Titanunverträglichkeit. Dr. rer. nat. Sabine Schütt

Transkript

1 Titanunverträglichkeit Dr. rer. nat. Sabine Schütt

2 Unverträglichkeit von Zahnersatzmaterialien Toxische Belastungen dosisabhängig kaum individuell verschieden Immunologische Überempfindlichkeiten kaum dosisabhängig individuell sehr verschieden Belastung Metallanalysen im Speichel, Blut, Urin allergisch Typ IV-Allergien Lymphozytentransformationstest (LTT) Effektorzelltypisierung nicht allergisch Titanunverträglichkeit Titanstimulationstest Zytokinpolymorphismen Typ I-Allergien Basophilen- Degranulationstest (BDT)

3 Unverträglichkeit von Zahnersatzmaterialien Toxische Belastungen dosisabhängig kaum individuell verschieden Immunologische Überempfindlichkeiten kaum dosisabhängig individuell sehr verschieden Belastung Metallanalysen im Speichel, Blut, Urin allergisch Typ IV-Allergien Lymphozytentransformationstest (LTT) Effektorzelltypisierung nicht allergisch Titanunverträglichkeit Titanstimulationstest Zytokinpolymorphismen Typ I-Allergien Basophilen- Degranulationstest (BDT)

4 Sensibilisierungen auf Metalle beruhen auf Typ-IV-Sensibilisierungen. Wie funktioniert eine Typ IV-Allergie (Spättypallergie)?

5 Metalle sind Haptene (Halbantigene) normales körpereigenes Protein Immunologisch NEUES, FREMDES Protein Haptene: Metallionen Acrylatmonomere Allergen -spezifischer T-Zellrezeptor Allergenspezifischer T-Lymphozyt für das neue Allergen

6 Metallallergie Allergie bedeutet, dass der Patient Immunzellen bildet, die das Allergen als fremd erkennen! Nickel-Ionen TH1 Makrophage Nickel-spezifisch IFN-γγ Systemische Entzündung Entzündungssymptome

7 Nickel-Ionen Makrophage TH1 Nickel-spezifisch Sind diese Zellen vorhanden?

8 Sensibilisierungen auf Kobalt und Nickel sind häufig Patient Tagebuch-Nr. Geburtsdatum Eingang Ausgang Lymphozytentransformationstest Metalle Ärztlicher Befundbericht Institut für Medizinische Diagnostik Berlin Nicolaistraße 22, Berlin Tel. (030) , Fax. (030) SI SI Chrom 1,0 Ethylquecksilber 1,0 Gold 1,2 Aluminium 1,0 Kobalt 13,2 Molybdän 1,0 Nickel 13,6 Zinn 1,0 Palladium 1,0 Platin 1,0 Quecksilber 1,0 Kupfer 1,0 Silber 1,0 Cadmium 1,0 Leerwert (Negativkontrolle) 1099 Normalwert < 3000 cpm Antigenkontrolle cpm 38,5 Mitogenkontrolle (PWM) cpm 55,8 Hinweis: Die in Amalgam enthaltenen Legierungsmetalle sind Quecksilber, Silber, Kupfer und Zinn. Diese wurden im Profil einzeln getestet (siehe oben). Ergebnisse von >3 bei der Antigenkontrolle (Tetanus/CMV/Influenza) und > 8 bei der Mitogenkontrolle PWM sichern die Auswertbarkeit der Untersuchung. Befund: Im LTT Nachweis einer zellulären Sensibilisierung im Sinne einer Typ IV- Immunreaktion gegenüber Kobalt und Nickel. Bei der Expositionsvermeidung muss vor allem auch an Modeschmuck (auch Piercingmaterialien!) gedacht werden. Gegenüber den weiterhin getesteten Metallen und Metallverbindungen liegt kein Hinweis auf eine immunologisch bedingte Unverträglichkeitsreaktion vom Typ IV vor.

9 Sensibilisierungen auf Aluminium nehmen zu!

10 Sensibilisierungen auf Silber und auch Methylquecksilber können für eine Amalgamallergie verantwortlich sein!

11 Unverträglichkeit von Zahnersatzmaterialien Toxische Belastungen dosisabhängig kaum individuell verschieden Immunologische Überempfindlichkeiten kaum dosisabhängig individuell sehr verschieden Belastung Metallanalysen im Speichel, Blut, Urin allergisch Typ IV-Allergien Lymphozytentransformationstest (LTT) Effektorzelltypisierung nicht allergisch Titanunverträglichkeit Titanstimulationstest Zytokinpolymorphismen Typ I-Allergien Basophilen- Degranulationstest (BDT)

12 Allergien auf Titan(-oxid) stellen eine Rarität dar. Nickel (n=39322) Palladium (n=25423) 9,4 18,9 Kobalt (n=23233) 7,9 Gold (n=23347) Quecksilber (n=27998) Chrom (n=12347) Kupfer (n=28712) Silber (n=25488) Cadmium (n= 22639) Aluminium (n= 22639) Ethylquecksilber (n=17003) 6,2 5,7 5,7 4,9 4,9 4,4 4,4 4,3 Molybdän (n=13654) Zinn (n=19336) 2,2 3,9 Platin (n=17640) Titan (n= 5633) < 0,1 1, Häufigkeit positiver Ergebnisse in % Ergebnisse LTT-Metalle im Zeitraum im IMD

13 Typ IV - Sensibilisierungsnachweis Nickel-Ionen Makrophage TH1 Nickel-spezifisch Sind diese Zellen vorhanden?

14 Titan induziert im Unterschied zu anderen Metallen keine Allergien, weil es oxidiert und nicht ionisch im Gewebe vorliegt. Makrophage TH1

15 Titan ist aus allergologischer Sicht relativ unbedenklich. Aber, Allergie ist nicht die einzige Form der Unverträglichkeit!

16 Periimplantitis ist bedingt durch eine unspezifischen Entzündungsreaktion Aktivierung von Schleimhautmakrophagen Osteoklastenaktivierung Knochenabbau Kollagenolyse IL-10, IL-1RN Gewebeabbau TNFα, IL-1 IL-10, IL-1RN TNFα, IL-1 IL-6, IL-8 Aktivierung von Granulozyten MMP8 IL-10, IL-1RN Chemotaxis von Granulozyten

17 Untersuchungen der humanen Schleimhaut in der Umgebung dentaler Titanimplantate: Titanoxidpartikel nachweisbar in allen Schleimhautschichten im Epithel im Bindegewebe an Kontaktschicht zum Implantat Partikel variieren in Zahl und Größe Partikel in 12 µm µM in Partikelnähe T-Lymphozyten und Schleimhautmakrophagen nachweisbar Partikel außerhalb und innerhalb der phagozytierenden Zellen Olmedo at al. 2012, J Periodontol

18 Titanoxidpartikel im Peri-implantären Gewebe kegelförmig Rauhigkeit S a =0.4 µm Meyer at al. 2006, Clin Oral Impl Res

19 Titanoxidpartikel im Peri-implantären Knochen Meyer at al. 2006, Clin Oral Impl Res

20 Titanpartikel in periimplantärer Mucosa Titanpartikel-Konglomerate subepithelial um das Implantat Schleimhaut klinisch unauffällig Histologie: HE-Färbung, Dr. W. Esinger, Darmstadt Fall: Dr. E. Jacobi-Gresser, Mainz Dr. E. Jacobi-Gresser

21 Histologie CD 68 - Makrophagenfärbung Mukosa über Implantat-Einheilkappe aus Titan ohne klinische Entzündungszeichen Makrophagen-Ansammlungen rot erkennbar Titanpartikel nicht dargestellt mehrere Titanpartikel umgeben von Makrophagen Vergrößerung x 400 Histologie: HE-Färbung, Dr. W. Esinger, Darmstadt Fall: Dr. E. Jacobi-Gresser, Mainz Dr. E. Jacobi-Gresser

22 Histologie CD 68 - Makrophagenfärbung großer Titanpartikel (wahrscheinlich Agglomerat vieler Partikel) im Zytoplasma eine aus mehreren Makrophagen gebildete Fremdkörperriesenzelle Vergrößerung x 400 Histologie: HE-Färbung, Dr. W. Esinger, Darmstadt Fall: Dr. E. Jacobi-Gresser, Mainz Dr. E. Jacobi-Gresser

23 Titanionen oxidieren unmittelbar nach Freisetzung aus dem metallischen Gefüge Titanoxidpartikel in zellfreiem Medium nach Zugabe von Titansulfat Titanoxidpartikel nach 60 min Gewebemakrophagen räumen die Titanpartikel im Gewebe ab. Dadurch aktivierte Makrophagen sezernieren u.a. TNF-α und IL-1.

24 Ti 2 µm Ti 0,2 µm Al 2 O 3 2 µm Al 2 O 3 0,5 µm Partikelzahl x 10 7 /ml ZrO 3 µm TNF-α Sekretion in pg/ml 0,005 0,01 0, ,05 0,

25 Periimplantitis ist bedingt durch eine unspezifischen Entzündungsreaktion Aktivierung von Schleimhautmakrophagen Osteoklastenaktivierung IL-10, IL-1RN TNFα, IL-1 IL-10, IL-1RN TNFα, IL-1 IL-6, IL-8 Chemotaxis von Granulozyten Knochenabbau Aktivierung von Granulozyten Kollagenolyse Gewebeabbau MMP8 IL-10, IL-1RN

26 Die proinflammatorischen Zytokine IL-1 und TNF-α fördern die Osteoklastenaktivierung und den Knochenabbau Osteoblast IL-1 TNFα steigern Expression des Oberflächenrezeptors RANKL RANK RANKL Osteoklastenausdifferenzierung Osteoklastenaktivierung Osteoklastenvorläuferzelle Knochenabbau fehlende knöcherne Integration Knochenresorption RANKL - Receptor Activator of NF-κB ligand RANK - Receptor Activator of NF-κB Wei et al. Journal of Bone and Mineral Research 2005

27 Osteolytisches Potential von TNF-α und IL-1 TNF-α gilt als Zytokin mit größter osteolytischer Potenz Algan et al., Am.J.Orthop.Res.1996 TNF-α und IL-1 aktivieren Osteoklasten Fox et al., J Cell Physiol TNF-α und IL1 induzieren die Expression von RANKL Wei et al., J Bone Miner Res In TNF-α knockout Mäusen ist die Osteolyse blockiert Merkel et al, Am.J.Path Neutralisation von TNF-α durch TNF-Antikörper vermindert die Knochenresorption Ingham et al., 45th Annual Meeting, Orth.Res.Soc.,1999

28 Funktionell relevante Polymorphismen 1. Allel 2. Allel G T G C A G T G C A IL-1α IL-1A-Gen Position -889 G T G C A Cytosin Thymidin G T G T A IL-1α G T G T A G T G T A IL-1α

29 Die Sekretionskapazität für diese pro- und antientzündlichen Zytokine ist genetisch determiniert. Gen Polymorphismus Effekt IL-1α -889 C/T gesteigerte Freisetzung IL-1β C/T gesteigerte Freisetzung TNF-α -308 G/A gesteigerte Freisetzung IL-1RN T/C verminderte Freisetzung

30 angepasste Entzündungsantwort überschießende Entzündungsantwort, chronische Entzündungen Entzündungsreiz IL-1 + TNF-α Pro-Entzündung Entzündungsreiz IL-1 + TNF-α Pro-Entzündung IL-1RN, IL-10 Anti-Entzündung IL-1RN, IL-10 Anti-Entzündung Minuten Minuten

31 Eine erhöhte Entzündungsneigung ist eine Prädisposition für diverse entzündliche Erkrankungen Parodontitis Erciyas K, Clin Invest Med Arteriosklerose und Apoplexrisiko Szabó GV Pathol Oncol Res Diabetes mellitus Feng RN, Diabetes Res Clin Pract chronisch entzündliche Darmerkrankungen Bouma G, Clin Exp Immunol und auch für die Partikel-induzierte Periimplantitis Laine et al., Clin Oral Impl Res 2006

32 IL-1-Freisetzung Aktivierung von Schleimhautmakrophagen IL-1-Rezeptor-Antagonist- Freisetzung Osteoklast Knochen Aktivierende Rezeptor-vermittelte Effekte des IL-1 am Osteoklasten

33 Keine erhöhte Entzündungsneigung GRAD 0 IL-1-Freisetzung Aktivierung von Schleimhautmakrophagen IL-1-Rezeptor-Antagonist- Freisetzung Osteoklast Knochen Kompetitive Hemmung von IL-1 durch seinen Antagonisten am Rezeptor

34 Die angepasste Entzündungsantwort ist der Idealzustand. IL-1 + TNFα Pro-Entzündung Entzündungsreiz IL-1RA, IL-10 Anti-Entzündung (Gegenspieler) Minuten

35 Aktivierung von Schleimhautmakrophagen TNFα α- und IL-1-Freisetzung vermehrt Osteoklast Knochen

36 Aktivierung von Schleimhautmakrophagen TNFα α- und IL-1-Freisetzung vermehrt Osteoklast Knochen IL-1-Rezeptor-AntagonistFreisetzung vermindert

37 Aktivierung von Schleimhautmakrophagen Erhöhte Entzündungsneigung GRAD 4 TNFα α- und IL-1-Freisetzung vermehrt IL-1-Rezeptor-AntagonistFreisetzung vermindert Osteoklast Knochen deutlich verstärkte Knochenresorption

38 Das Überwiegen proentzündlich assoziierter Polymorphismen ist ein Risikofaktor für chronische Entzündungsverläufe. IL-1 + TNFα Pro-Entzündung Entzündungsreiz IL-1RA, IL-10 Anti-Entzündung (Gegenspieler) Minuten

39 Die Anzahl an Risiko-Polymorphismen ergibt den Entzündungsgrad. Grad 0 GRAD 1 GRAD 2 GRAD 3 GRAD 4 IL1 α/β normal erhöht erhöht erhöht IL1RN erniedrigt normal erniedrigt erniedrigt TNFα normal normal normal erhöht IL1 α/β normal erhöht IL1RN normal normal TNFα erhöht erhöht IL1 α/β normal IL1RN erniedrigt TNFα erhöht

40 Assoziation von Polymorphismen in den IL1A-, IL1B- und IL-1RN- Genen zur Periimplantitis/Implantatverlust Rauchen und positiver IL-1A/IL-1B Genotyp assoziiert mit marginalem Knochenverlust Feloutzis et al. 2003, Gruica et al. 2004, Jansson et al. 2005, Lin et al IL-1A /IL-1B-Genotyp assoziiert mit marginalem Knochenverlust Shimpuku et al IL-1RN assoziiert mit Periimplantitis Laine et al IL-1RN assoziiert mit multiplem Implantatverlust Montes et al IL-1A/IL-1B Genotyp assoziiert mit progressiverem Verlauf und schlechterem Therapieansprechen bei Periimplantitis Hamdy & Ebrahem 2011

41 Studienergebnisse zum TNF-α-Polymorphismus und Periimplantitis/Implantatverlust: Träger TNF-α-Polymorphismus Periimplantitis 41.2 % Kontrollgruppe 21.1 % Träger TNF-α-Polymorphismus Periimplantitis 14.6 % Kontrollgruppe 19.4 %

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43 Studiendesign Patienten Gruppe 1: n = 41 Patienten mit Implantatverlust Frühverluste n = 14 (34 %) Spätverluste n = 27 (66 %) Gruppe 2: n = 68 Patienten bei denen ein oder mehrere Implantate seit mindestens 5.2 Jahre ohne Auffälligkeiten eingeheilt sind

44 Analysen Zytokinpolymorphismen IL1A 889 IL1B IL1RN TNFA -308 Titanstimulationstest IL-1β stimuliert TNF-α stimuliert LTT auf Titan Vanadium Nickel Aluminium

45 Vollblutstimulationstest mit Titanoxidpartikeln und Messung von bioaktivem TNF-α und IL-1β im Kulturüberstand 1:2 RPMI verdünntes Heparinblut des Patienten Priming der Makrophagen durch differenzierungsfördernde Zytokine (IFN-α, GM-CSF u.a.) Zugabe standardisierter Titanoxidpartikel 1-4 µm Zentrifugation Messung von TNF-α/ IL1-β im Überstand 30 Min. 2 h 4 h TNF-α IL1 Dörner T, Haas J, Loddenkemper C, von Baehr V, Salama A. Nature Clin Pract Rheumatol. 2006

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47 Die Anzahl an genetischen Risikovarianten (SNPs) hat einen signifikanten Einfluss auf den Implantatverlust (p* = 0.046) Anzahl der Risiko-SNPs SNP single nucleotide polymorphism Jacobi-Gresser et al. 2012, IJOMS

48 Da die Anzahl an Risikogenotypen den genetischen Entzündungsgrad eines Patienten definiert, wächst mit steigendem Entzündungsgrad das Titan-Implantatverlustrisiko. Odds Ratio 0 Risiko-SNP (GRAD 0) 1 Risiko-SNP (GRAD 1) 2 Risiko-SNP (GRAD 2) 3 Risiko-SNP (GRAD 3) 4 Risiko-SNP (GRAD 4) Nach logistischer Regression bezüglich Geschlecht, Raucherstatus, Alter und Ergebnis des Titanstimulationstestes (p* < 0.05): Jacobi-Gresser et al. 2012, IJOMS

49 Sowohl die IL-1β als auch die TNF-α-Freisetzung nach Stimulation mit Titanoxidpartikeln korreliert signifikant mit dem Risiko eines Implantatverlustes. TNF-α IL-1β p < p < Jacobi-Gresser et al. 2012, IJOMS

50 Sowohl die IL-1β als auch die TNF-α-Freisetzung nach Stimulation mit Titanoxidpartikeln korreliert signifikant mit dem Risiko eines Implantatverlustes. Implantatverlust kein Implantatverlust n = 41 n = 68 p-value Titanstimulationstest negativ 14,6 % 64,7 % positiv* 85,4 % 35,3 % p < 0,0001 * positiv heißt IL-1β 25 pg/ml und/oder TNF-α 30 pg/ml

51 Anzahl an Risiko-SNPs und ein positiver Titanstimulationstest stellen unabhängige und additive Risikofaktoren für den vorzeitigen Implantatverlust dar. Statistische Regressionsanalyse Anzahl der Risiko-SNPs positiver Titanstimulationstest (IL-1β/TNF-α) p-value Odds-ratio Alter Geschlecht Rauchen

52 Metaanalyse 2014 Implantatverlust und IL-1A-889 C/T-Polymorphismus Liao et al. 2014, Mol Biol Rep

53 Metaanalyse 2014 Implantatverlust und IL-1B C/T-Polymorphismus Liao et al. 2014, Mol Biol Rep

54 Patienten mit genetisch bedingter erhöhter Entzündungsneigung (GRAD 2-4) und/oder positivem Titanstimulationstest sind Risikopatienten bei dentalen Titanimplantationen

55 Die Unverträglichkeiten auf Titan waren nicht allergisch bedingt. Sensibilisierungsraten im LTT: Implantatverlustgruppe Kontrollgruppe n = 41 n = 68 Titan Nickel Vanadium Aluminium 0 6 (14.6 %) (7.3 %) 0 0 Sensibilisierungsraten von 7 14 % entsprechen durchschnittlicher Prävalenz an Nickelsensibilisierungen in der deutschen Bevölkerung (Allergo J 2011; 20:93) Nickel-sensibilisierte Patienten wurden mit Nickel-freien Implantatsystemen versorgt

56 Was bedeuten positive Entzündungsgrad- oder Titanstimulationstestergebnisse? absolute Kontraindikation? bei kurativer Testung Implantat entfernen? prophylaktische / kurative Maßnahmen? Alternative zum Titan? Reicht einer der beiden Labortests? Wann ist LTT auf Titan indiziert? weitere Risikofaktoren?

57 Der Titanstimulationstestes und die Bestimmung des genetischen Entzündungsgrads ermöglichen die frühzeitige Erkennung eines immunologischen Risikos. Referentin: Dr. Sabine Schütt, Berlin

58 Der Titanstimulationstestes und die Bestimmung des genetischen Entzündungsgrads ermöglichen die frühzeitige Erkennung eines immunologischen Risikos. Referentin: Dr. Sabine Schütt, Berlin

59 Positive Befunde sagen aus, dass diese beiden unabhängigen Risikofaktoren vorliegen. Referentin: Dr. Sabine Schütt, Berlin 59

60 Liegt eine Typ-IV-Sensibilisierung auf enthaltene Legierungsmetalle vor?

61 Was tun bei Vorliegen einer Prädisposition für eine aseptische Periimplantitis? Allergie Genetischer Entzündungsgrad 2-4 und / oder Positiver Titanstimulationstest ja / nein-antwort keine absolute Kontraindikation Meidung des betroffenen Allergens Alternativen prüfen prophylaktische Maßnahmen intensivieren

62 Maßnahmen bei Patienten mit hohem Entzündungsgrad oder auffälligem Titanstimulationstest Präventiv: Alternativen prüfen Zirkondioxid-Implantate Beschichtete Titanimplantate herausnehmbarer Zahnersatz oder Brücke

63 Zirkonoxidpartikel induzieren eine weit geringere Entzündungsantwort in humanen Gewebemakrophagen als Titanoxidpartikel Ti 2 µm Ti 0,2 µm Al 2 O 3 2 µm Al 2 O 3 0,5 µm ZrO 3 µm 16 TNF-α Sekretion in pg/ml ,005 0,01 0, ,05 0, Partikelzahl x 10 7 /ml

64 Zirkonoxid-Implantate die Alternative für Risikopatienten? ZERAMEX T Vorteile Zirkonoxid: - weniger bis kein Partikelabrieb - weniger Entzündungsinduktion Nachteil: - längere Einheilung nötig vor Belastung

65 Maßnahmen bei Patienten mit hohem Entzündungsgrad oder auffälligem Titanstimulationstest Kurativ / Präventiv : prophylaktische Maßnahmen intensivieren neben der üblichen Periimplantitis-Behandlung: Intensivierte Prophylaxe keine Verwendung von Parodontal-Sonden aus Titan für die Prophylaxe entzündungshemmende Medikation Raucherentwöhnung optimale Einstellung anderer prädisponierender Erkrankungen (z.b. Diabetes mellitus) Keine zwingende Entfernung, da es sich nicht um eine Allergie handelt!

66 Periimplantitis/Titanimplantatverlust sind Folgen eines multikausalen Entzündungsgeschehen. Risikofaktoren sind: Hyperreaktivität auf Titanimplantat-Abriebpartikel Clin Orthop Relat Res 2001; 393:71 Polymorphismen in den IL-1-, IL-1RN- und TNFA-Genen (Genetische determinierte erhöhte Entzündungsneigung) Clin Oral Implants Res 2009, 20(2):208 Rauchen Indian J Dent Res 2007; 18(4): 190 Wahl des Implantatsystems (ein- oder zweiteilig) Int J Oral Maxillofac Implants 2003; 18(6): 848 allgemeiner Gesundheitszustand des Patienten Implant Dent 1999; 8(2): 173 Knochenqualität Eur J Oral Sci. 1998; 106(3): 721 verwendetes Implantatmaterial Gen Dent 2005; 53(6): 423

67 Zusammenfassung Pathogenese der Titanunverträglichkeit Mit wachsenden Zahl inserierter Titanimplantate steigt auch die Anzahl der Patienten, die eine Periimplantitis entwickeln. Titan induziert keine Allergie. Die häufigste Ursache für Titanimplantatverluste sind Entzündungsreaktionen auf Titanimplantat-Abriebpartikel, die zur fehlenden knöchernen Integration (Osteolyse) führen. Das Ausmaß der Entzündung ist u.a. abhängig von der genetische determinierten Entzündungsneigung des Patienten (Zytokinpolymorphismen in den Genen IL-1, IL-1RN und TNF-A). Die Hyperreaktivität eines Patienten auf Titanoxidpartikel ist im Titanstimulationstest messbar.

68 Titanunverträglichkeit