Aus der Abteilung für Psychiatrie und Psychosomatik der Albert-Ludwigs-Universität Freiburg i. Br.

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1 Aus der Abteilung für Psychiatrie und Psychosomatik der Albert-Ludwigs-Universität Freiburg i. Br. Topiramat und Sibutramin in der Behandlung psychopharmakainduzierter Adipositas INAUGURAL-DISSERTATION zur Erlangung des Medizinischen Doktorgrades der Medizinischen Fakultät der Albert-Ludwigs-Universität Freiburg i. Br. Vorgelegt: 2004 von: geboren in: Marie-Christine Strobl Memmingen

2 Dekan: Prof. Dr.Zentner 1. Gutachter: Prof. Dr. Dr. J. Walden 2. Gutachter: Prof. Dr. Th. Feuerstein Jahr der Promotion: 2004

3 1 Inhaltsverzeichnis A) Psychopharmakainduzierte Adipositas 1. Einleitung 1.1 Allgemeine Einleitung: Bipolare Störung Epidemiologie Klassifizierung Pathogenese Behandlungsstrategien: Psychopharmaka, Psychotherapie Spezielle Einleitung: Adipositas und gewichtsassoziierte Begleiterkrankungen Definition der Adipositas Pathogenese Genetische Veranlagung Psychosomatische Hypothesen Adipositas und assoziierte Erkrankungen Ökonomische Bedeutung Adipositas bei psychiatrischen Patienten Methodik der Literaturrecherche Ergebnisse der Literaturrecherche Psychopharmakainduzierte Adipositas Gewichtszunahme unter Antidepressiva Trizyklika Tetrazyklika Atypische Antidepressiva Selektive Serotonin Reuptake Inhibitoren Monoamin-Oxidase-Hemmer Neuere Antidepressiva Kombinationstherapien Gewichtszunahme unter Neuroleptika Antipsychotika ohne gewichtsinduzierendes Potential Klassische Neuroleptika Atypische Antipsychotika 25

4 2 Inhaltsverzeichnis Gewichtszunahme unter Stimmungsstabilisierern Lithium Valproat Carbamazepin Lamotrigin Neuere Antiepileptika Gewichtszunahme bei bipolarer und schizoaffektiver Störung Prävalenz von Adipositas bei der Bipolaren Störung Pathogenese der Adipositas bei Bipolaren Störungen Psychopharmakainduzierte Gewichtszunahme bei Bipolaren Störungen Gewichtszunahme unter Antidepressiva Neuroleptikainduzierte Gewichtszunahme Gewichtszunahme unter Stimmungsstabilisierern Pathogenese der Gewichtszunahme unter Psychopharmaka Energieaufnahme und Verbrauch Histamin-Antagonismus Anticholinerge Wirkungen Serotonin-Antagnosimus Dopaminrezeptoren GABA und Glutamat Andere Hypothesen Genetische Veranlagung Hormoneller Einfluss Stoffwechseländerungen Nikotinentwöhnung Wasser- und Elektrolythaushalt Risikofaktoren der Gewichtszunahme unter Psychopharmaka Substanzspezifische Einflussfaktoren der Gewichtszunahme Medikamentendosis Clinical Improvement Individuelle Risikofaktoren der Gewichtszunahme Antidepressiva Antipsychotika Stimmungsstabilisierer 45

5 3 Inhaltsverzeichnis 3.5 Compliance bei der Psychopharmakabehandlung Antidepressiva Antipsychotika Stimmungsstabilisierer 46 Tabelle 2-4: Gewichtszunahme unter Antidepressiva, Antipsychotika, Stimmungsstabilisierern 47 B) Topiramat-Sibutramin-Gewichtsstudie Einleitung Pharmakologische Gewichtsreduktion Grenzen der Pharmakotherapie Adipositas und Komorbiditäten Zeitliche Limitierung Jojoeffekt Metabolische Adaptationen Alternativen zur Pharmakologischen Adipositasbehandlung Diät Verhaltenstherapie Körperliche Aktivität Chirurgische Therapiemöglichkeiten Kombinationsbehandlungen Compliance bei der Adipositasbehandlung Sibutramin und Topiramat in der Behandlung psychopharmakainduzierter Gewichtszunahme Fragestellungen der Topiramat-Sibutramin-Gewichtsstudie Methodik Rekrutierung Einschluss und Ausschlusskriterien 69

6 4 Inhaltsverzeichnis 2.3 Titrationsschema Topiramat Sibutramin Zielvariablen Primäre Zielvariablen Sekundäre Zielvariablen Tertiäre Zielvariablen Untersuchungsraster und Untersuchungsinstrumente Apparative und Laboruntersuchungen Vorstellung des Patientenkollektivs Untersuchungszentren und ethische Aspekte Statistische Auswertung Ergebnisse Primärvariablen Gewicht und BMI: deskriptive Statistik Interferenzstatistik bezüglich Medikation und Gewicht Beurteilung der sekundären Variablen: Taillen-Hüft-Verhältnis und Stimmung Tertiäre Parameter Analogskalen zu Sättigungsgefühl und Appetit Komorbiditäten Sonstige Daten Gewichtsanamnese Patientenbefragung zur Gewichtszunahme unter Psychopharmaka Gewicht und psychische, soziale, berufliche und körperliche Beeinträchtigung Nebenwirkungen 90

7 5 Inhaltsverzeichnis C) Diskussion Vorbemerkung Kritische Bewertung der Gewichtsstudien Daten zur Bipolaren Störung Zusammenfassung der Ergebnisse der Literaturrecherche Zusammenfassung der Daten der Topiramat-Sibutramin-Gewichtsstudie Vergleich der Topiramat-Sibutramin-Gewichtsstudie mit anderen Studiendaten Topiramat Sibutramin Grenzen der Topiramat-Sibutramin-Gewichtsstudie und Fehlerbetrachtung Objektivität, Validität und Reliabilität der erfassten Daten Einschränkungen durch das Studienkonzept Fazit Ausblick 100 D) Zusammenfassung 102 E) Literaturverzeichnis 103 F) Curriculum vitae 137 G) Anhang Patienteninformation, Studienprotokoll Gewichtsfragebogen 1+2, Analogskala für Sättigung und Appetit Fachinformation Topiramat (Topamax) und Sibutramin (Reductil)

8 6 Inhaltsverzeichnis Exkurs Topiramat I 1. Historie I 2. Pharmakodynamik I 2.2 Epilepsiebehandlung I 2.2 Gewichtsreduktion II 3. Pharmakokinetik II 4. Wechselwirkungen III 4.1 Wechselwirkungen mit Antikonvulsiva III 4.2 Wechselwirkungen mit oralen Kontrazeptiva IV 4.3 Weitere Wechselwirkungen V 5. Indikationen und Wirksamkeit V 5.1 Epilepsie V 5.2 Stimmungsstabilisierung V 5.3 Gewichtsreduktion VII 5.4 Gewichtsassoziierte Komorbiditäten VIII 5.5 Tierversuchsmodell VIII 5.6 Andere Indikationen IX 6. Kontraindikationen und Nebenwirkungen X Tabelle Exkurs Topiramat XII Exkurs Sibutramin XIV 1. Historie XIV 2. Pharmakodynamik XV 3. Wechselwirkungen XVII 4. Pharmakokinetik XVII 5. Indikationen und Wirksamkeit XVIII 5.1 Adipositas XVIII Therapieindikation XVIII Kurzzeitstudien XIX Langzeitstudien XX Therapieleitlinien XX 5.2 Diabetes Mellitus Typ II XXI 5.3 Arterielle Hypertonie XXI 5.4 Dyslipidämie XXII 5.5 Hyperurikämie XXII 5.6 Viszerale Fettgewebsmasse XXII 6. Kontraindikationen und Nebenwirkungen XXIII Tabelle Exkurs Sibutramin XXVI

9 7 A) Psychopharmakainduzierte Adipositas 1. Einleitung 1.1 Allgemeine Einleitung: Bipolare Störung Epidemiologie Die bipolare Störung ist eine ernsthafte, unter Umständen vital bedrohlich, episodenhaft verlaufende Erkrankung. Die Krankheitsinzidenz beträgt 1.3 % (Schatzberg AF 1998). Dabei beträgt der Anteil der Bipolar I Störung 0.8 %. Weitere 0.5 % entfallen auf die Bipolar II Erkrankung. Beide Geschlechter sind etwa gleich häufig betroffen. Der Anteil an Frauen ist jedoch bei Rapid Cycling und der Bipolar II Störung höher. Die Erkrankung tritt häufig bereits in jugendlichem Alter auf. Etwa 75 % der Patienten erleiden eine erste Krankheitsepisode bis zum 25. Lebensjahr. Das Auftreten in höherem Lebensalter hat häufig internistische, meist endokrinologische oder neurologische Erkrankungen, zur Ursache. Erfahrungsgemäss erfolgt die Diagnosestellung der Bipolar affektiven Störung oft verzögert. So sind nach 10 Jahren erst etwa die Hälfte der Betroffenen in medizinischer Behandlung (Ghaemi N 2000). Die Patienten sind insbesondere in depressiven Phasen und während gemischter, dysphorischer Manien von Suizidalität bedroht. Die Suizidrate liegt nach Angaben einer schottischen Studie um das 23fache höher als im Bevölkerungsdurchschnitt. Es besteht darüber hinaus eine hohe Komorbiditätsrate: Substanzmissbrauch, Panik- und Zwangsstörungen sind bei bipolar affektiven Patienten besonders häufig (nach Walden J, Grunze H 2000) Klassifizierung Die Manie charakterisiert die Bipolar I Störung und äußert sich durch stimmungsgehobenes, expansivimpulsives und irritierbares Verhalten welches die berufliche Leistungsfähigkeit und die sozialen wie beruflichen Aktivitäten beeinträchtigt. Nebenkriterien sind das Auftreten von gesteigertem Selbstwertgefühl und Größenwahn, Rededrang, Ideenflucht, Ablenkbarkeit, ein vermindertes Schlafbedürfnis sowie eine gesteigerte psychomotorische Aktivität. Zur Diagnostik einer manischen Episode ist es erforderlich, dass genannte Symptome über mindestens eine Woche andauern und, laut DSM IV, nicht durch andere Erkrankungen oder die Einnahme von Drogen ausgelöst sind. Die Hypomanie zeichnet sich durch eine mildere Symptomatik aus, die mindestens vier Tage anhält.

10 8 A) Psychopharmakainduzierte Adipositas Treten hypomanische Episoden ohne das Vorangehen einer Manie auf, und wechseln diese mit depressiven Episoden ab, so spricht man von einer Bipolar II Störung. Bei 30 bis 40 % der Manien treten dysphorische Symptome auf, worunter depressiv-gereizte Zustände verstanden werden. Eine depressive Stimmungslage mit dem Verlust von Interesse und Freude an fast allen Aktivitäten über mindestens zwei Wochen sind Hauptmerkmale der Depression. An Nebenkriterien treten somatische Störungen wie Schlafstörung und Appetitverlust, psychomotorische Unruhe oder Hemmung, verminderte Energie, Gefühl der Wertlosigkeit sowie Schuldgefühle, Schwierigkeiten in Denken und Konzentration, Suizidgedanken und Suizidversuche auf (Sass H 1999). Das Auftreten von mehr als vier Krankheitsepisoden pro Jahr wird als Rapid Cycling bezeichnet. 15 bis 20 % der Patienten mit bipolar affektiven Störungen fallen in diese Kategorie. In Extremfällen wechseln manischen und depressiven Phasen innerhalb von Wochen bis Tagen (ultra rapid cycling) oder sogar innerhalb von Stunden (ultra ultra rapid cycling) ab (Walden J 2000). Eine Akzeleration der Episoden wird bestimmten Antidepressiva zugeschrieben. Bei % der Patienten kam es unter trizyklischen Substanzen zu einem Mood-Switch in eine manische oder hypomanische Phase (Hilty DM 1999) Pathogenese Die Pathogenese der bipolaren Störung ist weitgehend ungeklärt. Zwillingsstudien weisen auf eine Erblichkeit der Bipolaren Erkrankung hin. Eine Konkordanzrate von % bei monozygoten Zwillingen wurde dokumentiert (nach Walden J 2000). Familienmitglieder von bipolaren Patienten haben ein Morbiditätsrisiko von 2.9 bis 14.5 % (Goodwin FK 1990) Behandlungsstrategien: Psychopharmaka, Psychotherapie Lithium galt lange Zeit als Therapiestandard. Tatsächlich wirkt es gut bei euphorischen Manien sowie Hypomanien und besitzt eine gute prophylaktische Wirksamkeit bei Bipolar I Störung. Eine Limitierung seines Einsatzes bedingt das häufige Therapieversagen bei gemischten Manien und Rapid Cycling, möglicherweise verschlechtert es sogar die Symptomatik. Valproat erweißt sich bei diesen Indikationen und bei psychotischen Manien, sowohl akuttherapeutisch als auch phasenprophylaktisch als überlegen. Sein schneller Wirkungseintritt und eine gute Verträglichkeit sind weitere Vorteile. Auch Carbamazepin und Oxcarbamazepin besitzen eine anamnestisch gesicherte Wirksamkeit bei allen Formen der Manie, Hypomanie und Zyklothymie.

11 9 A) Psychopharmakainduzierte Adipositas Lamotrigin, zur Prophylaxe von Bipolar II Störung eingesetzt, Gabapentin und Topiramat stellen die Gruppe der neueren wirksamen Antiepileptika (Walden J 2000). Antipsychotika wie Clozapin, Olanzapin und Risperidon kommen bei der Behandlung von akuten therapieresistenten Manien zum Einsatz. Trizyklische Antidepressiva werden bei bipolaren Depressionen zurückhaltend eingesetzt. Ihre Wirksamkeit ist schwächer als bei unipolaren Depressionen und darüber hinaus besteht die Gefahr eines Mood-Switches. Bupropion, SSRIs und MAO-Hemmer scheinen diesbezüglich risikoärmer (Hilty DM 1999). Die Elektrokrampftherapie findet ihren Einsatz bei psychotischen Depressionen und therapieresistenten Episoden beider Polaritäten. Eine Phasenprophylaxe wird ab der ersten Manie über mindesten ein Jahr empfohlen. Bei weiteren Episoden wird eine Erhaltungstherapie umso dringlicher, als die Vulnerabilität zunimmt. Zur Rückfallprophylaxe zählen auch psychotherapeutische Maßnahmen wie die kognitive Verhaltenstherapie oder die interpersonelle Psychotherapie. Das Symptommanagement zielt darauf ab, Patienten für ihre Risiken und Symptome zu sensibilisieren und so eine frühe und gezielte Therapie zu ermöglichen (Walden J, Grunze H 2000). Die über Jahre und Jahrzehnte prophylaktisch notwendige Einnahme von Psychopharmaka rückt eine für die Lebensqualität der Patienten, jedoch auch klinisch bedeutsame Nebenwirkung, nämlich die Gewichtszunahme und das Auftreten von Adipositas in den Vordergrund. Die Evaluierung dieser unerwünschten Erscheinung und die Behandlung von Übergewicht bzw. Adipositas stellen deshalb wichtige Forderungen in der ganzheitlichen Behandlung von Patienten mit Bipolarer Störung dar.

12 10 A) Psychopharmakainduzierte Adipositas 1.2 Spezielle Einleitung: Adipositas und gewichtsassoziierte Begleiterkrankungen Definition der Adipositas In der Klassifikation von Übergewicht und Adipositas werden verschiedene Schweregrade unterschieden (Herold G 2000): Tabelle 1: BMI-Einteilung und Klassifikation der Adipositas Grad BMI (kg/m²) Klassifikation Prozent des idealen Körpergewichts Frauen Männer normal I Übergewicht Präadipositas II Adipositas, Grad I III Adipositas, Grad II IV > 40 Adipositas, Grad III Adipositas per magna Der Body Mass Index (BMI), eine international gebräuchliche Einheit, definiert das Verhältnis von Körpergewicht zu Körpergröβe und wird in Kilogramm pro Quadratmeter ausgedrückt. Er dient als Maβ für den Anteil der Körperfettmasse. Ein erhöhter BMI sowie ein androides Fettverteilungsmuster, gekennzeichnet durch ein erhöhtes Taillen-Hüft-Verhältnis ( waist-hip-ration ) - für Frauen größer als 0.85 (entsprechend einem Taillendurchmesser von > 88 cm), für Männer größer als 1.0 (Taille > 102 cm) geben einen Anhalt für einen erhöhten Anteil an abdominellem Fettgewebe und ziehen ein erhöhtes Risiko für metabolische und kardiovaskuläre Erkrankungen nach sich (Greenberg I 1999). Kritikpunkt bezüglich der Einteilung in BMI-Grade ist, dass dieser Parameter dann unpräzise ist, wenn beispielsweise eine hohe Muskelmasse oder Ödeme vorliegen (Aronne LJ 2001, McNeely W 1998). Der BMI variiert des weiteren in Abhängigkeit des Alters und des Geschlechts. Möglicherweise spielen ethnische Zugehörigkeiten, in Bezug auf unterschiedliche Körpermassen-Zusammensetzungen, ebenfalls eine Rolle. Circa 35% der Erwachsenen in den westlichen Industrieländern haben einen BMI von mehr als 30 kg/m² (Van Itallie TB 1985, Poston WS 1998). Die primäre Adipositas ist neben dem Alkohol- und Nikotinabusus eine der drei wichtigsten Ursachen vermeidbarer Erkrankungen und Todesfälle (Herold G 2000).

13 11 A) Psychopharmakainduzierte Adipositas Nach Angaben des Deutschen Bundesamtes für Statistik ergab sich aus Erhebungen von Körpergröße und Gewicht im April 1999 die folgende Normalverteilung von BMI in der Erwachsenenbevölkerung der Bundesrepublik Deutschland. 50% 36% 11,50% 2,50% <18,5 18, >30 BMI (kg/m²) Abbildung 1: BMI-Verteilung in der Erwachsenenbevölkerung der BRD, Stand April ,50% 43% 44% 4% 28,50% 11% 1% 12% <18,5 18, >30 BMI (kg/m²) <18,5 18, >30 BMI (kg/m²) Abbildung 2 und 3: BMI-Verteilung der weiblichen und männlichen Erwachsenenbevölkerung In Deutschland sind demzufolge fast 12 % der Bevölkerung adipös. Präadipositas (BMI von kg/m)² und Adipositas (BMI von > 30 kg/m²) kommt in der männlichen Bevölkerung häufiger vor als bei Frauen.

14 12 A) Psychopharmakainduzierte Adipositas Pathogenese Genetische Veranlagung In der Pathogenese der Adipositas spielen mehrere Faktoren ursächlich eine Rolle. Die genetische Veranlagung soll die Gewichtsentwicklung des Menschen zu 20 bis 70 % beeinflussen (Bouchard C 1996, Atkinson RL 1997, Daniel H 1997). Etwa 20 Genloci, die mit Adipositas assoziiert sind, wurden bisher beim Menschen identifiziert, wobei die Prädisposition aus einer Addition verschiedener sogenannter Suszeptibilitätsallele resultiere (Comuzzie AG 1998). In seltenen Fällen ist Übergewichtigkeit die Folge eines einzelnen dieser Gendefekte. Bei Mäusen konnte das ob-gen, eine autosomal rezessive Mutation, isoliert werden. Für diese Mutation homogene Mäuse können kein Leptin produzieren, ein Hormon, das über Rezeptoren im Hypothalamus den Appetit drosselt. Bei diesen Tieren wurden Adipositas und Diabetes festgestellt (Montague CT 1997, Kraus T 2001). Da alle Adipösen erhöhte Leptinspiegel aufwiesen und ob-defekte bei Menschen selten seien, geht die Wissenschaft eher von einer verminderten Resistenz an Leptinrezeptoren aus (Kolaczynski JW 1996) Psychosomatische Hypothesen Die psychosomatische Theorie geht bei der Entstehung von Fettsuch von einer Prägung im Zusammenspiel zwischen Stimmung und Essen in der Kindheit aus (Bruch H 1970). Gefährdet seien insbesondere Personen, die eine Neigung zur Kompensation von Stress durch Essen haben und ein orales Befriedigungsmuster, d.h. Essen als Belohnung aufwiesen (Kalucy RS 1980). Unter den psychischen Faktoren finde man weiter suchtartiges Essverhalten, binge eating disorder (Heißhungerattacken) und den Verlust des normalen Hunger- und Sättigungsgefühls (Herold G 2000, Shapira NA 2000) Adipositas und assoziierte Erkrankungen Adipositas ist keine Krankheit an sich, sondern bekommt Krankheitswert durch die mit ihr assoziierte Mortalität und Morbidität. Ein BMI grösser als 35 kg/m² bzw. eine Gewichtszunahme von mehr als 20 Kilogramm im Erwachsenenalter verdoppele die allgemeine Mortalität im Vergleich zu normalgewichtigen Personen mit stabilem Gewicht (Manson JE 1995: Nurses Health Study 1976, Kannel WB 2000: Framingham Heart Study). Eine Gewichtszunahme im Erwachsenenalter führe zu einem erhöhten Risiko für koronare Herzerkrankungen, kardialem und zerebralen Insult und zur Entstehung von hormonsensitiven Tumoren (Mamma, Kolon, Prostata u.a.). Fünf Prozent dieser Krebserkrankungen stehen in direktem

15 13 A) Psychopharmakainduzierte Adipositas Zusammenhang mit dem Übergewicht (Garfinkel L 1985). Die Gefahr der Entwicklung einer arteriellen Hypertonie steige mit dem Gewicht (Huang C 1998). Colditz berechnete eine Verdopplung des Diabetes Typ II-Risikos bereits durch moderate Gewichtszunahme von 5-8 Kilogramm (Colditz GA 1995). Insgesamt seien 61 % der Fälle von Diabetes mellitus Typ II durch Adipositas begründet (Wolf AM 1998). Eine, ebenfalls häufig durch Adipositas bedingte Hyperurikämie geht mit einer erhöhten Insulinresistenz einher und stellt in Kombination mit Hypercholesterin- und Hypertriglyceridämie ein erhöhtes Risiko für koronare Herzerkrankungen dar (Herold G 2000). Des weiteren sind Cholezystolithiasis (Stampfer MJ 1992), Osteoarthritis (Sturmer T 2000), chronische Atemwegserkrankungen und das Schlaf-Apnoe-Syndrom (Guilleminault C 1988) mit Adipositas assoziiert. Durch kontrollierte, moderate Gewichtsabnahme würde die Morbidität gewichtsinduzierter Erkrankungen deutlich gesenkt. Eine 10-prozentige Gewichtsreduktion senke demnach die Inzidenz koronarer Gefäßerkankungen bei Männern um 20 % (Framingham Heart Study, Kannel WB 2000). Der Stoffwechselzustand bei latentem und manifestem Diabetes mellitus werd durch Senkung von Lipiden (Triglyzeride, Cholesterin) verbessert. Die Inzidenz und Progression von Langzeitkomplikationen könne reduziert werden (The Diabetes Control and Complications Trial Research Group 1983, UKPDS Study Group 1998). Insbesondere Patienten mit einem erhöhten Risiko für gewichtsassoziierte Erkrankungen profitierten bereits von einer geringen Gewichtsabnahme (Goldstein DJ 1995). Gewichtsabnahmen von 5 bis 10 % führten außerdem zu einer signifikanten Steigerung der gesundheitsabhängigen Lebensqualität (evaluiert anhand der health related quality of life scale, HRQOL), das allgemeine Gesundheitsbewusstsein nahm zu (Samsa GP 2001). Die folgende Graphik (Abbildung 4) stellt die U-förmige Zunahme des Mortalitätsrisikos bei erniedrigem wie auch erhöhtem BMI als Metaanalyse aus 19 prospektiven Kohortenstudien 50- jähriger Männer über einen Zeitraum von 30 Jahren dar (Troiano RP 1996).

16 14 A) Psychopharmakainduzierte Adipositas Abbildung 4: Mortalitätsrisko in Abhängigkeit des BMIs (nach Troiano 1995) Ökonomische Bedeutung In Deutschland betrugen, nach Angaben des Bundesministeriums für Gesundheit (BMG), 1993 die adipositasbezogenen Kosten ohne Berücksichtigung der Komorbiditäten 435 Millionen Euro. Eine Infratestuntersuchung für 1995 kalkulierte die Gesamtkosten der Adipositas inklusive assoziierte Komorbiditäten sowie die Behandlung von Folgekosten auf ein Summe von 10,6 Milliarden Euro Adipositas bei psychiatrischen Patienten Studien berichten von einer 2-3 mal häufigeren Prävalenz von Übergewicht bzw. Adipositas bei psychiatrisch behandelten Patienten (Gordon HL 1969, Gopalaswamy AK 1985). Zur Erklärung dieses Phänomens wurden unterschiedliche Hypothesen angeführt, z.b. verminderte körperliche Aktivität bei erhöhtem Nahrungsangebot von stationär behandelten Patienten, Inhibition als Symptom depressiver und schizophreniformer Zustände, sedierende Effekte von Psychopharmaka, Durststeigerung durch anticholinerge Effekte usw. (Bernstein JG 1988, Brady KT 1989). Darüber hinaus fällt jedoch auch unabhängig von den genannten Faktoren auf, dass die meisten der zur Therapie Bipolarer Störungen eingesetzten Medikamente eine Gewichtszunahme bedingen. Neben der Gefahr der Induktion beschriebener internistischer Erkrankungen resultiert die Gefährdung der Compliance und mögliche Krankheitsrückfälle (Kraus T 2001).

17 15 A) Psychopharmakainduzierte Adipositas 2. Methodik der Literaturrecherche Die im folgenden Kapitel (3. Ergebnisse) dargestellten Tabellen und Erläuterungen sollen einen repräsentativen Ausschnitt des Forschungsstandes über die Gewichtszunahme unter Psychopharmaka vermitteln. Die Informationen stammen aus einer Medline-recherchierten Literatursuche bis Februar Suchworte: Psychopharmaka und Gewichtszunahme, Antidepressiva und Gewichtszunahme, Neuroleptika und Gewichtszunahme, Lithium, Carbamazepin, Valproat, Lamotrigin, Gabapentin, Vigabatrin und Gewichtszunahme, Bipolare Störung und Gewichtszunahme. Die Studien zur Gewichtsveränderung unter Psychopharmaka wurden nach den folgenden Selektionskriterien ausgewählt: Angaben der Gewichtszunahme in Kilogramm, Prozent Körpergewichtszunahme, Prozentsatz betroffener Patienten. Es wurden solche Daten bevorzugt, die in randomisierten, placebo-kontrollierten Versuchen gewonnen wurden. Die Mindestdauer der einzelnen Studien betrug, mit Ausnahmen, 4 Wochen. Bei einer Vielzahl von aufgefundenen Daten (z.b. Clozapin) wurde ein repräsentativer Ausschnitt gewonnen, wobei nach Verfügbarkeit sowohl Kurz- als auch Langzeitstudien selektiert wurden. Des weiteren wurden auch Daten aufgegriffen, die zusätzliche Informationen, z.b. die Darstellung einer Geschlechts- oder Dosisabhängigkeit der Gewichtszunahme, die Verabreichungsform der Medikation, das Maximum der Gewichtszunahme, sowie Angaben zu Komorbiditäten lieferten. Es wurden alle auffindbaren Daten zur Gewichtszunahme bei Bipolaren und schizoaffektiven Störungen aufgenommen. Darüber hinaus wurden die unterschiedlichen Erklärungsmodelle der Gewichtszunahme unter Antidepressiva, Neuroleptika und Stimmungsstabilisierern erfasst. Informationen bezüglich der Medikamentencompliance unter Psychopharmakatherapie wurden gewonnen und der Fragestellung nach Screeningfaktoren, d. h. von Risikofaktoren der Gewichtszunahme nachgegangen.

18 16 A) Psychopharmakainduzierte Adipositas 3. Ergebnisse der Literaturrecherche 3.1 Psychopharmakainduzierte Adipositas Gewichtsveränderungen unter Psychopharmaka sind seit deren Entwicklung und Einsatz bekannt. Bereits in den 50er Jahren begann die systematische Registrierung und Erforschung dieser unerwünschten Begleiterscheinung (Mefferd RB 1958). Mit der Reduktion extrapyramidalmotorischer Nebenwirkungen und anticholinerger Effekte von Neuroleptika und Antidepressiva hat sich im Zuge der Einführung neuerer nebenwirkungsärmerer Substanzen seit den 90er Jahren die Problematik in Richtung der Gewichtszunahme als oft auch limitierendem Therapiefaktor verschoben Gewichtszunahme unter Antidepressiva Von Gewichtsschwankungen in depressiven Phasen berichtete bereits der griechische Arzt Aretaeus in der Antike (Harris B 1984). Der Zusammenhang zwischen Stimmung, Appetit und Gewichtsentwicklung gilt als erwiesen und geht in verschiedene psychometrische Depressionsskalen ein (Hamilton M 1967). Abzugrenzen von den somatischen Begleiterscheinungen während einer Depression ist die Gewichtszunahme unter antidepressiver Behandlung. Die erhobenen Daten beziehen sich, wenn nicht anders bezeichnet, in der Regel auf Untersuchungen an Patienten mit der DSM VI Diagnose der Major Depression Trizyklika Amitriptylin Amitriptylin stellte in einer Untersuchung von Trizyklika die Substanz mit der höchsten Inzidenz für Gewichtszunahme dar (Fernstrom MH 1986). Bis zu 89 % der Patienten, im Vergleich zu 66 % unter Nortriptylin und Desipramin nahmen zu, wobei letzteres zu geringerer Zunahme führte (3.7 Kilogramm unter Amitriptylin versus 2.0 Kilogramm unter Desipramin). Eine ausgeprägte Gewichtszunahme ergab sich bei der Therapie mit dem trizyklischen Antidepressivum Amitriptylin bereits innerhalb der ersten 4 Behandlungswochen. Kupfer berichtete von Gewichtsanstiegen um circa 2 Kilogramm innerhalb eines Monats (Kupfer 1979). Es wurden mittlere Gewichtszunahmen von 4 Kilogramm nach 3-monatiger Therapie beobachtet (Paykel ES 1973).

19 17 A) Psychopharmakainduzierte Adipositas Nicht-medizierte Patienten nahmen über den Behandlungszeitraum von 6 Monaten kein Gewicht zu. Patienten, die nach einer 3-monatigen offenen Phase auf Placebo randomisiert wurden, nahmen ab, während die Verumgruppe (Amitriptylin) weiterhin zunahm (Berken GH 1984). Auch die Ergebnisse an 40 depressiven Patienten, die über 6 Monate mit Amitriptylin versus Nortriptylin bzw. Imipramin behandelt wurden, wiesen ersteres als stark gewichtsinduzierendes aus (7.3 Kilogramm versus 4.1 Kilogramm versus 1.4 Kilogramm Gewichtszunahme). Eine Placebokontrolle fehlte (Berken GH 1984). Ergebnissen von Paykel an 51 depressiven Patientinnen zufolge kam es bezüglich des Gewichteffektes auch nach 9 Monaten zu keiner Plateauentwicklung unter Amitriptylin (Paykel ES 1973) Imipramin Imipramin soll sowohl bezüglich seiner Rezeptoraffinität als auch des gewichtsinduzierenden Potentials eine Mittelstellung einnehmen. Im Placebovergleich wurde nach 12-wöchiger Einnahme eine Gewichtszunahme von 3.6 Kilogramm registiert (Placebo 0.6 Kilogramm) (Caffey 1962). Fernstrom dokumentierte mittlere Gewichtszunahmen von 2.3 Kilogramm nach 4-monatiger Imipramin-Einnahme, wobei diese Untersuchung in einem offenen, nicht-placebokontrollierten Studiendesign durchgeführt wurde. 34 % der Patienten nahmen mehr als 2.7 Kilogramm zu (Fernstrom MH 1986). Gewichtssteigerung von mehr als 6.8 Kilogramm und Gewichtsabnahmen zwischen 2.7 und 4.5 Kilogramm traten bei je 6 % der Patienten auf (Fernstrom MH 1988). Unter der placebokontrollierter Imipramineinnahme kam es in 6 Monaten zu einem plus von 1.4 Kilogramm (Berken GH 1984). In einer Langzeituntersuchung mit Imipramin versus Placebo (Untersuchungszeitraum bis zu 3 Jahre) dokumentierten Frank und Kollegen Gewichtszunahmen über 10 % des Körpergewichts bei 13.3 % sowie mäßige Gewichtszunahme von 5 % bei 67 % der Patienten. Frauen waren in der Langzeitbeobachtung häufiger und in stärkerem Masse betroffen (Frank E 1990) Desipramin Zwei Drittel der Patienten unter Desipramineinnahme verloren an Gewicht, 19 % nahmen geringfügig zu, bei 3 % kam es zu keiner Gewichtsänderung (Stern SL 1986). Levitt beobachtete in seinem Patientenkollektiv Gewichtszunahme unter Desipramin nur bei Ansprechen der Medikation, Non-Responder nahmen nicht-signifikant ab (Levitt AJ 1987).

20 18 A) Psychopharmakainduzierte Adipositas Trizyklika allgemein Während es in einer Kurzzeituntersuchung unter Trizyklika zu einer Gewichtzunahme kam, wurde unter der Vergleichsmedikation Zimelidin bei 69 % keine Gewichtsänderung, bei 22 % der Patienten eine Gewichtsabnahme beobachtet (Fernstrom MH 1988). In einer Vergleichsstudie von Zimelidin und Desipramin kam es in beiden Gruppen zu keiner Gewichtsveränderung (Aberg-Wistedt A 1982). Garland fasste in einem Review für trizyklische Antidepressiva allgemein eine Gewichtszunahme bis zu 4.1 Kilogramm pro Monat zusammen (Garland EJ 1988). Unter Langzeitbehandlung mit Trizyklika müsse mit einer persistierenden Gewichtszunahme gerechnet werden Tetrazyklika Die tetrazyklischen Antidepressiva Maprotilin und Mianserin wurden mit einer signifikanten Gewichtszunahme assoziiert (Nakra BRS 1986). Über ein Fünftel der Patienten nahmen in einer doppelt-verblindeten Studie unter Maprotilin im Vergleich zu 2.6 % unter Moclobemid zu. Eine quantitative Angabe fehlte (Vaz-Serra A 1994). Moclobemid erwies sich als schwächer gewichtsinduzierend als trizyklische Antidepressiva. Innerhalb von 7 Behandlungswochen kam es unter Trizyklikabehandlung zu 1.7 Kilogramm Gewichtszunahme, Moclobemid-Medizierte zeigten keine Gewichtsänderung. Eine Placebogruppe wurde nicht gebildet (Bakish D 1992) Atypische Antidepressiva Für atypische Antidepressiva wurde von geringeren Gewichtsänderungen berichtet. Trazodon führte in einer nicht-placebokontrollierten Untersuchung zu Gewichtszunahmen von 0.4 Kilogramm. Unter Amoxapin betrug die mittlere Gewichtszunahme 0.7, unter Maprotilin 0.4 Kilogramm. Angaben zu prozentualen Verteilungen der Gewichtsänderung und BMI-Veränderung wurden nicht gemacht (Robinson DS 1984). In einer 6-wöchigen doppelt-verblindeten Untersuchung mit Trazodon bzw. Bupropion kam es unter ersterem zu einer Gewichtszunahme von etwa 1.0 Kilogramm, während mit Bupropion behandelte Patienten ebensoviel abnahmen. Eine Placebogruppe fehlte (Weisler RH 1994). Unter Trazodontherapie ergab sich häufiger eine Appetitsteigerung. Eine Ödementwicklung war mit als Grund der Gewichtzunahme festzuhalten (Weisler RH 1994).

21 19 A) Psychopharmakainduzierte Adipositas Selektive Serotonin Reuptake Inhibitoren Fluoxetin und Venlafaxin In einer 12-wöchigen Studie mit Fluoxetin und Venlafaxin kam es zu keiner signifikanten Gewichtsänderung (Silverstone PH 1999). Anekdotische Berichte gaben bei Langzeitbehandlung mit Venlafaxin in Einzelfällen Gewichtszunahme an. Es existieren jedoch keine systematischen Untersuchungen zum Gewichtsverlauf in der Langzeittherapie mit diesem Antidepressivum (Fava M 2000). Eine doppeltverblindete Studie verglich Fluoxetin mit Maprotilin bei depressiven Patienten. Innerhalb des Beobachtungszeitraums von 6 Wochen kam es unter dem SSRI zu einer Gewichtsabnahme, Patienten die Maprotilin einnahmen, vermerkten einen Gewichtsanstieg (de Jonghe F 1991). In einer nicht-kontrollierten Kurzzeituntersuchung von 8 Wochen Dauer kam es bei allen Patienten zu einer Gewichtsabnahme (Ferguson JM 1986). Fluoxetin führte in einer 3-Monats-Crossover-Studie mit gesunden Probanden zunächst zu einer stärkeren Gewichtsabnahme als Placebo, dann jedoch zur Gewichtssteigerung (Goldstein DJ 1995). In einer placebokontrollierten Untersuchung kam es bei 4.8 % der Patienten im Vergleich zu 6.3 % unter Placebo zu einer signifikanten Gewichtszunahme (Michelson D 1999). Wurde als signifikante Gewichtszunahme ein Anstieg um 7 % des Körpergewichts definiert, so nahmen 6.8 % der Patienten, die Fluoxetin zwischen 26 und 32 Wochen eingenommen hatten, zu. Sertralin hatte mit 4.2 % betroffener Patienten einen der Placebowirkung gleichzusetzenden Effekt. Paroxetin führte bei über einem Viertel der Patienten zu einer signifikanten Gewichtszunahme. Die maximale Zunahme betrug 7.7 Kilogramm für Fluoxetin, unter Paroxetin 14.1 Kilogramm, wobei insbesondere Frauen betroffen waren und ursprünglich übergewichtige Personen stärker zunahmen (Fava M 2000). Zur Gewichtsabnahme innerhalb von 12 Therapiewochen kam es bei 12 % der Patienten in der Fluoxetingruppe und bei 3 % der Paroxetin-Behandelten (Chouinard G 1999) Paroxetin Paroxetin erwies sich in einer Doppelblind-Untersuchung als die unter den SSRI am stärksten gewichtsinduzierende Substanz (Aberg-Wistedt A 2000). Bei vierwöchiger Einnahme von 20 bis 40 Milligramm Paroxetin pro Tag kam es zu einem Gewichtsanstieg von 1.0 Kilogramm (Hinze Selch D 2000). Im Gegensatz zu Sertralin kam es während einer 24-wöchigen Studie unter Paroxetin zu einer Gewichtszunahme (Aberg-Wistedt A 2000). In einem Vergleich mit Imipramin über den Zeitraum von einem Jahr nahmen Paroxetin-Medizierte signifikant weniger an Gewicht zu als jene unter Trizyklika-Einnahme. Eine Placebo- Vergleichsgruppe fehlte (Ohrberg S 1992).

22 20 A) Psychopharmakainduzierte Adipositas Citalopram Unter Citalopram wurde in einem Review seltener eine signifikante Gewichtzunahme vermerkt (bei 0.5 % der Patienten) als unter Placebo (0. 9 % ) (Mackle M 1998). Sein Einsatz in der Behandlung von adipöser Patienten führte jedoch zu keiner darüber hinausgehenden Gewichtsreduktion (Szkudlarek J 1993). Wade beschrieb eine signifikante Gewichtszunahme (> 7 %) bei 4.7 % der Patienten die ein Jahr mit Citalopram behandelt worden waren (Wade A 1999). Von einer Gewichtszunahme bei bis zu 33 % der mit SSRI über 3 Monate behandelten Patienten berichtet eine weitere Studie (Sachs GS 1999). Nach anfänglicher Gewichtsreduktion unter SSRI registrierte Benazzi in einer retrospektiven Beobachtung bei 58 % anschließend eine Gewichtszunahme, wobei diese nicht quantifiziert wurde und keine Angaben zum BMI vorlagen (Benazzi F 1998). Zu gleichen Ergebnissen kam eine Langzeituntersuchung zur Gewichtsentwicklung unter SSRI (Sussman N 2001) Monoamin-Oxidase-Hemmer Moclobemid Der reversible MAO-Inhibitor Moclobemid scheint im Vergleich zum irreversiblen Monoaminoaxidashemmer Phenelzin schwächer gewichtsinduzierend (Vaz-Serra A 1994, Moll E 1994). Moclobemid erwies sich in einer 7-wöchigen Untersuchung als gewichtsneutral, während Amitriptylin zu einer Gewichtszunahme von 1.7 Kilogramm führte (Bakish D 1992). In einer Studie über den Zeitraum von einem Jahr traten relevante Gewichtszunahmen und Abnahmen in gleicher Häufigkeit auf (Moll E 1994) Phenelzin Angaben zu Gewichtsanstiegen von 2.3 bis 4.5 Kilogramm, in Einzelfällen bis zu 14 Kilogramm pro Jahr, verbunden mit Heisshungerattacken, weisen auf dessen stark gewichtsinduzierendes Potential hin (Rockwell WJK 1983, Bernstein JG 1988) Neuere Antidepressiva Bupropion Bupropion führe signifikant häufiger zu einer Gewichtsabnahme als Placebo (Settle EC 1998, Sussman N 2000).

23 21 A) Psychopharmakainduzierte Adipositas Eine Untersuchung verglich die Gewichtsentwicklung unter Bupropion mit jener unter Sertralin und Placebo. Bupropion-Therapierte nahmen in 8 Wochen 1.1 Kilogramm, unter Sertralin 0.8 Kilogramm ab (Croft H 1999). In einer placebokontrollierten Doppelblind-Studie trat nach 52 Behandlungswochen unter Bupropion eine mittlere Gewichtszunahme von 1.2 Kilogramm auf. In der Placebogruppe kam es zu keiner Gewichtsänderung (Weihs K 2000). In einem doppelt-verblindeten Vergleich von Bupropion mit Doxepin kam es unter letzterem signifikant häufiger zu Appetitsteigerung und Gewichtszunahme (Feighner J 1986) Nefazodon Nefazodon führte mit 7.7 % betroffener Patienten seltener zu Gewichtszunahme als Placebo (8.6 %) (Feiger AD 1999). Im Gegensatz zu selektiven Serotonin-Reuptake-Inhibitoren war zwar die Gewichtsabnahme während der Akutbehandlung geringer (1.7 versus 4.3 % Gewichtsreduktion), in der Langzeitbeobachtung über 46 Wochen kam es jedoch nur bei etwa halb so vielen Patienten zu einer Gewichtszunahme: unter Nefazodon nahmen 8.3 % der Patienten zu, unter SSRI stieg das Gewicht bei 17.9 % der Behandelten an (Sussman N 2001). Im Vergleich zu Imipramin kam es in der gleichen Studie unter Nefazodon seltener zu einer signifikanten Gewichtszunahme als unter dem Trizyklikum: 9.5 % versus 24.5 % der Patienten nahmen mehr als 7 % ihres Ausgangsgewichts zu Mirtazapin Mirtazapin sei das einzige neuere Antidepressivum, welches das Gewicht steigert. Der α2-rezeptor- Antagonist rief bei 24 % der Patienten Appetitsteigerung hervor, während im gleichen Behandlungszeitraum nur 6 % der Patienten unter Trazodon eine Appetitzunahme vermerkten (Davis R 1996). Montgomery dokumentierte in einer placebokontrollierten Studie über den Behandlungszeitraum von 20 Wochen bei 13 % der Therapieresponder eine Gewichtszunahme, unter Amitriptylin stieg bei 22 % der Patienten das Gewicht an. Die Gewichtsentwicklung bei Non-Respondern wurde nicht festgehalten (Montgomery SA 1998). Zwei weitere placebo-kontrollierte Studien vermerkten signifikant häufiger Gewichtszunahmen und Appetitsteigerungen unter Mirtazapin als bei Placeboeinnahme (Burrows GD 1997, Smith WT 1990). Die Gewichtszunahme erfolge hauptsächlich in den ersten 4 Behandlungswochen und scheint für untergewichtige Patienten stärker ausgeprägt (Davis R 1996, Goodnick PJ 1998).

24 22 A) Psychopharmakainduzierte Adipositas Kombinationstherapie Zur Gewichtsentwicklungen unter Kombinationstherapien könnten keine abschliessenden Beurteilungen getroffen werden, da systematische Untersuchungen ausstehen (Fava M 2000). Es wird prinzipiell von einem additiven Effekt ausgegangen, was eine Studie von Gander bei Mischtherapien von MAO und Trizyklika dokumentiert. Nach einer durchschnittlichen Behandlungszeit von 7 Monaten machte die mittlere Gewichtsänderung ein plus von 8.8 Kilogramm aus (Gander DR 1965). Eine stärkere Gewichtszunahme trat ebenfalls während einer Kombinationstherapie von Mirtazapin mit SSRI auf. Die Gewichtsentwicklung wurde allerdings nicht mit jener unter Mirtazapin- Monotherapie verglichen (Carpenter LL 1999). Eine Verringerung der Gewichtszunahme sei möglicherweise durch die Kombination von Bupropion mit einem SSRI erreichbar (Fava M 2000) Gewichtszunahme unter Neuroleptika Die Gewichtszunahme unter Neuroleptika-Behandlung stellt ein ebenso großes Problem wie jene unter Antidepressiva dar. Die European Federation of Associations of Families of Mentally Ill People (EUFAMI) befragte 441 Patienten in verschiedenen europäischen Ländern nach ihrer Zufriedenheit mit der antipsychotischen Medikation. 91 % gaben an, Nebenwirkungen zu haben, davon betrafen 60 % die Gewichtszunahme. 54 % der Patienten beschrieben diese als die Nebenwirkung mit dem größten negativen Einfluss, sogenanntem distress (Sussman N 2001). Eine weitere Untersuchung konnte belegen, dass über einen 10-Jahres-Zeitraum sich die Zahl der durch Suizid gestorbenen Patienten pro schizophrener Patienten zwar aufgrund effizienter Medikation um 492 reduzierte, die durch Adipositas verursacht Sterblichkeit von antipsychotisch behandelten Patienten jedoch um 416 Fälle anstieg (Fontaine KR 2001). Die Risiko-Nutzen-Bilanz fällt demnach nicht zufriedenstellend aus. Silverstone untersuchten retrospektiv 226 ambulante Patienten mit kontinuierlicher Depotneuroleptika-Gabe (Fluphenazin, Flupentixol, Chlopentixol, Fluspirilen) und verzeichneten 4 Mal häufiger eine klinisch relevante Adipositas im Vergleich zur Normalbevölkerung. Bei Depotgabe ist von Gewichtssteigerung während der ersten 2 Behandlungsjahre auszugehen. Bei 37 % der Patientinnen und 31 % der behandelten Patienten trat Adipositas auf (Silverstone T 1988). Stedman fand bei 62 % der untersuchten neuroleptisch behandelten Frauen Übergewichtigkeit bzw. Adipositas (Stedman T 1993). Die meisten Daten wurden an schizophrenen Patientenkollektiven erhoben. Hier wurde nicht unterschieden ob es sich um stationär oder ambulant therapierte Patienten handelte.

25 23 A) Psychopharmakainduzierte Adipositas Antipsychotika ohne gewichtsinduzierendes Potential Generell scheinen alle in Deutschland zugelassenen Antipsychotika potentiell das Risiko einer Gewichtszunahme zu erhöhen. Eine Ausnahme stelle Pimozid (Wetterling T 2001), sowie das in Deutschland nicht zugelassene Neuroleptikum Molindol dar (Gallant DM 1968, Gardos G 1977, Stanton JM 1995). Für Pimozid sei eine durchschnittliche Gewichtsreduktion um 2.7 Kilogramm zu erwarten (Allison DB 1999). Dufresne evaluierte im Beobachtungszeitraum von 6 Wochen eine Gewichtsabnahme von 2.3 Kilogramm unter Molindol. Unter Haloperidol kam es zu keiner Gewichtsänderung. Thioridazinbehandelte nahmen durchschnittlich 2.7 Kilogramm zu. (Dufresne RL 1993). Ähnliche Ergebnisse erzielte eine Vergleichsstudie von Molindol und Chlorpromazin: ersteres führte zu 2.2 Kilogramm Gewichtsabnahme, der BMI sank, Chlorpromazin induzierte keinerlei Veränderungen (Heikkinen H 1993). Der erwartete Gewichtsverlust nach 10-wöchiger Behandlung mit Molindol fiel der Metaregression von Allison zufolge nicht signifikant aus (Allison DB 1999) Klassische Neuroleptika Chlorpromazin Das Neuroleptikum Chlorpromazin sei unter den Phenothiazinen jenes mit dem stärksten gewichtsinduzierenden Potential. Bei 3-monatiger Behandlung wurde eine Gewichtszunahme von etwa 4 Kilogramm angegeben (Klett CJ 1960). Amdisen verglich das Phenothiazin mit Perphenazin und Clopentixol und ermittelte eine doppelt so starke Gewichtszunahmen unter Chlorpromazin (15.9 %) wie unter Perphenazin (8 %) oder Clopentixol (6.7 %). Die Gewichtszunahme scheint in den ersten Behandlungswochen am ausgeprägtesten zu sein (Amdisen A 1964) Thioridazin Das Phenothiazin Thioridazin führte nach 8-wöchiger Therapie zu Gewichtszunahmen zwischen 2.3 und 5 Kilogramm (Holden JMC 1970). Masand stufte das Risiko, Gewicht unter Thioridazin zuzunehmen, gleichwertig hoch mit Chlorpromazin ein (Masand PS 2000). Auch Bernstein zufolge sei unter den konventionellen Substanzen unter Chlorpromazin und Thioridazin mit der höchsten Gewichtzunahme zu rechnen. Zusätzlich bestehe ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung eines Diabetes Mellitus (Bernstein JG 1988). Allison errechnete einen mittleren Gewichtsanstieg von 3.5 Kilogramm nach 10 Behandlungswochen (Allison DB 1999).

26 24 A) Psychopharmakainduzierte Adipositas Eine retrospektive Erhebung verglich die Gewichtsinduktion mehrerer neuroleptischer Substanzen: während es hier unter Thiothixen, Haloperidol und Fluphenazin zu einer Gewichtszunahme kam (6 versus 3.0 versus 3.5 Kilogramm), nahmen Loxapin- wie Thioridazin-behandelte Patienten 4.1 bzw. 1.6 Kilogramm ab (Doss FW 1979) Fluphenazine Trifluoperazin bewirkte im Behandlungszeitraum von 11 Wochen einen Gewichtsanstieg von 2 Kilogramm, wohingegegen es unter Molindolgabe zu einer Gewichtszunahme von 0.4 Kilogramm kam (Gallant DM 1968). Über einen Zeitraum von 9 Monaten nahmen sowohl Patienten der Pimozid-Gruppe wie der Fluphenazin-Gruppe im Durchschnitt 5.4 Kilogramm ab (McCreadie R 1982). Fluphenazin wie auch Pimozid führten innerhalb eines Jahres bei einem Zehntel der Patienten zu einer Gewichtszunahme, die jedoch nicht quantifiziert wurde (Faloon I 1978). Allison dokumentierte mittlere Gewichtsabnahmen von 3.5 Kilogramm nach bis zu 60 Behandlungswochen (Allison DB 1999). Nach 24 Monaten erhöhten 26 % ihr Ausgangsgewicht um 5 %, 11 % nahmen mehr als 10 % zu (Johnson DA 1979). Keine dieser Studien wurde placebokontrolliert durchgeführt Fluspirilen Eine schwache Gewichtszunahme bewirkte Fluspirilen in einer 6-monatigen Untersuchung: 2 % der Patienten nahmen maximal 3 Kilogramm zu (Schmidt LG 1989) Haloperidol Während Allison (Allison DB 1999) dem stark antipsychotisch wirksamen Haloperidol ein geringes Potential der Gewichtsinduktion (0.18 Kilogramm mittlerer Gewichtszunahme) und eine geschätzte Gewichtszunahme von circa 0.5 Kilogramm nach 10 Wochen Therapie bescheinigte, berichtet eine andere Studie vom Auftreten von Adipositas bei der Hälfte der Männer und bei 42 % der Frauen unter Haloperidol bzw. Fluphenazin-Depotgabe (Ganguli R 1999). Johnson und Breen beobachteten unter Depotneuroleptikagabe (Fluphenazin, Flupenthixol) über 2 Jahre eine mäßige Gewichtszunahme: 26 % der behandelten Patienten nahmen mehr als 5 % ihres Ausgangsgewichts zu, Gewichtsanstiege von über 10 % trat bei 11 % der Patienten auf. 55 % nahmen mehr als 1.4 Kilogramm zu, davon 8 % mehr als 6.4 Kilogramm (Johnson DA 1979). Diese abweichenden Beobachtungen mögen zum Teil auf die unterschiedliche Darreichungsformen von Haloperidol (oral, Depot) zurückzuführen sein.

27 25 A) Psychopharmakainduzierte Adipositas Atypische Antipsychotika Clozapin Die Gewichtszunahme unter Clozapin ist mit 70-prozentiger Inzidenz und einer durchschnittlichen Gewichtszunahme von 7.4 Kilogramm nach 12 Therapiewochen ein besonders häufiges Phänomen (Briffa D 1998). Eine doppelt-verblindete placebokontrollierte Studien bei Manikern ergab nach 3 Therapiewochen ein Gewichtszunahme von 1.7 Kilogramm, unter Placebo trat eine Gewichtsabnahme von 0.4 Kilogramm auf (Tohen M 2000). Juul Povlsen beschrieb in Einzelfällen eine Gewichtszunahme von bis zu 24 Kilogramm nach 1 bis 4 Monaten Clozapin-Einnahme (Juul Povlsen U 1985). In einer 8-wöchigen Vergleichsstudie mit Risperidon nahmen dagegen nur 37 % der Clozapin- Behandelten eine mittlere Summe von 2.7 Kilogramm zu (Bondolfi G 1998). Innerhalb von 10 Wochen kam es unter Clozapin zu einer signifikant stärkeren Gewichtszunahme (5.3 Kilogramm) als unter Haloperidol (0.7 Kilogramm) (Bustillo JR 1996). Es wurden mittlere Gewichtszunahmen von 8.9 % des Körpergewichts nach 4 Monaten, sowie bis 11.6 % bei Evaluation nach 12 Monaten beschrieben, was einem Gewichtsanstieg von etwa 7 Kilogramm entspricht. 75 % der Patienten nahmen über 4.5 Kilogramm zu, 41 % mehr als 9 Kilogramm. Eine Gewichtszunahme von mehr als 10 % des Ausgangsgewichts trat somit bei 38 % der Patienten auf, 28 % nahmen zwischen 5 und 10 % zu. Eine Gewichtsabnahme trat bei etwa jedem 6. Patienten auf. Drei Viertel der Patienten berichteten von Appetitsteigerung, zum Teil trat binge-eating auf. Ein Plateau der Gewichtszunahme zeichnete sich trotz Diät und Bewegungstherapie erst nach 46 Monaten ab, wobei ein Grossteil des Gewichts in den ersten 12 Behandlungsmonaten zugenommen wurde (Leadbetter R 1992, Juul Povlsen U 1985). Zu gleichen Ergebnissen kam auch die Arbeitsgruppe von Hummer. Männer nahmen stärker zu als Frauen (Hummer M 1995). Nach einem Behandlungszeitraum von 7 bis 8 Jahren waren 63 % der Patienten übergewichtig (Schmauss M 1989). 50 % der Patienten waren klinisch adipös, die mittlere Gewichtszunahme in dieser Untersuchung betrug 6.4 Kilogramm (Umbricht DS 1994) Olanzapin In einer 6-wöchigen doppelt-verblindeten multizentrischen Studie an einem schizophrenen Patientenkollektiv wurde das gewichtsinduzierendes Potenzial von Olanzapin evaluiert: es kam zu Gewichtszunahmen von 1.9 Kilogramm, während unter Haloperidol nur minimale Gewichtsveränderungen von 0.02 Kilogramm zu vermerken waren (Tollefson GD 1997).

28 26 A) Psychopharmakainduzierte Adipositas Eine Studie von Tran über den gleichen Zeitraum ergab eine Gewichtszunahme von 5 Kilogramm, was einer Steigerung um 6.5 % entsprach (Tran PV 1999). Über 1 Jahr betrug die Gewichtszunahme unter Olanzapin 6.3 versus 0.7 Kilogramm unter Haloperidol. Ein Viertel der Patienten berichtete von einer Appetitzunahme (Kinon BJ 2001). McElroy registrierte bei 2 von 14 bipolaren Patienten, die 15 Wochen mit Olanzapin behandelt wurden, eine Gewichtszunahme (McElroy SL 1998). Eine placebokontrollierte Studie mit Manikern zeigte nach 4 Wochen eine mittlere Gewichtsänderung von plus 2.1 Kilogramm unter Olanzapin, von 0.4 Kilogramm unter Placebo (Tohen M 2000). In einem weiteren Vergleich kam es während der Akutphase von 6 Wochen Dauer unter Olanzapin zu einer Gewichtszunahme von 3.4 Kilogramm und von 0.2 Kilogramm unter Haloperidol. Die Placebogruppe nahm circa 1 Pfund ab. Während eine signifikante Gewichtszunahme von 7 % bei 41% der Olanzapin-Medizierten auftrat, war dies nur bei 12 % unter Haloperidol der Fall. In der Continuationphase von 46 Wochen induzierte Olanzapin eine mittlere Gewichtszunahme von 12 Kilogramm (Beasley CM 1997). Eine weitere Studie registrierte unter Olanzapin Gewichtszunahmen von 10.7 Kilogramm in 33 Wochen, während Risperidon nach über 2 Jahren zu Gewichtsanstiegen von 1.7 Kilogramm führte (Guille C 1999). Patienten, die nach einer anfänglichen Behandlung mit klassischen Neuroleptika medikamentös auf Olanzapin bzw. Risperidon umgestellt wurden, nahmen unter ersterem im Durchschnitt 2.2 Kilogramm zu, der BMI stieg um 0.8 kg/m². Unter Risperidon kam es zu keiner Änderung (Ganguli R 1999) Risperidon Hoyberg konstatierte unter 8-wöchiger Risperidon-Behandlung eine dosisabhängige Gewichtszunahme. Die tägliche Einnahme von 2 Milligramm führte zu einem mittleren Gewichtsanstieg von 1.2 Kilogramm. Eine 16 Milligramm Dosis führte zu einer Gewichtszunahme von 2.3 Kilogramm (Hoyberg OJ 1993). Vergleichbare Ergebnisse erzielte eine weitere Studie über den gleichen Zeitraum. Die tägliche Einnahme von 1 Milligramm führte zu 0.3 Kilogramm Zunahme, unter 8 Milligramm kam es zu einem Gewichtsanstieg von 1.6 Kilogramm (Peuskens J 1995). Eine placebokontrollierte Untersuchung vermerkte nach 8-wöchiger Therapie mit Risperidon eine mittlere Gewichtszunahme von 2.8 Kilogramm (Anderson C 1993). Eine Vergleichsstudie mit Haloperidol ergab nach 8 Wochen eine Gewichtszunahme von 3.4 Kilogramm für das atypische, von 1.2 Kilogramm für ein konventionelles Neuroleptikum (Emsley RA 1999). Nach 12 Wochen betrug die Gewichtszunahme unter Risperidon 2 Kilogramm (Claus A 1992).