studie wird 1 Jahr nach Registrierung des letzten Patienten begonnen. 4.5 Jahre (berechnet vom Einschluss des ersten Patienten bis zur letzten Visite des zuletzt eingeschlossenen Patienten) plus 9 Jahre Nachsorgeuntersuchungen. Einschluss erster Patient Q4 2014, Ende der Rekrutierung Q (Studie bereits im Ausland offen), Ende der Studienbehandlung Q Ende der Studiendauer Q (letzter Patient, letzte Visite inklusive 9 Jahre Folgebeobachtung der Patienten); Abschluss der Studie inklusive Studienreport ca PD. Dr. med. Georg Stüssi IOSI, Ospedale Regionale Bellinzona e Valli 6500 Bellinzona Tel.: +41 (0) georg.stuessi@eoc.ch Siehe separate Liste: List of participating investigators Multizentrisch, ca. 10 in der Schweiz, Niederlande, Belgien und Norwegen Das Studienprotokoll hat zum Ziel, Tosedostat zu evaluieren. Primär wird evaluiert, ob Tosedostat genügend Effektivität hat, um eine Phase III Studie durchzuführen. Die endgültige Analyse der primären Endpunkte wird ein Jahr nach der letzten Patientenregistrierung des Studienprotokolls durchgeführt. Entscheidungsgrundlagen für die Effizienz von Tosedostat Der primäre Endpunkt für die Beurteilung der Effizienz ist die Rate an kompletten Remissionen (CR) nach der Induktionsbehandlung. Die beobachtete Differenz in der CR Rate zwischen dem Arm Tosedostat und dem Standardarm im endgültigen Dosislevel ist das Entscheidungskriterium. Die Entscheidung für eine Phase III Studie kann gemacht werden, falls die Differenz zwischen den beiden CR Raten 19% in der Interimsanalyse und 15% in der endgültigen Analyse ist. Falls die Differenz in der Interimsanalyse 2% und in der endgültigen Analyse <6% ist, wird der Arm Tosedostat des Studienprotokolls wegen ungenügendem Ansprechen gestoppt. Eine Interimsanalyse kann nach 50 Patienten in beiden Armen durchgeführt werden. Die Studie wird unter Einhaltung der aktuellen GCP Richtlinien, die aktuellen Version der Declaration of Helsinki, den ICH-GCP oder ISO EN (soweit erforderlich) und den nationalen legalen und regulatorischen Voraussetzungen durchgeführt. HOVON 103 / SAKK 30/10 TOS Protokollsynopsis V2.0 Seite 4/7

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6 Explanation for the Inclusion of vulnerable Subjects (if applicable): N.A. Recruitment Procedure (if applicable : Advice/Flyer have to be submitted ; if applicable, please indicate the Localisation / Medium (which Newspapier): N.A. Studienablauf (Untersuchungen studienspezifisch/-unspezifisch) Im Rahmen der Studie werden keine zusätzlichen Untersuchungen durchgeführt. Alle Untersuchungen sind Routine und werden in gleicher Weise auch bei Patienten durchgeführt, die nicht an der Studie teilnehmen. Untersuchungen vor der Behandlung Körperliche Untersuchen Blutuntersuchungen, Urinuntersuchung Röntgenaufnahme der Lunge Herzuntersuchung (Herzkurve und Herzultraschall) Knochenmarkskontrollen Untersuchungen auf virale Infektionen (frühere oder akute Erkrank.) Zahnstatus Untersuchungen während der Behandlung Blutwertuntersuchungen (rote und weisse Blutkörperchen) Blutuntersuchungen, insbesondere zum Testen der Nieren- und Leberfunktion Knochenmarkskontrollen Minimal residual disease Bestimmungen Toxizitätsbestimmungen Untersuchungen nach der Behandlung Klinische Kontrollen und Blutuntersuchungen werden im 1. Jahr mindestens alle sechs Wochen, im 2. und 3. Jahr alle drei Monate und im 4. und 5. Jahr alle sechs Monate durchgeführt. Später erfolgen nur noch jährliche Kontrollen. Routinemässige Knochenmarkskontrollen erfolgen 4, 8, 12, 18, 24, 36 und 48 Monate nach Abschluss der Behandlung. Risiken/Belastungen/Unannehmlichkeiten: Hauptnebenwirkung der Standard-Chemotherapie ist eine hämatologische Toxizität. Diese Aplasiephase kann 2-3 Wochen andauern. Die Hauptkomplikation von Daunorubicin ist eine kumulativ toxische Herzinsuffizienz. Die kumulative verabreichte Dosis in der Studie ist 135mg/m2, was unter der kardiotoxischen Schwelle liegt. Daunorubicin führt zu Panzytopenien mit Transfusionsnotwendigkeit, septischen Komplikationen und Blutungen. Andere Nebenwirkungen sind ein vollständiger Haarverlust, Schleimhautentzündungen, Übelkeit und Erbrechen sowie Darmentzündungen. Cytarabin (Ara-C) führt zu Panzytopenien, schweren Infektionen und Blutungen. An weiteren Nebenwirkungen können Übelkeit, Appetitlosigkeit, Leberfunktionsstörungen, Hautausschläge, Lungenentzündungen, Augenentzündungen auftreten. Die Nebenwirkungen können mittels gängiger Medikamente meist gut kontrolliert werden. Eine seltene Nebenwirkung ist eine Kleinhirntoxizität. In diesem Fall muss das Ara-C sofort gestoppt werden. Gelegentlich können schwere Infektionen auftreten, so dass vorübergehend eine Behandlung auf der Intensivstation nötig sein kann. In gewissen Fällen kann eine schwere Komplikation während der Aplasiephase auch zum Tode führen. Tosedostat: Die häufigsten Nebenwirkungen waren hämatologische Toxizität, Müdigkeit, periphere Wassereinlagerungen und Fieber. HOVON 103 / SAKK 30/10 TOS Protokollsynopsis V2.0 Seite 6/7

7 Deckung von Schäden: Versicherung: Ja Für die vorliegende Studie liegt eine Versicherung vor (Chubb Insurance Company of Europe SE, Zollikerstrasse 141, CH-8034 Zürich). Die Versicherungssummen betragen während der Studie inkl. Nachrisikoversicherung: Je Versuchsperson für Personenschäden max CHF, je Versuchsperson für Sachschäden CHF. Lagerung von Patientenmaterial und -Daten: Ja In der Studie können gemäss Protokoll Knochenmark und Blutproben gesammelt werden (Lab-Manual zum Protokoll und Swiss Specific Appendix Kapitel 8) Die Teilnahme für den Patienten ist freiwillig. Es existiert eine eigenständige Patienteninformation / Einverständniserklärung. Ethische Betrachtung: Die Mehrheit der Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (AML) verstirbt nach wie vor an der Grundkrankheit. Es besteht somit ein dringendes Bedürfnis zur Verbesserung der bisherigen Therapie-Standards. Die HOVON/SAKK-Studiengruppe umfasst Zentren in den Niederlanden, der Schweiz, Belgien, Schweden, Norwegen und Litauen. Referenzen: Dies ist eine Studie der Niederländischen Leukämie Gruppe HOVON und der Schweizerischen Arbeitsgemeinschaft für Klinische Krebsforschung (SAKK). Die Studie wird in der Schweiz von PD. Dr. med. Georg Stüssi, Istituto Oncologico della Svizzera Italiana (IOSI) Bellinzona geleitet. 1. Appelbaum F, Rowe J, Radich J, Dick J. Acute myeloid leukemia. Hematology (Am Soc Hematol Educ Program). 2001: Goldwin JE, Smith SE Acute myeloid leukemia in the older patient. Crit Rev Oncol Hematol Oct 15;48(Suppl):S Feller N, van der Pol MA, van Stijn A, Weijers GW, Westra AH, Evertse BW, Ossenkoppele GJ, Schuurhuis GJ. MRD parameters using immunophenotypic detection methods are highly reliable in predicting survival in acute myeloid leukaemia.leukemia Aug;18(8): Buchner T, Berdel WE, Wormann B, Schoch C, Haferlach T, Schnittger S, Kern W, Aul C, Lengfelder E, Schumacher A, Reichle A, Staib P, Balleisen L, Eimermacher H, Gruneisen A, Rasche H, Sauerland MC, Heinecke A, Mesters RM, Serve HL, Kienast J, Hiddemann W. Treatment of older patients with AML Crit Rev Oncol Hematol Nov;56(2): Löwenberg B, Ossenkoppele GJ, van Putten W, Schouten H, Graux C, Ferrant A, van Norden Y, Sonneveld P, Verhoef GJ, de Greef GC, Biemond B, Vellenga E, van Marwijk Kooy M, Verdonck LF, Beck J, Döhner H, Gratwohl A, Pabst Th, Maertens J. for the Dutch-Belgian Hemato-Oncology Cooperative Group (HOVON), German AML Study Group (AMLSG). and Swiss Group for Clinical Cancer Research Collaborative Group (SAKK) Considerable dose escalation of daunomycin above the standard dose level 45 mg/m2 in patients with AML of more than 60 years of age: results of a multicenter phase III study (submitted) 6. Breems DA, Van Putten WL, De Greef GE, Van Zelderen-Bhola SL, Gerssen-Schoorl KB, Mellink CH, Nieuwint A, Jotterand M, Hagemeijer A, Beverloo HB, Löwenberg B. Monosomal karyotype in acute myeloid leukemia: a better indicator of poor prognosis than a complex karyotype. J Clin Oncol Oct 10;26(29): Tallman MS, Gilliland DG, Rowe JM. Drug therapy for acute myeloid leukemia Blood : David Krige, Lindsey A. Needham, Lindsay J. Bawden, Nicolas Flores, Hannah Farmer, Lauren E.C. Miles, Erica Stone, Juliana Callaghan, Stephen Chandler, Vanessa L. Clark, Patricia Kirwin-Jones, Valérie Legris, Jo Owen, Thakor Patel, Steve Wood, Gary Box, David Laber, Rajesh Odedra, Annette Wright, L. Michael Wood, Suzanne A. Eccles, Elisabeth A. Bone, Andrew Ayscough, and Alan H. Drummond. CHR-2797: An Antiproliferative Aminopeptidase Inhibitor that Leads to Amino Acid Deprivation in Human Leukemic Cells. Cancer Res 2008; 68: (16). 9. Jousse C, Bruhat A, Harding HP, Ferrara M, Ron D, Fafournoux P. Amino acid limitation regulates CHOP expression through a specific pathway independent of the unfolded protein response. FEBS Lett Apr 9;448(2-3): HOVON 103 / SAKK 30/10 TOS Protokollsynopsis V2.0 Seite 7/7