Neugeborenenscreening auf Stoffwechselerkrankungen und Endokrinopathien Erik Harms, Bernhard Olgemöller

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1 Neugeborenenscreening auf Stoffwechselerkrankungen und Endokrinopathien Erik Harms, Bernhard Olgemöller 3 Punkte cme ZUSMMENFSSUNG Hintergrund: Das Screening auf angeborene Endokrinopathien und angeborene Stoffwechselerkrankungen ist eine wichtige Präventionsmaßnahme für alle Neugeborenen. Fortschritte der Diagnostik und Therapie dieser Erkrankungen haben eine Erweiterung des Screeningprogramms erforderlich gemacht. Methode: Diese rbeit beruht auf einer selektiven Literaturrecherche und der klinischen Erfahrung der utoren. Ergebnisse: Durch die Vorgabe des Gemeinsamen Bundesausschusses wurde 2005 die Zahl der Zielkrankheiten von 3 auf 14 erhöht. Damit konnten in den Jahren 2005 bis 2008 bei gescreenten Neugeborenen Fälle mit behandlungsbedürftigen Erkrankungen diagnostiziert werden (Inzidenz: 1 : 1 428). Durch dieses erweiterte Screeningprogramm erhöhte sich die Gesamtfinderate um den Faktor 1,57, für die Stoffwechselerkrankungen alleine um den Faktor 1,92. Schlussfolgerungen: Das Screeningprogramm auf angeborene Stoffwechselerkrankungen und Endokrinopathien ist eine komplexe, integrierte Präventionsmaßnahme, deren Effektivität sich durch die Erweiterung deutlich steigerte. Zitierweise Harms E, Olgemöller B: Neonatal screening for metabolic and endocrine disorders. Dtsch rztebl Int 2011; 108(1 2): DOI: /arztebl Klinik für Kinder- und Jugendmedizin llgemeine Pädiatrie der Westfälischen Wilhelms-Universität Münster, Prof. Dr. med. Harms Labor Becker, Olgemöller & Kollegen, München: Prof. Dr. med. Dr. rer. nat. Olgemöller Das Screening auf behandelbare, angeborene Endokrinopathien und Stoffwechseldefekte ist eine wichtige Präventionsmaßnahme, die in Deutschland allen Neugeborenen zur Verfügung steht. Fortschritte in der Behandlung angeborener Stoffwechseldefekte haben eine Erweiterung der Zielkrankheiten erforderlich gemacht. Durch den Einsatz der Tandemmassenspektrometrie (TMS) konnte das Spektrum der nachweisbaren angeborenen Stoffwechselerkrankungen im Neugeborenenscreening erweitert werden. Seit dem Jahr 2005 ist dieses erweiterte Neugeborenenscreening eine Regelleistung der Krankenkassen. Lernziele für Leser dieses Beitrags sind: die Bedeutung des Neugeborenenscreenings, den Umfang des derzeitigen Screeningprogrammes in Deutschland und die dabei diagnostizierten Erkrankungen kennenzulernen mit dem blauf, den Verantwortlichkeiten, den Fehlermöglichkeiten und den Dringlichkeiten der Intervention vertraut zu werden die besondere Stellung des Neugeborenenscreenings als (überwiegend) genetische Reihenuntersuchung zu verstehen. Grundlage dieses Beitrags sind eine selektive Literaturrecherche sowie die langjährige Erfahrung der utoren als Leiter eines Screeninglabors und als Vorsitzender der Screeningkommission der Deutschen Gesellschaft für Kinder- und Jugendmedizin e.v. (DGKJ). Fallbeispiele Die folgenden beiden Fallbeispiele sollen dem Leser die Notwendigkeit der im Jahr 2005 erfolgten Überarbeitung und Erweiterung des Screeningprogramms verständlich machen. Teilnahme nur im Internet möglich: aerzteblatt.de/cme Reichweite 99,5 % aller Neugeborenen werden in Deutschland im Neugeborenenscreening untersucht. Deutsches Ärzteblatt Jg. 108 Heft Januar

2 Beispiel 1 Beide Eltern sind gesund und nicht miteinander verwandt. Sie haben drei Kinder, die sich alle nach unauffälliger Schwangerschaft und Geburt bisher altersgerecht gesund entwickelt haben. Der jüngste Sohn erkrankt im lter von 23 Monaten an einer Gastroenteritis mit Erbrechen. Obwohl der Gewichtsverlust nur weniger als 5 % beträgt, treten zunehmende Bewusstseinstrübung und Krampfanfälle auf. Bei der ufnahme auf der Kinderintensivstation findet man bei dem komatösen Jungen eine Hypoglykämie, erhöhte Transaminasen sowie eine Hyperammonämie, aber keine Ketose. Die Diagnose lautet Reye-Syndrom. Bei der weiteren bklärung wird als Ursache des Reye-Syndroms der häufigste Defekt der β-oxidation der Fettsäuren, der Mangel der mittelkettigen cyl- Co-Dehydrogenase (MCD-Mangel) nachgewiesen. Kommentar: Der autosomal rezessiv vererbte MCD- Mangel (Häufigkeit ~ 1 : ) wird klinisch nur in katabolen Stoffwechselsituationen manifest (zum Beispiel bei Fieber, Erbrechen, verlängertem Fasten). Die im Fallbeispiel genannte typische Situation kann zum Tod oder zu dauerhafter Schädigung führen. Bei vorheriger Kenntnis des Stoffwechseldefektes kann die Manifestation der Erkrankung durch geeignete diätetische Behandlung und/oder Infusionstherapie verhindert werden (1). Beispiel 2 Beide Eltern sind gesund, aber konsanguin. Nach einer komplikationslosen Schwangerschaft und Geburt am errechneten Termin kommt ihr erstes Kind zur Welt. Bei der ersten kinderärztlichen Untersuchung am 1. Lebenstag ist der Befund unauffällig. Die Entlassung aus der Geburtsklinik erfolgt am 4. Lebenstag nach einer unauffälligen Vorsorgeuntersuchung U2. Zuhause ab dem 6. Lebenstag zeigen sich Trinkschwäche und Schläfrigkeit. In den nächsten Tagen entwickeln sich rasch zunehmende Zeichen einer Enzephalopathie: Wechselnder Muskeltonus (Hypo-/Hypertonie), dystone Streckbewegungen der rme, Opisthotonus, Hypothermie, Krampfanfälle, pnoe, Koma. Das Kind wird auf der Kinderintensivstation aufgenommen. Die behandelnden Ärzte bemerken einen eigenartigen süßlichen Geruch. Im Urin findet sich eine ausgeprägte Ketose. Dies legt den Verdacht auf eine hornsiruperkrankung nahe, der durch eine minosäureanalyse bestätigt wird. Die Eiweißzufuhr wird gestoppt. Es wird eine anabole Stoffwechselsituation (Glukose plus Insulin plus Kalium) wiederhergestellt und eine kontinuierliche veno-venöse Hämofiltration begonnen. Des Weiteren erfolgt die Einleitung der diätetischen Therapie, bei der die verzweigtkettigen minosäuren reduziert werden. Kommentar: Typischer Fall einer neonatalen hornsiruperkrankung ( maple syrup urine disease MSUD). Da der Stoffwechseldefekt des Kindes bis zur Geburt über die Nabelschnur durch den mütterlichen Stoffwechsel kompensiert wird, besteht nach der Geburt zunächst ein symptomfreies Intervall von einigen Tagen, bis sich im nun getrennten kindlichen Stoffwechsel die toxischen Metabolite akkumuliert haben. Wird die Diagnose der Erkrankung bereits im sym - ptomfreien Intervall durch ein Stoffwechselscreening gestellt, kann die im Fallbeispiel genannte Dekompensation verhindert werden, die trotz erfolgreicher kutbehandlung zu bleibenden Schäden des ZNS führen kann (2). Entwicklung des Neugeborenenscreenings Die Einführung eines generellen Screenings aller Neugeborenen auf behandelbare angeborene Erkrankungen ist eng mit dem Krankheitsbild Phenylketonurie verknüpft, für das Horst Bickel im Jahr 1953 eine diätetische Behandlung beschrieben hat (3). Es hatte sich rasch gezeigt, dass der langfristige Erfolg dieser diätetischen Behandlung entscheidend von einem Beginn der Behandlung vor uftreten von Symptomen abhängt. Robert Guthrie und da Susi entwickelten nfang der 1960er-Jahre den bakteriologischen Test auf Phenylalanin, der als Guthrie-Test weltweit bekannt wurde (4). Etwa seit dem Jahr 1968 wurden bundesweit alle Neugeborenen mit diesem Test auf erhöhte Phenylalanin-Blutspiegel getestet. ls weitere angeborene Stoffwechselkrankheit wurde die Galaktosämie in das Screeningprogramm aufgenommen. In den 1970er-Jahren wurde das Screeningprogramm durch das Thyreotropin-Screening auf angeborene Hypothyreose (5), in den 1990er-Jahren in einigen Bundesländern auch durch das 17-OH-Progesteron- Screening auf adrenogenitales Syndrom (6) wesentlich erweitert. ngesichts der Behandlungserfolge bei einer steigenden Zahl angeborener Stoffwechseldefekte genügte der Umfang dieses etablierten Neugeborenenscreenings allerdings nicht mehr dem Bedarf. Immer mehr Erkrankungen wären prinzipiell präsymptoma- utosomal rezessiv vererbter MCD-Mangel Bei vorheriger Kenntnis des Stoffwechseldefektes kann die Manifestation der Erkrankung durch geeignete diätetische Behandlung und/oder Infusionstherapie verhindert werden. hornsiruperkrankung Der Stoffwechseldefekt des Kindes wird bis zur Geburt durch den mütterlichen Stoffwechsel kompensiert. Es besteht nach der Geburt ein sym - ptomfreies Intervall, bis sich im kindlichen Stoffwechsel die toxischen Metabolite anreichern. 12 Deutsches Ärzteblatt Jg. 108 Heft Januar 2011

3 tisch, das heißt vor usbruch der Erkrankung, therapierbar gewesen, wenn es Screeningmethoden zu ihrer frühzeitigen Diagnose gegeben hätte. ngesichts der Vielfalt und Seltenheit der einzelnen Erkrankungen wären mit herkömmlichen Technologien viele Einzeltests erforderlich und damit die Fallfindungskosten (Untersuchungskosten zur Diagnose eines Betroffenen) kaum finanzierbar gewesen. Die entscheidende Weiterentwicklung zur Behebung dieses Problems war die Einführung der Tandem-Massenspektrometrie (TMS) für das Neugeborenenscreening in den 1990er-Jahren (7). Damit können in einem rbeitsgang simultan eine große nzahl von Störungen des minosäure-stoffwechsels, des Stoffwechsels organischer Säuren und des Fettsäureabbaus aus einer Probe identifiziert werden. Ein von den gesetzlichen Krankenkassen finanzierter Modellversuch untersuchte von 1999 bis 2001 in Bayern die Guthrie-Testkarten von mehr als Neugeborenen mit Hilfe der TMS, um den Nutzen der TMS für das generelle Neugeborenenscreening nachzuweisen. Durch die Einführung von GS-, Biotini - dase- und TMS-Screening konnten im Modellversuch wesentlich mehr Neugeborene mit angeborenen Stoffwechselerkrankungen und Endokrinopathien identifiziert werden (8, 9). Gleichzeitig verminderte sich deutlich die nzahl der falschpositiven Proben. ufgrund dieser eindeutigen Ergebnisse hat die Screeningkommission der Deutschen Gesellschaft für Kinder- und Jugendmedizin (DGKJ) in den von ihr veröffentlichten Screening-Richtlinien bereits im Jahr 2002 gefordert, dass die TMS grundsätzlich den Guthrie-Test ersetzen und generell als Standardtechnik für das Metabolitscreening eingesetzt werden sollte (10). Ziele und Rahmenbedingungen des Neugeborenenscreenings Das Neugeborenenscreening ist eine medizinische Maßnahme zur Prävention. Das Ziel ist sowohl die vollständige und frühzeitige Erkennung als auch die frühest mögliche Einleitung einer qualitätsgesicherten Therapie aller Neugeborenen mit behandelbaren endokrinen und metabolischen Erkrankungen. Für ein Screening der Bevölkerung auf eine Erkrankung gelten auch heute noch die im Jahr 1968 im uftrag der WHO von Wilson und Jungner formulierten Grundsätze (11). Danach muss es sich im Wesentlichen um eine ernsthafte Erkrankung handeln, deren Ätiologie und Pathogenese verstanden ist, die nach einem latenten oder frühsymptomatischen Stadium manifest wird, für die es die medizinischen und organisatorischen Möglichkeiten einer erfolgreichen Behandlung gibt und für die geeignete Test- und Untersuchungsmethoden zur Verfügung stehen. ngesichts neuer technischer Möglichkeiten einer umfangreichen prädiktiven genetischen Diagnostik gibt es inzwischen überarbeitete Vorschläge, mit denen die Rahmenbedingungen für ein Screeningprogramm allgemeiner gefasst werden (12). Die uswahl von Krankheiten in einem Screeningprogramm wird auch durch gesundheitsökonomische spekte beeinflusst. Während für Phenylketonurie (PKU) und MCD abgesehen von dem Nutzen für den einzelnen Betroffenen auch klare gesundheitsökonomische spekte nachgewiesen sind (13, 14), muss dies für sehr seltene Erkrankungen weiter geprüft werden. uch wenn die Kriterien von Wilson und Jungner heute noch als Goldstandard für die Etablierung eines Screeningprogramms angesehen werden, zeigen sich doch in ihrer strengen nwendung Probleme, die damals noch nicht absehbar waren, die aber gerade für die uswahl der Zielkrankheiten des Neugeborenen- Screenings bedeutsam sind. bgesehen von der Mehrzahl der Fälle von angeborener Hypothyreose sind alle Zielkrankheiten des Neugeborenenscreenings genetisch bedingt. Der individuelle Phänotyp einer genetisch bedingten Erkrankung kann aber sehr variabel sein. In diesen Fällen ist zum Zeitpunkt des Neuge - borenenscreenings nicht unbedingt vorauszusehen, ob sich eine Erkrankung, das heißt ein behandlungsbedürftiger Phänotyp, entwickeln wird. Eine solche Variabilität macht nicht nur die Beurteilung der Behandlungsnotwendigkeit, sondern auch eines Behandlungserfolges schwierig, da im Einzelfall der Erfolg einer Therapie kaum von einem milderen Verlauf unterschieden werden kann. uf der anderen Seite ist ein dia - gnostischer Nihilismus ethisch nicht vertretbar, weil man sonst den Patienten mit schwer verlaufender Erkrankung die Chance einer erfolgreichen präventiven Behandlung nimmt. lle Stellungnahmen stimmen darin überein, dass das Neugeborenenscreening nicht nur eine Laboruntersuchung bedeutet, sondern eine komplexe integrierte Gesamtleistung ist, die Probenentnahme, Probenversand, Laboruntersuchung, Interpretation des Befundes, Befundübermittlung, eventuell notwendige Konfirmationsdiagnostik und gegebenenfalls Einleitung einer Therapie umfasst. Ergebnis der Tandemmassenspektrometrie Durch den Einsatz der Tandemmassenspektrometrie hat sich die Zahl der im Screening diagnostizierten Stoffwechselpatienten verdoppelt. Ziel des Neugeborenenscreenings ist die vollständige und frühzeitige Erkennung und Einleitung einer qualitätsgesicherten Therapie aller Neugeborenen mit behandelbaren endokrinen und metabolischen Erkrankungen. Deutsches Ärzteblatt Jg. 108 Heft Januar

4 TBELLE 1 Häufigkeit der im Neugeborenenscreening in Deutschland entdeckten Zielkrankheiten von 2005 bis 2008 (16) Krankheiten bestätigte Fälle * 1 Inzidenz Diagnostische Marker/Methoden Dringlichkeit der Intervention Endokrinopathien Hypothyreose : TSH/immunchemisch B ndrogenitales Syndrom (GS) : OH-Progesteron/immunchemisch C ngeborene Stoffwechseldefekte Biotinidasemangel : ktivität/enzymatisch E Galaktosämie 37 1 : Galaktose und GLT-ktivität/ enzymatisch minoazidopathien Phenylketonurie (PKU) und Hyperphenylalaninämie (HP) : Phenylalanin und Phe/Tyr-Quotient/TMS D hornsirupkrankheit (MSUD) 17 1 : Leucin/Isoleucin und Valin/TMS Fettsäureoxidationsdefekte Medium-Chain-cyl-Co- Dehydrogenase-Mangel (MCD) : Octanoylcarnitin/TMS D Long-Chain-3-OH-cyl-Co- Dehydrogenasemangel (LCHD) 13 1 : Hydroxyhexadecanoyl-Carnitin und Hydroxyoleyl-Carnitin/TMS Very-Long-Chain-cyl-Co- Dehydrogenasemangel (VLCD) 31 1 : Tetradecanoyl- und Tetradecadienoyl-Carnitin/ TMS Carnitinzyklusdefekte Carnitin-Palmitoyl-Transferase-I-Mangel (CPT-I) 5 1 : Palmitoyl-Carinitin ( ) und freies Carnitin/TMS E Carnitin-Palmitoyl-Transferase- II-Mangel (CPT-II) 3 1 : langkettige cylcarnitine/tms Carnitin-cylcarnitin-Translocase-Mangel (CT) 0 langkettige cylcarnitine/tms Organoazidämien Glutarazidurie Typ I (G I) 22 1 : Glutarylcarnitin/TMS E Isovalerianazidämie (IV) 24 1 : Isovalerycarnitin/TMS Gesamt : * 1 Daten aus Screeningberichten der DGNS (n = gescreente Kinder). Zu Details der Screeninguntersuchungen und zu den Screeninglabors siehe Screeningreports der DGNS (16) : kut lebensbedrohliche Gefährdung, sofortige stationäre Einweisung in ein primäres Behandlungszentrum zur Befundkontrolle beziehungsweise Bestätigungsdiagnostik und gegebenenfalls Einleitung einer Therapie. Für das Screening auf Galaktosämie gilt Vorgehen bei GLT-ktivität < 10 %, allerdings nur, wenn rtefakte unwahrscheinlich sind beziehungsweise gleichzeitig eine Galaktose-Erhöhung nachgewiesen wird. B: Bei TSH-Wert > 50 µu/ml sofortige ambulante Vorstellung im primären Behandlungszentrum zur bnahme einer Kontrollblutprobe und sofortiger Behandlungsbeginn mit L-Thyroxin, µg/kg (17). Bei TSH < 50 µu/ml Vorstellung im primären Behandlungszentrum zur Bestätigungsdiagnostik, gegebenenfalls Behandlungsbeginn nach Kontrollbefund. C: Bei geringer Erhöhung von 17-OH-Progesteron und/oder bei Störfaktoren umgehende Kontrollblutprobe; bei starker Erhöhung sofortige Vorstellung im primären Behandlungszentrum zur Kontrolle, Bestätigungsdiagnostik, Bestimmung von Na, K, Blutgasanalyse und Renin sowie gegebenenfalls sofortige Therapieeinleitung und Beratung. D: Sofortige ambulante Vorstellung in einem primären Behandlungszentrum zur Kontrolluntersuchung, Bestätigungsdiagnostik, Bestimmung klinisch-chemischer Parameter, Beratung und Einleitung einer Therapie E: Zunächst bnahme einer Kontrollblutprobe; falls pathologischer Screeningbefund bestätigt, unverzügliche Vereinbarung einer zeitnahen ambulanten Vorstellung in einem primären Behandlungszentrum zur Bestätigung der Diagnose und frühzeitigen Einleitung einer Therapie, gegebenenfalls auch stationär. Eine Kontrollblutprobe bei Verdacht auf Glutarazidurie I sollte vor und nach einer Carnitingabe abgenommen werden. Endokrinopathien ngeborene Hypothyreose und adrenogenitales Syndrom (GS) sind behandelbare Endokrinopathien, die durch das Neugeborenenscreening erfasst werden. Lebensbedrohliche Stoffwechselkrisen hornsirupkrankheit, Fettsäureoxidationsdefekte und Organoazidämien können schon in der ersten Lebenswoche zu lebensbedrohlichen Stoffwechselkrisen führen. 14 Deutsches Ärzteblatt Jg. 108 Heft Januar 2011

5 TBELLE 2 Erweitertes Neugeborenenscreening: Zielkrankheiten Symptome Behandlung Erkrankung ngeborene Hypothyreose (primäre Hypothyreose) drenogenitales Syndrom (GS) Biotinidasemangel Galaktosämie Phenylketonurie hornsiruperkrankung (MSUD) Medium-Chain-cyl-Co- Dehydrogenasemangel (MCD) Long-Chain-3-OH-cyl-Co- Dehydrogenase-Mangel (LCHD) Very-Long-Chain-cyl-Co- Dehydrogenase-Mangel (VLCD) Carnitin-Palmitoyl-Transferase-I-Mangel (CPT-I) Carnitin-Palmitoyl-Transferase-II-Mangel (CPT-II) Carnitin-cylcarnitin-Translocase-Mangel (CT) Glutaracidurie Typ I (G I) Isovalerianacidämie (IV) Hauptsymptome der unbehandelten Erkrankung neonatal oft asymptomatisch oder Ikterus prolongatus, Muskelhypotonie, Trinkschwäche später schwere Entwicklungsverzögerung, Wachstumsstillstand, Makroglossie, Obstipation Cave: sekundäre und tertiäre Hypothyreosen werden im TSH-Screening nicht erkannt! Virilisierung ± Salzverlustsyndrom (neonataler Beginn) nach ufbrauchen angeborener Biotinreserven ausgeprägte metabolische zidose, taxie, lopezie unter Milchzufuhr (Laktose) schwere Leberfunktionsstörung, Ikterus, Gerinnungsstörung, Hepatomegalie, Katarakt (neonataler Beginn) Entwicklungsverzögerung, bleibender Hirnschaden, schwerer Intelligenzdefekt, nfallsleiden Trinkschwäche, Somnolenz, Hypo- bis reflexie, veränderter Muskeltonus, Krampfanfälle, respiratorische Insuffizienz, Koma, Maggi-ähnlicher Geruch (neonataler Beginn) Fieber, Erbrechen, Fasten führen zu katabolen Stoffwechselsituationen mit Hypoglykämie, Krampfanfällen, Koma, Reye-Syndrom-ähnliche Symptomatik (hypoketotische Hypoglykämie, Hepatopathie, Hyperammonämie, Enzephalopathie) (neonataler Beginn möglich) neonataler Beginn: hypoketotische Hypoglykämie, Lactatazidose, Kardiomyopathie, CK-Erhöhung; später: Reye-ähnliche Symptomatik, Polyneuropathie, Retinopathia pigmentosa neonataler Beginn möglich wie LCHD; sonst in den ersten Lebensmonaten Kardiomyopathie + Reye-ähnliche Symptomatik (Hepato-Enzephalopathie) Fastenintoleranz, Reye-ähnliche Symptomatik (Hepato-Enzephalopathie) neonatale Form mit Myopathie, Kardiomyopathie, Hepatopathie, Reye-ähnliche Symptomatik, adulte Form mit belastungsinduzierter Rhabdomyolyse hypoketotische Hypoglykämie, Myopathie, Kardiomyopathie Makrozephalie, frontotemporale Hirnatrophie, hyperpyretische enzephalopathische Krisen, Entwicklung einer dyston-dyskinetischen Bewegungsstörung neonataler Beginn: Trinkschwäche, Erbrechen, Krampfanfälle, Enzephalopathie, Koma, ausgeprägte Ketoazidose, Schweißgeruch; mildere, spät oder nicht manifestierende Formen häufig Grundprinzip der Behandlung lebenslange Substitution mit L-Thyroxin lebenslange Substitution von Hydrocortison ± Mineralocorticoid lebenslange Gabe von täglich 5 10 mg Biotin p. o. lebenslang Laktose-(Galaktose-)freie Ernährung phenylalaninarme Diät akut: Eiweißzufuhr stoppen, anabole Stoffwechselsituation herstellen, evtl. Dialyseverfahren lebenslang: Leucin-, Valin- und Isoleucin-arme Diät Nüchternperioden vermeiden, häufige kohlenhydratreiche Mahlzeiten, Carnitin p. o. Diät mit starker Reduktion langkettiger Fette, Ersatz durch MCT-Fette, Carnitin p. o., Nüchternperioden vermeiden, häufige, kohlenhydratreiche Mahlzeiten Diät mit starker Reduktion langkettiger Fette, Ersatz durch MCT-Fette, Carnitin p. o., Nüchtern - perioden vermeiden, häufige, kohlenhydratreiche Mahlzeiten kohlenhydratreiche, fettarme Ernährung, Ersatz durch MCT-Fette, Nüchternperioden vermeiden kohlenhydratreiche, fettarme Ernährung, Ersatz durch MCT-Fette, Nüchternperioden vermeiden kohlenhydratreiche, fettarme Ernährung, Ersatz durch MCT-Fette, Nüchternperioden vermeiden hochkalorische Notfallbehandlung zur Vermeidung enzephalopathischer Krisen + Carnitin akut: Eiweißzufuhr stoppen, anabole Stoffwechselsituation herstellen, Glycin + Carnitin, evtl. Dialyseverfahren; langfristig: proteinarme Diät + Carnitin + Glycin ndrogenitales Syndrom Ein adrenogenitales Syndrom kann schon im Verlauf der ersten Lebenswoche(n) zu einem lebensgefährlichen Salzverlustsyndrom führen. Typische Zeichen für das Salzverlustsyndrom Trinkschwäche, Erbrechen, Gewichtsabnahme, pathie im Serum: erniedrigtes Natrium und Chlorid, erhöhtes Kalium Deutsches Ärzteblatt Jg. 108 Heft Januar

6 Umfang des erweiterten Neugeborenenscreenings Durch den Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschusses (G-B) vom (15) wurde mit Wirkung vom das erweiterte Neugeborenenscreening als Regelleistung der gesetzlichen Krankenkassen in die Kinderrichtlinien aufgenommen. Mit diesem Beschluss wurde die Tandemmassenspektrometrie als Standardmethode für das Metabolitscreening vorgegeben. Der Beschluss enthält Verfahrensanweisungen und Verantwortlichkeiten sowie die Liste der Zielkrankheiten des erweiterten Neugeborenenscreenings. Die Tabelle 1 listet die vereinbarten Zielkrankheiten, die bestätigten Fälle in den Jahren 2005 bis 2008 (16), die daraus errechnete Inzidenz, die diagnostischen Marker und die erforderlichen Interventionsmaßnahmen auf. Für ein Neugeborenenscreening nach seltenen Erkrankungen kommen nur Testverfahren infrage, die nicht nur eine höchstmögliche Sensitivität haben, um alle Erkrankten vollständig zu erfassen, sondern die auch eine höchstmögliche Spezifität besitzen, um möglichst wenige Gesunde positiv zu testen. Wenn zum Beispiel ein Test bei 0,1 % der Probanden positiv ausfällt, die getestete Erkrankung aber nur bei 0,01 % der Probanden vorkommt, dann hat dieser Test einen positiven Vorhersagewert von nur 10 %, mit anderen Worten sind 9 der 10 positiv Getesteten gesund. Die erforderlichen Kontrollen belasten in erster Linie die Familien, aber auch das Gesundheitssystem. Die TMS ist eine wesentlich treffsichere Methode, da zum Beispiel für PKU/HP ein positiver Vorhersagewert von durchschnittlich 55 % erreicht wird, das heißt mindestens jedes zweite positive Testergebnis wird bei der Kontrolle bestätigt. Beim immunchemischen Test für das 17-OH-Progesteron-Screening liegt der positive Vorhersagewert dagegen nur bei etwa 3 %. Das heißt um einen GS-Kranken zu identifizieren müssen etwa 30 Probanden nachuntersucht werden. Folgende mittlere Kennzahlen für die Spezifität der verwendeten Testverfahren wurden für 2005 bis 2008 berichtet (16): Hypothyreose 99,88 % drenogenitales Syndrom 99,39 % Biotinidasemangel 99,98 % Galaktosämie 99,93 % TMS (alle Zielkrankheiten zusammen) 99,86 %. Mit dieser Erweiterung des Neugeborenenscreenings können nun auch Erkrankungen präsymptomatisch diagnostiziert und behandelt werden, die bisher regelhaft schon in den ersten Lebenstagen oder Lebenswochen zu schweren Stoffwechselentgleisungen des Neugeborenen mit Enzephalopathie und Koma geführt haben. Die hornsirupkrankheit, die Defekte der Fettsäureoxidation und die Organoazidämien können bei Neugeborenen tödlich verlaufen oder durch die Stoffwechselentgleisung zu irreversiblen Schäden führen. Voraussetzung für eine präsymptomatische Erkennung und Behandlung dieser Störungen ist ein früher Screeningzeitpunkt und die perfekte Organisation und schnellstmögliche Durchführung des gesamten Screeningprozesses bis zur Einleitung einer Therapie. Ein früher Screeningzeitpunkt ist vor allem für die Erkennung von Defekten der Fettsäureoxidation von Vorteil, weil eine postnatal katabole Stoffwechsellage für Neugeborene physiologisch ist und dadurch ein abnormes Metabolitmuster sicherer erkannt werden kann. Diese katabole Stoffwechselsituation birgt natürlich auch die Gefahr der frühen Stoffwechselentgleisung bei den oben genannten Erkrankungen. Die wesentlichen Symptome und Behandlungsmöglichkeiten der Zielkrankheiten sind in Tabelle 2 zusammengefasst. Der Beschluss des G-B gestattet ausdrücklich nicht die Erhebung weiterer Daten, die nicht der Erkennung einer der genannten Zielkrankheiten dienen. Vorgesehen ist eine Überprüfung und gegebenenfalls npassung des Screeningprogramms durch den G-B alle zwei Jahre. Der Beschluss des G-B hat zu einer Vereinheitlichung des Untersuchungsumfangs und der Methodik des Screenings in den 15 deutschen Laboratorien geführt, die derzeit die Proben des Neugeborenenscreenings bearbeiten. Für 2005 bis 2008 liegen die Ergebnisse aller Laboratorien vor (16). Danach wird eine der Zielkrankheiten auf Proben festgestellt. Durch die Erweiterung des Neugeborenenscreenings im Jahr 2005 stieg die Gesamtfinderate um den Faktor 1,57, die der Stoffwechselkrankheiten alleine um den Faktor 1,92. Das Neugeborenenscreening anderer Länder ist sehr unterschiedlich entwickelt. Teilweise fehlen Ressourcen und Infrastruktur, während einzelne Länder wie zum Beispiel Großbritannien aus gesundheitsökonomischen Gründen bisher noch auf wesentliche Erweiterungen ihres Programms verzichtet haben. Die Screeningprogramme unserer Nachbarländer Österreich, Schweiz und Niederlande sind mit unserem Programm vergleichbar. ufklärungspflicht Die Eltern müssen vor Probenabnahme über Sinn und Zweck des Screenings ärztlich aufgeklärt werden. Mindestens ein Elternteil muss schriftlich zustimmen. Neugeborenenscreening in Europa Das Neugeborenenscreening anderer Länder unterscheidet sich. Teilweise fehlen Ressourcen und Infrastruktur. Einzelne Länder verzichten bisher aus ökonomischen Gründen noch auf wesentliche Erweiterungen ihres Programms. 16 Deutsches Ärzteblatt Jg. 108 Heft Januar 2011

7 KSTEN 1 Durchführung und Verantwortlichkeit des Neugeborenenscreenings 1. Probenentnahme und Versand die Eltern sind vor der Durchführung über Sinn und Zweck des Screenings aufzuklären (mit Unterstützung eines Informationsblatts)* 1 mindestens ein Elternteil muss sein Einverständnis schriftlich erteilen* 2 der dritte Lebenstag ist der Regelentnahmezeitpunkt der Blutprobe (nicht vor 36 und nicht nach 72 vollendeten Lebensstunden) ist der Regelentnahmezeitpunkt versäumt, muss die Blutentnahme zum frühestmöglichen Zeitpunkt nachgeholt werden wird das Neugeborene vor einem lter von 36 Lebensstunden entlassen, muss eine erste Probe abgenommen und müssen die Eltern über die Notwendigkeit einer weiteren Probenentnahme am Regelentnahmezeitpunkt am 3. Lebenstag informiert werden (Zweitscreening). die Probenentnahme erfolgt durch uftropfen von nativem Venen- oder Fersenblut (ohne Zusätze!) auf die von den Screeninglaboratorien bereitgestellten Filterpapierkarten, auf der alle Daten zum Neugeborenen vollständig ausgefüllt sind. Eine venöse Blutentnahme ist weniger schmerzhaft. die Probe wird eine Stunde bei Raumtemperatur getrocknet (keinesfalls erhitzen!) die Probenentnahme wird im Kinderuntersuchungsheft (gelbes Untersuchungsheft) dokumentiert (Datum, Uhrzeit, dresse des Screeninglabors) die Probe wird am Tag der Entnahme an das Screeninglabor versandt (Entnahmedatum = Versanddatum) 2. Probenverarbeitung das Screeninglabor muss für sämtliche Laborleistungen des erweiterten Neugeborenenscreenings akkreditiert sein. us Gründen der Qualitätssicherung und der Wirtschaftlichkeit wird eine Mindestzahl von Erstscreeningproben im Jahr vorausgesetzt. aus derselben Blutprobe müssen sämtliche Laborleistungen in einem Labor erbracht werden (Verbot des Probensplittings) das Screeninglabor führt die Untersuchung am Tag des Probeneingangs durch, das heißt die Laborleistung muss an allen Tagen mit Posteingang vorgehalten werden (6-Tage-Woche) 3. Befundübermittlung bei Verdacht auf das Vorliegen einer Zielkrankheit informiert das Screeninglabor sofort den verantwortlichen Einsender und fordert eine Kontrollblutprobe an. Die Information und das vereinbarte Vorgehen sind zu dokumentieren. der informierte verantwortliche Einsender informiert seinerseits sofort die Eltern und weist sie auf die Notwendigkeit der unverzüglichen fachkompetenten bklärung des Befundes hin. Die Informationsübermittlung ist zu dokumentieren. unauffällige Befunde des Neugeborenenscreenings werden an den Einsender schriftlich übermittelt. Der Einsender überprüft, dass er für jede eingesandte Probe einen Befund erhalten hat. * 1 Die Proben für das Neugeborenenscreening werden nicht nur unter ärztlicher ufsicht, sondern auch von Hebammen abgenommen. Nicht jedes Kind wird in einer Klinik geboren, und der Zeitpunkt der Vorsorgeuntersuchung durch den Kinderarzt (U2 am 3. bis 10. Lebenstag) kann zu spät für ein sinnvolles Screening sein. llerdings besteht derzeit hinsichtlich des rztvorbehalts für die ufklärung und Beratung im Rahmen des Neugeborenenscreenings kein Zweifel. Hebammen und Entbindungspfleger sollen die Proben für das Neugeborenenscreening daher zeitgerecht im uftrag eines rztes abnehmen, der für die ärztliche ufklärung und Beratung Sorge trägt. *2 Ein bislang nicht geklärtes Problem ist der Umgang der Screeninglabore mit Proben, bei denen die Einwilligungserklärung der Eltern fehlt. Dürfen sie die Probe bearbeiten, denn die unverzügliche Probenbearbeitung dient ja der bwehr einer unmittelbaren Gefahr, oder müssen sie erst die im Zweifelsfall nur vergessene oder versäumte Einwilligungserklärung der Eltern abwarten? Dies ist ein alltägliches Problem der praktischen Durchführung des Screenings. Regelentnahmezeitpunkt Der Regelentnahmezeitpunkt für die Blutprobe des Neugeborenenscreenings ist der dritte Lebenstag, frühestens nach 36 Lebensstunden. Verfahrensweise nach Probenentnahme Die mit Vollblut betropfte Screeningkarte wird eine Stunde bei Raumtemperatur getrocknet und am bnahmetag an das Screeninglabor versandt. Deutsches Ärzteblatt Jg. 108 Heft Januar

8 KSTEN 2 Fehlermöglichkeiten Einflussgrößen:. Zu frühe Probennahme Unmittelbar postnatal sind TSH und 17-OH-Progesteron häufig noch erhöht. ußerdem ist nicht bei allen Stoffwechselerkrankungen gesichert, dass das krankheitsspezifische Metabolitprofil in den allerersten Lebensstunden aufgrund der vorangegangenen diaplazentaren Dialyse bereits ausgeprägt ist. Es ist daher bei Probennahme vor der 36. Lebensstunde immer ein Zweitscreening erforderlich. B. Unreife Frühgeborene weisen erhöhte 17-OH-Progesteronwerte auf. Trotz npassung der Referenzbereiche führt dieses häufig zu Kontrolluntersuchungen. Eine konnatale Hypothyreose wird bei Frühgeborenen < 32 Schwangerschaftswochen nicht sicher erkannt. Hier ist bei einem Normalbefund ein Zweitscreening bei einem korrigierten Gestationsalter von 32 Schwangerschaftswochen erforderlich. C. Therapie Kortikosteroid-Gabe: Falschnormale Befunde insbesondere für 17-OH-Progesteron. Kontrolle zwei Wochen nach Therapieende erforderlich. Katecholamin-Gabe: Falschnormale Befunde für TSH, Biotinidase-ktivität kann erniedrigt sein. Kontrolle zwei Wochen nach Therapieende erforderlich. Parenterale Ernährung: Die unspezifische Erhöhung der minosäuren kann krankheitsspezifische Profile maskieren. ufgrund der fehlenden Katabolie wird die Detektion von Fettsäure-Oxidationsdefekten weniger empfindlich. Blutentnahme besser vier Stunden nach Unterbrechung der Zufuhr. Jodexposition: Kann zu falschpositiven TSH-Befunden führen. Bluttransfusion beziehungsweise fresh frozen plasma -(FFP)-Gabe: falschnormale Befunde bei allen Screeninguntersuchungen möglich. Es soll daher in jedem Fall eine Blutabnahme vor der Transfusion stattfinden, selbst wenn das Kind jünger als 36 Stunden ist. Eine Kontrolle soll zwei Wochen nach der Transfusion erfolgen. Falls vor der Transfusion keine Blutentnahme erfolgt ist, sind zwei Kontrollen eine Woche sowie sechs bis acht Wochen nach der Transfusion erforderlich. Störfaktoren: Screeningkarte erhitzt: Die dadurch bedingte Zerstörung der Enzymaktivität führt zu falschpathologischen Befunden beim Galaktosämie- und Biotinidase - screening. Kontamination mit Desinfektionsmitteln: Führt ebenfalls zur Zerstörung der Enzym-ktivitäten. Kontamination mit Muttermilch: Falschauffällige Befunde beim Galaktosämie - screening. Kontamination mit EDT: Falschnegative Befunde für TSH, 17-OH-Progesteron falscherhöht; Galaktosämiescreening gestört. Durchführung des Screenings Die organisatorischen Maßnahmen bei der Durchführung des Neugeborenenscreenings wurden bereits in den Screeningrichtlinien der Deutschen Gesellschaft für Kinder- und Jugendmedizin (DGKJ) 2002 formuliert (10) und im Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschusses (15) übernommen. Das maximale Zeitfenster zwischen Probenentnahme und Übermittlung eines auffälligen Befundes soll nicht über 72 Stunden liegen (Kasten 1). Fehlermöglichkeiten Erfahrungen der letzten Jahrzehnte haben gezeigt, dass Fehler im Screeningprozess zu etwa zwei Dritteln organisatorischer Natur sind. Trotzdem soll hier auf einige Fehlermöglichkeiten hingewiesen werden. Dabei handelt es sich sowohl um patientenbezogene Einflussgrößen als auch um Störfaktoren, die das Ergebnis der Laboruntersuchung beeinflussen können (Kasten 2). Diagnosesicherung und Einleitung der Therapie Um die komplexe Gesamtleistung eines Neugeborenenscreenings regional zu sichern, hatte die Screeningkommission der DGKJ bereits in der Richtlinie von 2002 (10) gefordert, dass regionale Screeningzentren gebildet werden. Diese bestehen aus primären Behandlungszentren, öffentlichem Gesundheitsdienst und den beauftragten Screeninglaboratorien mit dem Ziel einer qualitätsgesicherten Durchführung des Neugeborenenscreenings als integrierte Gesamtleistung. Die regionalen Screening-Zentren erstellen Datensätze, mit denen die Effizienz des Neugeborenenscreenings belegt werden kann. Ein primäres Behandlungszentrum sollte nach den Richtlinien der Screeningkommission folgende Kriterien erfüllen: speziell ausgebildetes ärztliches Personal, das über besondere Kenntnisse auf dem Gebiet der Diagnostik, Beratung und Langzeitbehandlung von angeborenen Endokrinopathien und/oder angeborenen Stoffwechselstörungen verfügt ständige Rufbereitschaft des speziellen ärztlichen Personals diagnostische Möglichkeiten für die Konfirmationsdiagnostik und für die Therapieüberwachung der im Behandlungszentrum behandelbaren Krank heiten ständig verfügbar Screeninglaboratorien Screeninglaboratorien bearbeiten die Proben am Tag des Posteingangs und verfügen in der Regel innerhalb von 24 Stunden über das Ergebnis. Fehlermöglichkeiten Fehler im Screeningprozess sind zu etwa zwei Dritteln organisatorischer Natur. 18 Deutsches Ärzteblatt Jg. 108 Heft Januar 2011

9 Zur Versorgung angeborener Stoffwechselstörungen müssen zusätzlich vorhanden sein: Möglichkeiten der Intensivbehandlung (Neugeborene und ältere Kinder) einschließlich Blutreinigungsverfahren (zum Beispiel Dialyse, kontinuierliche veno-venöse Hämofiltration) zur Behandlung und Entgiftung bei akuten Stoffwechselentgleisungen pädiatrische Diätabteilung mit Erfahrungen in der Langzeitbetreuung von Patienten mit angeborenen Stoffwechseldefekten (zum Beispiel Phenylketonurie, hornsirupkrankheit, Organoazidurien und andere) Wissenschaftliche Weiterentwicklung des Neugeborenenscreenings Bereits Wilson und Jungner hatten im Jahr 1968 als wichtiges Kriterium für das Funktionieren eines Screeningprogramms die kontinuierliche wissenschaftliche Weiterentwicklung genannt. Gerade die Einführung des erweiterten Neugeborenenscreenings hat die Richtigkeit dieses Kriteriums bestätigt, denn ohne vorherige wissenschaftliche Untersuchung, wie zum Beispiel den Modellversuch in Bayern, hätte es die Entwicklung des erweiterten Neugeborenenscreenings in der jetzigen Form nicht gegeben. Neue Behandlungserfolge bei angeborenen Stoffwechseldefekten werden auch in Zukunft zu verzeichnen sein. In einer Reihe von Screeninglaboratorien wird seit einiger Zeit das Screening auf zystische Fibrose (Mukoviszidose) durchgeführt. Dabei wird in einer ersten Stufe das immunreaktive Trypsin (IRT) bestimmt. Proben mit einem auffällig erhöhten Wert wurden in der bisherigen Methodik durch Mutationsanalytik weiter untersucht. Es ist zu erwarten, dass dieses Verfahren durch die Bestimmung des Pankreatitis-assoziierten Proteins ersetzt wird, so dass die mit einer DN-nalytik verbundenen Probleme damit vermieden werden können (18). Der α1-ntitrypsinmangel ist dagegen ein Beispiel einer Erkrankung, die sich nicht für das Neugeborenenscreening eignet, denn je nach Erkrankungstyp manifestiert sich eine Erkrankung überwiegend erst im Erwachsenenalter bei nur einem Teil der Betroffenen. Es fehlt eine anerkannt wirksame Therapie, und die Bestimmung des α1-ntitrypsins ist Standard bei der Diagnostik von Leberund Lungenerkrankungen. Die im G-B-Beschluss geforderte Verblindung aller Daten, die nicht der Erkennung der derzeit vereinbarten Zielkrankheiten dienen, darf nicht zu einem Stillstand der Weiterentwicklung des Screeningprogramms führen. Da eine Blockade der Entwicklung auch nicht die bsicht gewesen sein kann, wird man Vereinbarungen treffen müssen, für welche Erkrankungen und unter welchen Bedingungen man künftig Pilotprojekte im Screening durchführt. In nbetracht der sich rasant erweiternden Diagnosemöglichkeiten zum Beispiel durch DN-Diagnostik mit hohem Durchsatz ist es besser, sich dadurch eröffnende sinnvolle präventive Diagnostik in ein funktionierendes Screeningprogramm einzubetten, als es dem grauen Markt individueller Gesundheitsleistungen zu überlassen (19). Neugeborenenscreening und Gendiagnostikgesetz Das neue Gendiagnostikgesetz (GenDG) (20) hat zur Verunsicherung der kteure im Neugeborenenscreening geführt. Man kann davon ausgehen, dass das erweiterte Neugeborenenscreening weder nlass noch Ziel dieser gesetzgeberischen Maßnahme war. Im verabschiedeten Gesetzestext kommt das Wort Screening nicht vor. Im Regierungsentwurf zum GenDG wird in der Begründung aber sehr ausführlich und eindeutig zum Neugeborenenscreening Stellung genommen (Begründung zum 16 Genetische Reihenuntersuchungen [21]). Danach wird das bereits seit dem 1. pril 2005 durchgeführte erweiterte Neugeborenenscreening in der jetzigen Form und im vereinbarten Umfang weitergeführt und nicht einer neuerlichen Überprüfung durch die Vorschriften des GenDG unterzogen, da dieses erst nach Einführung des erweiterten Neugeborenenscreenings in Kraft getreten ist. Es bleibt allerdings abzuwarten, ob künftige Änderungen oder Erweiterungen des Neugeborenenscreenings vor einer generellen Einführung weiterer Untersuchungen zunächst durch die Gendiagnostik-Kommission geprüft werden müssen. Unter die Vorschriften des GenDG fallen alle Untersuchungen, bei denen auf molekularer Ebene nach Genmutationen gesucht wird. Unbeabsichtigt werden durch DN-Diagnostik auch phänotypisch gesunde, heterozygote Merkmalsträger identifiziert, was eigentlich nicht erwünscht ist. Dadurch wird bei einer nichteinwilligungsfähigen Person ein genetisches Merkmal ohne Krankheitswert für diese Person festgestellt. Das Recht auf informationelle Selbstbestimmung schließt das Recht auf Wissen, aber auch das Pilotprojekte zum Neugeborenenscreening In einer Reihe von Screeninglaboratorien werden seit einiger Zeit Pilotprojekte zum Neugeborenenscreening auf zystische Fibrose (Mukoviszidose) durchgeführt. Gendiagnostikgesetz (GenDG) Eindeutig unter die Vorschriften des GenDG fallen alle Untersuchungen, bei denen auf molekularer Ebene nach Genmutationen gesucht wird. Deutsches Ärzteblatt Jg. 108 Heft Januar

10 Recht auf Nichtwissen ein. Kinder können ihr Recht auf informationelle Selbstbestimmung noch nicht wahrnehmen. Eltern können dieses Recht nicht stellvertretend für ihre Kinder beanspruchen, es sei denn, eine diagnostische Untersuchung ist zur Erkennung einer im Kindesalter behandelbaren Krankheit dringend erforderlich (GenDG 14). Nur dann ist die Fürsorgepflicht der Eltern vorrangig. Das Problem der Informationspflicht bei unbeabsichtigter Identifizierung eines phänotypisch gesunden, heterozygoten Merkmalsträgers ist bislang nicht gelöst, muss aber geregelt werden, bevor bei gesunden, nichteinwilligungsfähigen Kindern in größerem Umfang Muta tions - analytik durchgeführt wird. uch die durch solche ungewollten Befunde entstehende Drittbetroffenheit innerhalb der Familien sollte bei einer Regelung berücksichtigt werden. Grenzen des Neugeborenenscreenings In den vergangenen Jahren hat sich ein Markt von nbietern präventiv diagnostischer Untersuchungen entwickelt, die als sinnvolle Ergänzung zum Neugeborenenscreening angepriesen werden. Diese ngebote sind individuelle Gesundheitsleistungen und daher nicht zu verwechseln mit einer genetischen Reihenuntersuchung wie dem Neugeborenenscreening. In fast allen Fällen wird molekulargenetisch nach Mutationen gesucht, die Erkrankungen oder Gesundheitsstörungen auslösen können. Darunter finden sich auch Mutationen, die nur zu einem kleineren Teil zu manifesten Erkrankungen führen, sowie Mutationen, die zu manifesten Erkrankungen erst jenseits des Kindesalters führen können, oder sogar Mutationen, die nicht behandelbare Erkrankungen auslösen (zum Beispiel α1-ntitrypsinmangel). Bei nichteinwilligungsfähigen Kindern sind derartige Untersuchungen nach GenDG 14 ausschließlich zur Vermeidung, Behandlung oder Vorbeugung genetisch bedingter Erkrankungen oder gesundheitlicher Störungen erlaubt, die sich vor Vollendung des 18. Lebensjahres manifestieren und behandelt werden können. Trifft dies nicht zu, hat das Recht des Kindes auf informationelle Selbstbestimmung Vorrang vor der Fürsorgepflicht der Eltern. Die nbieter solcher Untersuchungen machen ihr Geschäft mit der Sorge junger Eltern, die das Beste für ihr neugeborenes Kind tun wollen, dabei aber nur Unsicherheit einkaufen. Interessanterweise bewerben diese nbieter die Eltern neugeborener Kinder vorwiegend über die Hebammen und nicht über Kinderärzte. Es ist sehr zu begrüßen, wenn die Umsetzung des Gendiagnostikgesetzes diesem um sich greifenden genetischen Voyeurismus ein Ende setzt. Interessenkonflikt Die utoren erklären, dass kein Interessenkonflikt im Sinne der Richtlinien des International Committee of Medical Journal Editors besteht. Manuskriptdaten eingereicht: , revidierte Fassung angenommen: LITERTUR 1. Grosse SD, Khoury MJ, Greene CL, Crider KS, Pollitt RJ: The epidemiology of medium chain acyl-co dehydrogenase deficiency: n update. Genet Med 2006; 8: Ogier de Baulny H, Saudubray JM: Branched-chain organic acidurias. Semin Neonatol 2002; 7: Bickel H, Gerrard J, Hickmans EM: Preliminiary communication: Influence of phenylalanine intake on phenylketonuria. Lancet 1953; 262: Guthrie R, Susi : simple phenylalanine method for detecting phenylketonuria in large populations of newborn infants. Pediatrics 1963; 32: Klett M, Schönberg D: Neugeborenen-Hypothyreose-Screening in der Bundesrepublik Deutschland: Ergebnisse einer Umfrage. Dtsch med Wochenschr 1981; 106: Schnabel D, l llemand D, Krude H, Keller E, Grüters : Ergebnisse des Neugeborenenscreenings zur Früherkennung des drenogenitalen Syndroms in Berlin ( ). Monatsschr Kinderheilkd 2000; 148: Chace DH, DiPerna JC, Naylor EW: Laboratory integration and utilization of tandem mass spectrometry in neonatal screening: a model for clinical mass spectrometry in the next millennium. cta Paediatr Suppl 1999; 88: Liebl B, Fingerhut R, Röschinger W, et al.: Modellprojekt zur Neuordnung des Neugeborenen-Screenings in Bayern: Konzeption und erste Ergebnisse. Gesundheitsw 2000; 62: Roscher, Fingerhut R, Liebl B, Olgemöller B: Erweiterung des Neugeborenenscreenings durch Tandemmassenspektrometrie. Monatsschr Kinderheilkd 2001; 149: Harms E, Roscher, Grüters, et al.: Neue Screening-Richtlinien: Richtlinien zur Organisation und Durchführung des Neugeborenenscreenings auf angeborene Stoffwechselstörungen und Endokrinopathien in Deutschland. Monatsschr Kinderheilkd 2002; 150: Wilson JMG, Jungner G: Principles and practice of screening for disease; WHO bulletin: mes/86/4/ bp.pdf 12. ndermann, Blancquaert I, Beauchamp S, Déry V: Revisiting Wilson and Jungner in the genomic age: a review of screening criteria over the past 40 years. WHO bulletin 2008; 86: Pollitt RJ, Greene, McCabe CJ, et al.: Neonatal screening for inborn errors of metabolism: cost, yield and outcome. Health Technol ssess 1997; 1(7). Präventiv diagnostische Untersuchungen Diese ngebote sind individuelle Gesundheitsleistungen und daher nicht zu verwechseln mit einer genetischen Reihenuntersuchung wie dem Neugeborenenscreening. 20 Deutsches Ärzteblatt Jg. 108 Heft Januar 2011

11 14. Pandor, Eastham J, Beverley C, Chilcott J, Paisley S: Clinical effectiveness and cost-effectiveness of neonatal screening for inborn errors of metabolism using tandem mass spectrometry: a systematic review. Health Technol ssess 2004; 8(12). 15. Bekanntmachung eines Beschlusses des Gemeinsamen Bundesausschusses über eine Änderung der Richtlinien des Bundesausschusses der Ärzte und Krankenkassen über die Früherkennung von Krankheiten bei Kindern bis zur Vollendung des 6. Lebensjahres (Kinder-Richtlinien) zur Einführung des erweiterten Neugeborenen-Screenings. Bnz. Nr. 60 vom , Nationale Screeningreports der Deutschen Gesellschaft für das Neugeborenenscreening (DGNS): screeningregister-1.htm 17. Grüters, Delange F, Giovannelli G, et al.: Guidelines for neonatal screening programmes for congenital hypothyroidism. Eur J Pediatr 1993; 152: Sarles J, Berthézène P, Le Louarn C, et al.: Combining immunoreactive trypsinogen and pancreatitis-associated protein assays, a method of newborn screening for cystic fibrosis that avoids DN analysis. J Pediatr 2005; 147: Fingerhut R, Olgemöller B: Newborn screening for inborn errors of metabolism and endocrinopathies: an update. nal Bioanal Chem 2009; 393: Gesetz über genetische Untersuchungen beim Menschen (2009) Bundesgesetzblatt, S Entwurf eines Gesetzes über genetische Untersuchungen bei Menschen (Gendiagnostikgesetz GenDG) 2008, Bundestagsdrucksache 16/10532: dip21/btd/16/105/ pdf nschrift für die Verfasser Prof. Dr. med. Erik Harms Einener Straße Telgte harms@uni-muenster.de SUMMRY Neonatal Screening for Metabolic and Endocrine Disorders Background: Neonatal screening for treatable endocrinopathies and inborn errors of metabolism is an important preventive measure. dvances in the diagnosis and treatment of these diseases have made it necessary to expand the screening program. Methods: This article is based on a selective literature review and our clinical experience. Results: In 2005, neonatal screening in Germany was expanded from 3 to 14 diseases, as mandated by the responsible governmental authority (the Gemeinsamer Bundesausschuss, i.e., Joint Federal Committee). From 2005 to 2008, screening revealed diseases requiring treatment in 1932 out of a total of newborns (prevalence, 1 in 1428). The expansion of the screening program resulted in a 57% increase in the overall number of cases detected and a 92% increase for metabolic diseases alone. Conclusion: The German neonatal screening program for treatable endocrinopathies and inborn errors of metabolism is a complex and integrated preventive measure that has become markedly more effective as a result of its expansion in Zitierweise Harms E, Olgemöller B: Neonatal screening for metabolic and endocrine disorders. Dtsch rztebl Int 2011; 108(1 2): DOI: The English version of this article is available online: Weitere Informationen zu cme Dieser Beitrag wurde von der Nordrheinischen kademie für ärztliche Fort- und Weiterbildung zertifiziert. Die erworbenen Fortbildungspunkte können mit Hilfe der Einheitlichen Fortbildungsnummer (EFN) verwaltet werden. Unter cme.aerzteblatt.de muss hierfür in der Rubrik Meine Daten oder bei der Registrierung die EFN in das entsprechende Feld eingegeben werden und durch Bestätigen der Einverständniserklärung aktiviert werden. Die 15-stellige EFN steht auf dem Fortbildungsausweis. Wichtiger Hinweis Die Teilnahme an der zertifizierten Fortbildung ist ausschließlich über das Internet möglich: cme.aerzteblatt.de Einsendeschluss ist der Einsendungen, die per Brief oder Fax erfolgen, können nicht berücksichtigt werden. Die Lösungen zu dieser cme-einheit werden in Heft 9/2011 an dieser Stelle veröffentlicht. Die cme-einheit Die idiopathische Skoliose (Heft 49/2010) kann noch bis zum bearbeitet werden. Für Heft 5/2011 ist das Thema Wirbelsäulenmetastasen vorgesehen. Lösungen zur cme-einheit in Heft 45/2010: Schneider T, Mawrin C, Scherlach C, Skalej M, Firsching R: Die Gliome des Erwachsenen Lösungen: 1b, 2a, 3c, 4b, 5b, 6c, 7a, 8d, 9d, 10b Deutsches Ärzteblatt Jg. 108 Heft Januar

12 Bitte beantworten Sie folgende Fragen für die Teilnahme an der zertifizierten Fortbildung. Pro Frage ist nur eine ntwort möglich. Bitte entscheiden Sie sich für die am ehesten zutreffende ntwort. Frage Nr. 1 Welches ist der Regelentnahmezeitpunkt der Blutprobe für das Neugeborenenscreening? a) bei Vorsorgeuntersuchung U2 b) bei Vorsorgeuntersuchung U1 c) 3. Lebenstag d) 1. Lebenstag e) 1. Lebenswoche Frage Nr. 2 Welche Metabolitkonstellation ist typisch für einen Fettsäureoxidationsdefekt? a) hypoketotische Hypoglykämie b) ketotische Hypoglykämie c) ketotische Hyperglykämie d) respiratorische lkalose e) metabolische lkalose Frage Nr. 3 Wie wird eine behandlungsbedürftige Phenylketonurie behandelt? a) phenylalaninarme Diät b) phenylalaninfreie Diät c) eiweißreduzierte Diät d) tyrosinreiche Diät e) kohlenhydratreiche Diät ohne natürliches Einweiß Frage Nr. 4 Beim Screening auf welche Erkrankung muss man mit den heute verwendeten Methoden noch am ehesten mit einem falschpositiven Befund rechnen? a) Hypothyreose b) drenogenitales Syndrom c) Galaktosämie d) Phenylketonurie e) MCD-Mangel Frage Nr. 5 Bei einem Neugeborenen wird bei der am 3. Lebenstag abgenommenen Screeninguntersuchung ein TSH von 65 µu/ml festgestellt. Welche Maßnahme ist erforderlich? a) Ultraschall der Schilddrüse b) Szintigraphie c) Kontrolle im lter von vier Wochen d) Kontrollblutentnahme und sofortiger Behandlungsbeginn e) Behandlung nach Vorliegen eines Kontrollbefundes Frage Nr. 6 Zur sicheren Erkennung welcher Zielkrankheit des Neugeborenenscreenings muss man bei Frühgeborenen, die vor Vollendung der 32. Schwangerschaftswoche (SSW) geboren wurden, ein Zweitscreening nach Erreichen eines korrigierten Gestationsalters von 32. SSW durchführen? a) Phenylketonurie b) Hypothyreose c) Biotinidase-Mangel d) Galaktosämie e) VLCHD-Mangel Frage Nr. 7 Bei welcher Verdachtsdiagnose aus dem Neugeborenenscreening muss das Neugeborene sofort wegen vitaler Bedrohung stationär aufgenommen und behandelt werden? a) Biotinidase-Mangel b) Glutarazidurie Typ I c) MCD-Mangel d) Phenylketonurie e) hornsirupkrankheit Frage Nr. 8 Unter wie viel positiven Proben findet sich ein Erkrankter, wenn ein Test im Neugeborenenscreening einen positiven Vorhersagewert von 2 % hat? a) 5 b) 10 c) 20 d) 50 e) 100 Frage Nr. 9 Für welche Erkrankung sind die Symptome eines Reye-Syndroms (Hepato- Enzephalopathie) typisch? a) hornsiruperkrankung b) Fettsäureoxidationsdefekt c) Biotinidasemangel d) Galaktosämie e) drenogenitales Syndrom mit Salzverlust Frage Nr. 10 Wie lang ist der Regelzeitraum vom Eingang einer Blutprobe bis zum Ergebnis des Neugeborenenscreenings? a) 1 Tag b) 3 Tage c) 5 Tage d) 7 Tage e) 2 Wochen 22 Deutsches Ärzteblatt Jg. 108 Heft Januar 2011