Facharbeit LK Biologie der Freiherr-vom-Stein-Schule, Hessisch-Lichtenau. zum Thema:

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1 Facharbeit LK Biologie der Freiherr-vom-Stein-Schule, Hessisch-Lichtenau zum Thema: Diabetes mellitus: Welche Vor- und Nachteile hat eine Insulintherapie für den Typ 2 Diabetes? von Anna Christina Lohr - Gerland Fachlehrer: Herr Lorenz Hessisch-Lichtenau, den

2 2 Inhaltsverzeichnis Verzeichnis der verwendeten Fachbegriffe und Abkürzungen (alphabetisch geordnet) S Vorwort S Einleitung S Zur Situation des Typ 2 Diabetes in Deutschland S Angaben zu Kosten des Diabetes mellitus im Gesundheitswesen S Behandlungsrichtlinien für den Arzt S Hauptteil S Das Krankheitsbild: Diabetes mellitus Typ 2 S Was ist Insulin und was bedeutet physiologische Insulinwirkung? S Insulintherapien für Typ 2 Diabetiker S Eine basal unterstützte Insulintherapie in Kombination mit Tabletten S Die alleinige Behandlung mit Insulin (CT/ICT) S Diskussion S Nachwort S Verzeichnis der verwendeten Literatur u. anderer Quellen S Erklärung S Dokumentation des Arbeitsprozesses S Anhang S. 33 ff

3 3 Verzeichnis der verwendeten Fachbegriffe und Abkürzungen, alphabetisch geordnet adäquat : angemessen Adipositas : Fettleibigkeit, Fettsucht. Pathologische Vermehrung des Körperfetts mit erhöhtem Gesundheitsrisiko. Basalinsulin : von der Bauchspreicheldrüse abgegebene Insulinmenge in die Blutbahn zur Aufrechterhaltung des Nüchternblutzuckers eines Gesunden. Bolusinsulin : von der Bauchspeicheldrüse abgegebene Insulinmenge in die Blutbahn, zur Senkung des Blutzuckers nach einer Mahlzeit. cerebral : vom Gehirn ausgehend Diabetisches Fußsyndrom : durch den Diabetes mellitus hervorgerufene Zerstörung tiefer Fußgewebe am Fuß, verbunden mit Nervenschädigungen und Durchblutungsstörungen der Gefäße mit verschiedenen Stadien bis hin zur Fußamputation. Diagnose : Krankheitserkennung, Krankheitsbestimmung DMP : engl. Disease Managment Program Diabetes mellitus; strukturiertes Behandlungsprogramm zum Diabetes mellitus in Deutschland. Evidenz : Deutlichkeit, völlige Klarheit Glukoneogenese : Neubildung von Glukose in der Leber und Niere aus Nicht- Kohlenhydrat-Vorstufen. Glykogenolyse : enzymatischer Abbau von Glykogen zu Glukose in der Leber Glykogensynthese : Aufbau von Glykogen aus Glukose in der Leber HbA1c : glykosylierte Form des Blutfarbstoffes Hämoglobin; Langzeitmesswert ( mg/dl) für die Qualität der Blutzuckereinstellung eines Diabetikers Hyperglykämie : erhöhte Konzentration von Glukose im Blut > 120 mg/dl als Ursache des Diabetes mellitus. Hypoglykämie : umgangssprachliche Bezeichnung auch Unterzuckerung. Verminderte Konzentration von Glukose im Blut (< 40 mg/dl im Vollblut). Ursache z. B. Fehler in der Therapie mit Insulin. Hyperinsulinämie : erhöhter Insulinspiegel im Blut. Innovation : Erneuerung oder Neuerung (durch Anwendung neuer Verfahren und Techniken). Insulinanaloga : Humaninsuline mit gentechnisch abgeänderter Aminosäuresequenz und veränderter Wirksamkeit.

4 4 Insulinresistenz : Zustand eines Gewebetyps ( z.b. Fett-, Muskelgewebe), bei dem zum Erreichen einer bestimmten Insulinwirkung mehr Insulin benötigt wird als im gesunden Zustand. Insulinsekretion : Abgabe von Insulin aus den B-Zellen der Bauchspeicheldrüse in das Blut. Insulinsensitivität : Empfindlichkeit bestimmter Zielgewebe (z.b. Fett-, Muskelgewebe) auf Insulin. Diese ist mit zunehmender Insulinresistenz herabgesetzt. Kapillär/kapillar : die Blutkapillaren betreffend Kardial : das Herz betreffend, vom Herzen ausgehend Kontraindikation : Gegenanzeige; in der Medizin der Umstand, der die Anwendung eines Medikaments o. Ä. verbietet. Lipolyse : enzymatische Spaltung von Neutralfetten und deren Freisetzung in das Blut. Makro-Mikroangiopathisches Risiko : Risiko der Erkrankung großer und kleiner Gefäße z. B. als Folge des Diabetes mellitus. Makro- mikrovaskulär : die großen und kleinen Blutgefäße betreffend Metabolisches Syndrom : stoffwechselbedingte Veränderungen, die verschiedene Krankheitsbilder bzw. chronische Erkrankungen zur Folge haben z. B. Diabetes mellitus, Herz- Kreislauferkrankungen, Adipositas... Monotherapie : Alleinbehandlung z. B. mit einem Medikament Monozygot : eineiig Nichtinsulinotrope Antidiabetika : Medikamente (Tabletten), die keine verstärkte Insulinsekretion der Bauchspeicheldrüse verursachen. Orale Antidiabetika : Medikamente in Tablettenform, die bei Diabetes mellitus Typ 2 zur Blutzuckersenkung eingesetzt werden (Wirkstoffgruppen sind dabei z. B. Metformin, Sulfonylharnstoff). Patientenpräferenz : vorrangiger Patientenwunsch Pfortader : große Vene, die das gesamte aus den Bauchorganen zurückfließende venöse Blut sammelt und der Leber zuführt. Das von der Bauchspeicheldrüse abgegebene Insulin erreicht über die Pfortader die Leber und hemmt damit die Glukoneogenese der Leber. Physiologisch : die Physiologie (Lebensvorgänge eines Gesunden) betreffend. Postprandial : nach dem Essen betreffend; z. B. der Blutzuckerwert nach einer Mahlzeit. Präprandial : vor dem Essen betreffend ; z. B. der Blutzuckerwert direkt vor der Mahlzeit.

5 5 Progredienz : in der Medizin die Voraussage zum Fortschreiten einer Erkrankung RSA-ÄndV : Risiko-Struktur-Ausgleich-Änderungsvertrag Subkutan : unter der Haut. Die Injektion von Insulin erfolgt i.d. Regel subkutan. Vaskulär : med. das Gefäß betreffend.

6 6 1. Vorwort In der Schule lernen wir oft Dinge, von denen wir zunächst glauben, dass wir sie nie beherrschen werden. Ich denke, dass es so auch mit dem Wissen um den Diabetes ist. Beim Diabetes handelt es sich um eine Krankheit, deren wichtigste Kriterien und Behandlungsmöglichkeiten der Laie bzw. der Betroffene innerhalb kürzester Zeit kennenlernen kann, wenn er darin adäquat geschult wird. In meiner eigenen Familie ist der Typ 2 Diabetes bei meinem Großvater festgestellt worden. Der Umgang mit der Erkrankung im Alltag meines Großvaters und innerhalb unserer Familie hat mich dazu bewegt, mehr über den Diabetes mellitus in Erfahrung zu bringen. Besonderes Interesse haben dabei die medikamentöse Behandlung, speziell die Möglichkeiten der Insulintherapie bei mir geweckt, die ich auch zum Schwerpunkt meiner Facharbeit machen möchte, dabei werden Vor- und Nachteile einer Insulintherapie für den Diabetiker näher beleuchtet. Auch die derzeitige politische Diskussion im Gesundheitswesen um Medikamente und Kosten soll an entsprechenden Stellen einbezogen werden. Zum besseren Verständnis gehe ich in meiner Arbeit über die Beschreibung der Physiologie auf die Therapiemöglichkeiten mit Insulin ein, um sie abschließend in ihrem therapeutischen Nutzen zu bewerten. Ich beschränke mich dabei aber ausschließlich auf den Typ 2 Diabetes, da dieser die Bezeichnung Volkserkrankung Diabetes prägt: 5-8% der Gesamtbevölkerung Deutschlands sind an Diabetes erkrankt, davon sind 90% Typ 2 Diabetiker. In der Altersverteilung sind allein 25% der Diabetiker Jahre alt und 50% älter als 70 Jahre. 1 1 Prof. Dr. Christoph Rosak, et al., Angewandte Diabetologie, UNI- MED Verlag, Bremen, 2005, S. 30, Tab.1.4.

7 7 2. Einleitung 2.1. Zur Situation des Typ 2 Diabetes in Deutschland Gegenwärtig geht man davon aus, dass ca. 5-6 Millionen Typ 2 Diabetiker in Deutschland leben und die Zahl weiter ansteigen wird. Der Anteil nicht erkannter Diabetiker wird dabei auf ca. 1% geschätzt. Rund 10% der Typ 2 Diabetiker sind zur Zeit nicht älter als 50 Jahre. Ein Anstieg ist zu erwarten, da unter Kindern und Jugendlichen vermehrt Übergewicht und Adipositas auftreten, welche als metabolische Risikofaktoren für den Typ 2 Diabetes bezeichnend sind. Es ist davon auszugehen, dass sich auch in Deutschland bis zum Jahr 2010 die Zahl der Diabetiker verdoppeln wird, dabei sind neben dem erwähnten Übergewicht auch Bewegungsarmut, eine verlängerte Lebenserwartung, genetische Voraussetzungen und eine bessere und frühere Diabetes-Diagnose die Hauptgründe. Darüber hinaus zeigen bis zu 50% der Typ 2 Diabetiker bei der Erstdiagnose bereits diabetische Gefäßschäden, die unser Gesundheitssystem für die Zukunft zusätzlich belasten Angaben zu Kosten des Diabetes mellitus im Gesundheitswesen Analysen für das Jahr 2001 auf Daten der Versichertenstichprobe AOK Hessen, KV Hessen zeigen die aktuelle Dimension der Diabeteskosten in Deutschland. In der KODIM Studie der pmv-forschungsgruppe (Universität Köln) wurden dabei die rein durch den Diabetes bedingten Kosten in Deutschland ermittelt und veröffentlicht: 3,4 Abb. 1 3 Ergebnisse der KODIM Studie, Auszug Vortrag Köster, :Jahrestagung DDG 2004, Folie 10 2 Hausärztliche Leitlinie Therapie des DM Typ 2, Version 2.02, 2004, S. 4 ff. 3 Ergebnisse der KODIM Studie, Auszug Vortrag Köster, Jahrestagung DDG 2004, Folien Ergebnisse der KODIM Studie, Auszug Vortrag Ferber, Jahrestagung DDG 2004, Folie 15

8 8 Abb. 2 3 Ergebnisse der KODIM Studie, Auszug Vortrag Köster, :Jahrestagung DDG 2004, Folie 12 Abb. 3 4 Ergebnisse der KODIM Studie, Auszug Vortrag Ferber, Jahrestagung DDG 2004, Folie 15 Datengrundlage der Studie waren Typ1 und Typ 2 Diabetiker, davon 44 % männlich und 56% weiblich. Das Durchschnittsalter lag bei 68 Jahren. Die Patienten waren wie folgt therapiert: 16% mit Insulin, 11% mit Insulin und oralen Antidiabetika, 44% nur orale Antidiabetika, 29% ohne Antidiabetika. Der Beobachtungszeitraum lag zwischen 1998 und Als Endergebnis konnte die Studie aufzeigen, dass als Folge des Diabetes mellitus die Spätschäden die größten Kosten im Gesundheitswesen in Deutschland verursachen. Dies sind kardiale und cerebrale vaskuläre Komplikationen, das diabetische Fußsyndrom und Nierenerkrankungen. Antidiabetika machen lediglich

9 9 10% der Kosten aus, ca. 78% der Kosten entfallen auf die Begleiterkrankungen und Komplikationen. Das Ergebnis macht auch deutlich, dass alle Behandlungsmethoden für den Diabetiker optimal ausgerichtet sein müssen, sodass auf Dauer Spätschäden für ihn verhindert bzw. verzögert werden. Das statistische Bundesamt geht in seinem Gesundheitsbericht für Deutschland sogar von einer Lebenszeitverringerung von Jahren bei der Diagnosestellung im Alter von Jahren, von Jahren bei neu diagnostizierten Diabetikern der Altersgruppe der Jährigen und 2-5 Jahren bei über 65-Jährigen aus. Die verringerte Lebenserwartung wird dabei besonders auf Herzund Gefäßschäden zurückgeführt, die mit einer schlechten Blutzuckerkontrolle zusammenhängen. Zusätzliche Risiken, wie Übergewicht, Bewegungsarmut, Rauchen, Fettstoffwechselstörungen und Bluthochdruck begünstigen die negative Prognose Behandlungsrichtlinien für den Arzt Für die Behandlung des Typ 2 Diabetes stehen dem Arzt die Nationale Versorgungs-Leitlinie: Diabetes mellitus Typ 2 und das Disease Management Programm Diabetes mellitus (DMP): Strukturiertes Behandlungsprogamm für Typ 2 in seiner Praxis zur Verfügung. Beide geben dem Arzt eine Orientierung in Bezug auf die Therapieziele, die Therapiestufen, die Medikamentenwahl, die Vermeidung und den Umgang mit Folgekomplikationen, sowie die Schulung seiner Patienten. Die Therapieziele sind dabei wie folgt definiert: 6 Abb.4 Therapieziele gemäß Nationaler Versorgungsleitlinie 1 Diabetes mellitus Typ 2, Praxis-Leitlinien der DDG (Deutsche Diabetes Gesellschaft) 2 Indikator Einheit makro-/ mikroangiopathisches Risiko niedriges erhöhtes hohes Blutglukose kapillär mmol/l 4,4 5,5 5,5 6,0 > 6,0 nüchtern sowie präprandial mg/dl > 110 postprandial mmol/l 4,4 7,5 7,5 9,0 > 9,0 mg/dl > 160 HbA 1c % < 6,5 6,5 7,5 > 7,5 5 Statistisches 6 Nationale Bundesamt, 1: Mod. Versorgungsleitlinie: nach Gesundheitsbericht Nationale Versorgungs-Leitlinie DM für Dtschld, Typ2, Diabetes 1. Statistisches Aufl.,2002, mellitus Typ Bundesamt 2; 1. S.8 Auflage-Mai Wiesbaden, ; Herausgeber: BÄK, AkdÄ, DDG FDS DGIM AWMF; 6 Nationale Versorgungsleitlinie: DM Typ2, 1. Aufl.,2002, S.8

10 10 So sollen Blutzuckerwerte in einem möglichst niedrigen, normnahen Risikobereich liegen (grün), damit die unter 2.2. benannten Folgeschäden möglichst gering gehalten werden. Um die Therapieziele zu erreichen, hat der Arzt die Möglichkeit den Patienten nach einem strukturierten Stufenplan zu behandeln: Der Stufenplan ist so aufgebaut, dass der Arzt mit einer nicht medikamentösen Therapie (Ernährungstherapie, Gewichtsreduktion und Bewegung) beginnt, stufenweise zur Medikation übergeht, wobei erst mit Tabletten behandelt wird, dann mit Insulin kombiniert wird, und schließlich in einer reinen Insulintherapie endet. Die Übergänge zu den einzelnen Stufen, werden durch den HbA1c Wert bestimmt, der unter 7,0% liegen sollte. Auf dem Weg durch den Stufenplan wird der Patient individuell durch Schulungsmaßnahmen begleitet. 7 Abb. 5 Basistherapie: Ernährung, Gewichtsreduktion, Schulung, Bewegung. Zielwert: HbA1c 6,5%, Intervention ab 7,0% Bei HbA1c > 7,0% nach 3 Monaten Erstes orales Antidiabetikum Bei Übergewicht Bei Normalgewicht Monotherapie mit Metformin, Monotherapie mit wenn Kontraindikationen: SH Glibenclamid Bei HbA1c > 7,0% nach 3 Monaten Zweites orales Antidiabetikum Weitere Optionen: Alpha-Glukosidasehemmer, Insulin. Bei Metformintherapie Bei SH-Therapie (In alphabetischer Reihenfolge) (In alphabetischer Reihenfolge) Acarbose Glitazone oder Glinide oder Glukosidasehemmer Glitazone oder Metformin * Sulfonylharnstoffe Bei HbA1c > 7,0% nach 3 Monaten + Insulin Weitere Optionen: Bedtime-Insulin plus Metformin (SH / Glinide) präprandial kurzwirkendes Insulin, abends Metformin Konventionelle (CT) / intensiviert konventionelle (ICT) Therapie Zusätzlich Bedtime-Verzögerungs-Insulin Insulintherapie CT / ICT / Insulinpumpe 7 Nationale Versorgungsleitlinie: DM Typ 2, 1. Aufl., 2002, S Diabetes+Stoffwechsel 11, Suppl.2 (Mai 2002) S *Die Kombination von Sulfonylharnstoffen und Metformin wird zur Zeit häufig angewendet. Neuere Studien ergaben Hinweise auf negative kardiovaskuläre Auswirkungen dieser Kombination Nationale Versorgungsleitlinie: DM Typ 2, 1. Aufl., 2002, S Ergänzend dazu gibt das DMP für Typ 2 eine Empfehlung für die medikamentösen Maßnahmen: Vorrangig sollen unter Berücksichtigung der Kontraindikationen und 7 Nationale Versorgungsleitlinie: DM Typ 2, 1. Aufl., 2002, S.9+ 10

11 11 Patientenpräferenzen Medikamente zur Blutzuckersenkung verwendet werden, deren positiver Effekt und deren Sicherheit im Hinblick auf die Erreichung... der genannten Therapieziele in... kontrollierten Langzeitstudien nachgewiesen wurden. Es handelt sich in Monotherapie hierbei um folgende Wirkstoffgruppen zur blutzuckersenkenden Behandlung: Insulin, Sulfonylharnstoffe, Biguanide. Nutzen und Sicherheit folgender Medikamente sind in... kontrollierten Langzeitstudien nachgewiesen: Human- oder Schweineinsulin, Glibenclamid und Metformin. 8 In diesem Zusammenhang sei angemerkt, dass tierisches Insulin (Semilente von Novo Nordisk) nur noch bis Ende 2006 verfügbar ist. Mit einer Änderung des 12. RSA-ÄndV (Risiko-Struktur-Ausgleich-Änderungsvertrag) im August 2005 wurden auch Insulinanaloga in die Empfehlung aufgenommen, wobei der Arzt ihren Einsatz begründen muss. Grundsätzlich muss die Behandlung nach dem aktuellen Stand der medizinischen Wissenschaft unter Berücksichtigung von evidenzbasierten Leitlinien oder nach der jeweils besten, verfügbaren Evidenz sowie unter Berücksichtigung des jeweiligen Versorgungssektors 9 erfolgen. 3. Hauptteil Wie man aus der Einleitung entnehmen kann, ist die Behandlung des Diabetes Typ 2 sehr komplex und muss auf den Patienten abgestimmt sein. Sobald der Arzt Medikamente (Tabletten, Insulin) einsetzt, erhält er dafür Empfehlungen, wobei er den Einsatz von Innovationen, z.b. für gentechnologisch abgewandelte Insulinanaloga, begründen muss. Insulin ist der einzige Wirkstoff des Körpers, der den Blutzucker senkt, deshalb möchte ich mich mit den Möglichkeiten der Insulintherapie weiter auseinandersetzen. Zum besseren Verständnis sollen dafür zunächst das Krankheitsbild des Typ 2 Diabetikers, sowie die Wirkung von Insulin erklärt werden: 3.1. Das Krankheitsbild: Diabetes mellitus Typ 2 Definiert wird der Diabetes mellitus Typ 2 als eine Störung der Insulinsekretion, als auch der Insulinresistenz der Zielgewebe, wie Skelettmuskulatur, Leber und Fettgewebe. Risikofaktoren für einen Typ 2 Diabetes sind z.b. genetische Grundlagen: 8 Zitat aus: DMP Vertrag Hessen, Diabetes mellitus Typ 2, nach 137 f SGB Vi.V.m. 28 f Abs. 2 RSAV, 2003, Anlage 12, S Zitat aus: DMP Vertrag Hessen, Diabetes mellitus Typ 2, nach 137 f SGB Vi.V.m. 28 f Abs RSA- ÄndV, 2005, Anlage 12, 1.5. ff

12 12 - sollte bei monozygoten Zwillingen ein Typ 2 Diabetes eintreten, so weisen diesen zu 90% beide Geschwister auf % der Kinder, deren beide Elternteile an Diabetes mellitus erkrankt sind, entwickeln ebenfalls einen Diabetes. Ist nur ein Elternteil betroffen, beträgt das Risiko für ein Kind bis zu 60%. - betrachtet man das nähere Verwandtschaftsumfeld von Typ 2 Diabetikern, so tritt auch hier die Erkrankung deutlich häufiger auf (bis zu 38%) als angenommen, vorausgesetzt die Kinder oder nahen Verwandten erreichen das Gefährdungsalter. 10 Zusätzliche negative Einflüsse sind Adipositas (BMI > 27 kg/m²), mangelnde Bewegung, Alter > 45 Jahre, Diabetes in der Schwangerschaft, Geburtsgewicht eines Kindes über 4500 g, Bluthochdruck > 140/90 mmhg und veränderte Blutfettwerte (HDL-Cholesterin < 35 mg/dl, Triglyzeride > 250mg/dl) 11. Die Verflechtungen dieser Risiken bezeichnet man seit den 60er Jahren als sogenanntes Wohlstands- bzw. Metabolisches Syndrom. Gekoppelt mit dem Diabetes mellitus Typ 2, führt dies zu Gefäßkrankheiten aller Art (Herz-Kreislauferkrankungen) und einem erhöhten Sterblichkeitsrisiko der Betroffenen. Der Diabetes mellitus Typ 2 ist eine fortschreitende nicht heilbare Erkrankung, die in Phasen voranschreitet: Abb Aus: Insulin jetzt - Dietmar Abetes braucht Hilfe, CD Version 1.05, Fortbildungsinitiative von Sanofi - Aventis Deutschland GmbH, Folie Nr Prof. Dr. Christoph Rosak, et al., Angewandte Diabetologie, 2005, S. 30 ff. 11 Sonderdruck: Harrisons Innere Medizin 2, 15. Aufl. Kapitel 333, Diabetes mellitus, Berlin, ABW- Wissenschaftsverlag, 2002, S. 3

13 13 In dem Moment, wo der Arzt die Diagnose Diabetes mellitus erstellt, hat der Betroffene bereits über mehrere Jahre einen sogenannten Prae-Diabetes entwickelt. Da die Mehrzahl der Typ 2 Diabetiker übergewichtig ist (> 80%), reagieren Muskulatur und Leber vermindert auf das eigene Insulin (Abnahme der Insulinsensitivität), es entsteht eine Insulinresistenz. Diese führt gleichzeitig dazu, dass die Bauchspeicheldrüse vermehrt Insulin ausschüttet (Anstieg der Insulinsekretion), ohne jedoch senkend auf den Blutzucker einzuwirken (Blutzuckeranstieg). Dies bedeutet, dass der Typ 2 Diabetiker eine Hyperinsulinämie hat, aber trotzdem einen relativen Insulinmangel, da offensichtlich das gesamte produzierte Insulin nicht wirksam ist. Im Zustand des Prae- Diabetes entwickelt der Patient bereits schon erste mikro- und makrovaskuläre Erkrankungen, die da sind: Erkrankungen der Augen und Nieren, Herzerkrankungen, Gefäßschäden aller Art, Nervenschädigungen und den diabetischen Fuß. Bleibt der Diabetes unbehandelt, so stellt die Bauchspeicheldrüse nach und nach ihre Tätigkeit ein, der Blutzucker steigt weiter an, die Insulinsensitivität der Zielorgane nimmt weiter ab und die Negativentwicklung der Folgeerkrankungen ist nicht mehr aufzuhalten. Die Aufgabe des Arztes besteht darin, das jeweilige Stadium der Erkrankung für den Patienten zu erkennen und seine Therapie diesem anzupassen, damit bestehende Folgeerkrankungen verzögert bzw. noch nicht vorhandene verhindert werden. Alle Maßnahmen, die der Arzt trifft (mit und ohne Medikamente), müssen somit auf eine möglichst optimale Insulinwirkung beim Patienten abzielen, indem dessen körpereigenes Restinsulin genutzt und evtl. extern durch Tabletten und zusätzliches Insulin unterstützt werden kann, damit sie der Physiologie eines Gesunden nahe kommen Was ist Insulin und was bedeutet physiologische Insulinwirkung? Das Hormon Insulin besteht aus Eiweiß und wird in den Langerhanschen Inseln (B- Zellen) der Bauchspeicheldrüse gebildet. Von dort aus wird es direkt über die Pfortader zur Leber und weiter in das Blutgefäßsystem abgegeben. Die Bauchspeicheldrüse produziert beim gesunden Erwachsenen in 24 Stunden ca. 40 Einheiten Insulin (1 IE ca. 0,3 ml). Insulin besteht aus zwei Aminosäureketten, einer A-Kette mit 21 Aminosäuren und einer B-Kette mit 30 Aminosäuren. In beiden Ketten gibt es sechs Cystein- Aminosäuren, die durch Disulfidbrücken verbunden sind. Zwei Disulfidbrücken werden zwischen den beiden Ketten gebildet und verbinden diese somit zu einem Molekül. Die dritte Disulfidbindung wird innerhalb der A-Kette geknüpft. Man unterscheidet zwischen

14 14 tierischen Insulinen (Schweine- bzw. Rinderinsulin), Insulin des Menschen (Humaninsulin) und davon gentechnologisch abgewandelte Insuline (Insulinanaloga). Die Unterschiede dieser Insuline ergeben sich aus gleichen und abweichenden Aminosäuren innerhalb der Ketten (s. Abb. 7): Abb. 7 Primärstruktur von Humaninsulin und der Primärstruktur von Humaninsulin und der Humaninsulinanaloga Humaninsulinanaloga Aminosäure-Position MENSCH A-Kette THR ILE ASN B-Kette ASN PRO LYS THR Tierische Insuline A-Kette ALA VAL RIND B-Kette ALA SCHWEIN A-Kette B-Kette ALA Analog-Insuline LISPRO A-Kette B-Kette LYS PRO ASPART A-Kette B-Kette ASP GLULISIN GLARGIN DETEMIR A-Kette B-Kette LYS GLU A-Kette GLY B-Kette ARG ARG A-Kette B-Kette LYS* * -Myristinsäure 13 aus Apidra- Insulin glulisin: Daten, Fakten, Folien, Sanofi Aventis Dtschld. GmbH, Juli 2005, Folie 16 Tierische Insuline werden in Deutschland nur noch selten eingesetzt, da die Antikörperreaktionen bei den Patienten groß sind und der Reingewinn an Insulin aus der tierischen Bauchspeicheldrüse den hohen Bedarf nicht mehr deckt. In der Regel werden heute Humaninsuline und Insulinanaloga verwendet, da diese von der Pharmaindustrie durch den Einsatz von E. coli Bakterien schneller und in ausreichend großen Mengen hergestellt werden können. Alle Insuline werden zuerst als Vorläufermoleküle synthetisiert, die in einem Reifungsprozess in aktive Insuline umgewandelt werden: Von der ersten Stufe, dem Prä-Pro-Insulin, wird an der verlängerten B-Kette eine Aminosäureabfolge beim Durchtritt durch die Membran des Endoplasmatischen Reticulums abgespalten. Das so entstandene Proinsulin (Zweite Stufe) besteht aus einer B-Kette, die über ein sogenanntes C-Peptid mit der A-Kette verknüpft ist.

15 15 Im Golgi-Apparat wird das C-Peptid durch Enzyme abgespalten und es entsteht reifes aktives Insulin (Endstufe), welches freigesetzt wird. 14,15,16,17 Im Anhang dieser Arbeit sind die für Deutschland relevanten Insulinpräparate und Herstellerfirmen aufgelistet (s. Anhang, Abb.1) 18. Um die nachfolgend beschriebenen Insulintherapien für den Typ 2 Diabetes verstehen zu können, bedarf es zunächst einer allgemeinen Erläuterung der Stoffwechselvorgänge, die durch Insulin beim gesunden Menschen beeinflusst werden (Abb. 8): Abb.8 Zentrale Rolle des INSULINS im Zucker - und Fett - Stoffwechsel Leber Fettgewebe - Gl ukoneogenese - Gl ykogenol yse - Glykogensynthese INSULIN - Lipolyse - Aufnahme freie Fettsäuren - Glucoseaufnahme Muskulatur Bauchspeicheldrüse - Glucoseaufnahme - Insulinbiosynthese - erh ä lt ß - Zellmasse 19 Dr. Götz Use: Medical Education: Workshop Lantus u. die ß- Zellfunktion, sanofi-aventis Dtschl. GmbH, 2005, Folie 3, leicht verändert Insulin spielt beim Stoffwechselgesunden eine zentrale Rolle in der Steuerung des Zucker- und Fettstoffwechsels. In der Leber wird der Zucker, unterstützt durch eine erhöhte Insulinkonzentration, in Form von Glykogen gespeichert (Glykogensynthese). Die Glykogenolyse wie auch die Glukoneogenese der Leber werden unterdrückt und vermindert, dies gilt besonders in der Nacht für die Glukoseausschüttung aus der zusammengefasst aus: 14 Mehnert, Standl, Usadel, Diabetologie in Klinik und Praxis, 4. Aufl. Stuttgart, New York, Thieme Verlag, Helmut Schatz: Diabetologie kompakt - Grundlagen und Praxis, 3.Aufl., Stuttgart, New York, Thieme Verlag, Standl, Mehnert: Das große TRIAS - Handbuch für Diabetiker, Stuttgart, Thieme Verlag, Rosak et al.: Angewandte Diabetologie, 4. Aufl., Bremen, UNI-MED Verlag, v. Kriegstein: Insulintabelle, Stand Dezember 2004, aus Diabetes und Stoffwechsel, Zeitschrift für angewandte Diabetologie, Kirchheim Verlag, Mainz, 2004

16 16 Leber. Im umliegenden Fett- und Muskelgewebe wird die Glukoseaufnahme aus dem Blut für die Energieleistungen der Zelle angeregt. Im Zusammenspiel der umgebenden Insulinkonzentration mit der Blutzuckerkonzentration wird der Reiz auf die Sekretion des Insulins in der Bauchspeicheldrüse reguliert. Es bestehen somit Mahlzeiten bedingte Maxima und Minima zwischen den Mahlzeiten, bei körperlicher Belastung und in der Nacht. Dementsprechend gestaltet sich die Insulinsekretion eines Gesunden wie folgt: Eine kontinuierliche Basalinsulinversorgung mit ca. 1-2 Einheiten Insulin pro Stunde. Dies ist nötig, um im Gehirn und den Muskeln eine permanente Glukoseaufnahme zu gewährleisten und die Glukoseproduktion in der Leber zu steuern (Abb.9). Zusätzliche Bereitstellung von Insulineinheiten durch Glukoseaufnahme mit den Mahlzeiten (Mahlzeiteninsulin). Dies geschieht in 2 Phasen (Abb. 10): 1. Schneller starker Ausstoß innerhalb weniger Sekunden, Wirkgipfel nach 5 Minuten und Phasenende nach 10 Minuten. 2. Dem folgend ein langsamer und über längere Zeit (bis 120 Minuten) andauernder Insulinausstoß auf niedrigerem Niveau, um den Blutzucker im Normbereich zu halten. Abb.9 Insulinsekretion beim Gesunden Frühstück Mittagessen Abendessen Insulinsekretion zum Essen beim Gesunden Insulin Effekt Basales Insulin Zeit 4:00 8:00 12:00 16:00 20:00 24:00 4:00 8:00 20 veränderte Abb. aus: Prof. Dres. Standl, Mehnert, Das große TRIAS-Handbuch f. Diabetiker,Stuttgart, Thieme -Verlag, 1998, S. 128

17 17 Abb. 10 Physiologisches Insulinsekretionsmuster 21 aus Pratley RE, Weyer C, The role of impaired early insulin secretion in the pathogenesis of type 2 - diabetes mellitus (Review), Diabetologia 2001, 44: Im Unterschied zum Nichtdiabetiker ist beim Typ 2 Diabetiker aufgrund einer erhöhten Insulinresistenz und einer schlechteren Insulinsensitivität der Hauptzielorgane (Leber, Muskulatur, Fettgewebe) die Basalinsulinversorgung und die Insulinausschüttung zu den Mahlzeiten erhöht, ebenso auch seine Nüchternblutzuckerwerte und Blutzuckerwerte zu und nach den Mahlzeiten. Auch alle Phasen der Insulinsekretion sind gestört, d.h. die erste Phase entfällt und die zweite verläuft auf niedrigerem Niveau (Abb.11). Abb. 11 Gestörte Insulinsekretion Insulinausschüttung bei IGT und Typ beim 2 Diabetes Typ 2 Diabetes Hyperglykämischer Clam p ; erste und zweite Phase der Sekretion 400 Gesunde INS 300 ULI pm ) N ( NGT IGT DM gestörte Glukosetoleranz Typ 2 Diabetiker 22 verändert aus Stumvoll,M. et al, Hormone Metab. Res. 2000; 32:

18 18 Eine vom Arzt verordnete Therapie mit Tabletten bzw. Insulin kann den Normalzustand eines Gesunden nicht wieder herstellen, sondern kann sich den beschriebenen physiologischen Vorgängen nur annähern, da der Diabetes mellitus Typ 2 eine fortschreitende chronische Erkrankung ist. Ziel einer jeden Therapie muss sein, die Blutzuckerwerte so normnah wie möglich einzustellen, um das Risiko für diabetische Spätfolgen so gering wie möglich zu halten. Nachfolgend werden gängige Insulintherapien vorgestellt, die eine gute Stoffwechseleinstellung für den Typ 2 Diabetiker in Aussicht stellen Insulintherapien für Typ 2 Diabetiker, Vor- und Nachteile Beim Einsatz von externen Insulin muss seine Funktion in der Wirkung auf den Blutzucker beachtet werden. Das sogenannte Basalinsulin (Verzögerungsinsulin) dient dem Glukosegleichgewicht, d.h. der Aufrechterhaltung eines normalen Nüchternblutzuckers ( mg/dl) und der Hemmung der Glykogenolyse und der Glukoneogenese in der Leber über 24 Stunden. Das so bezeichnete Bolusinsulin (Normalinsulin) dient der direkten Glukoseabsenkung bei der Nahrungsaufnahme und somit der Korrektur erhöhter Blutzuckerwerte. Beide Insuline werden subkutan gespritzt und können in verschiedenen Therapiemöglichkeiten eingesetzt werden Eine basal unterstützte Insulintherapie in Kombination mit Tabletten Abb Aus Insulin Jetzt Dietmar Abetes braucht Hilfe, CD Version 1.05, Fortbildungsinitiative, sanofi- aventis Dtschld. GmbH, Folie Nr. 22

19 19 In der Abbildung 12 sind zwei Therapiekonzepte mit Basalinsulinen in Kombination mit Tabletten dargestellt. Im ersten Konzept wird ein klassisches Verzögerungsinsulin, das NPH-Insulin (Neutral- Protamin-Hagedorn-Insulin), einmal zur Nacht (22 Uhr) gespritzt und mit einem oralen Antidiabetikum am Tag kombiniert. Dieses Insulin (grüne Kurve) hat eine Wirkdauer von ca Stunden mit einem Wirkmaximum nach 4 6 Stunden. Möglich ist auch eine zweite Injektion am Morgen (7 Uhr). Wie man an der Grafik erkennen kann, entspricht der Kurvenverlauf des Verzögerungsinsulins nicht der physiologischen konstanten Basalinsulinversorgung eines Gesunden (rote Kurve). Durch das Wirkmaximum nach 4 6 Stunden kann es zwischen 2 und 4 Uhr morgens zu einem erhöhten Insulinpeak kommen, welcher die Gefahr einer Hypoglykämie (Unterzuckerung) für den Patienten mit sich bringt. Da dieser in der Regel zu dieser Zeit schläft, entsteht für den Diabetiker ein Risiko der Stoffwechselentgleisung. Nachteilig ist auch, dass man mit einer Wirkdauer von Stunden nicht ausreichend gute Nüchternblutzuckerwerte in den frühen Morgenstunden erreichen kann, was dann zu erhöhten Blutzuckerwerten (Hyperglykämie) führt. Um die erhöhten Blutzuckerwerte zu den Mahlzeiten zu korrigieren (Maxima der roten Kurve), werden Tabletten eingenommen, in diesem Fall z.b. ein Sulfonylharnstoff (Glimepirid), der durch den Glukosereiz zu den Mahlzeiten die Bauchspeicheldrüse zu einer höheren eigenen Insulinproduktion anregt. Der Vorteil ist hier, dass nur eine Tablette am Morgen nötig ist. Im zweiten Konzept wird der Sulfonylharnstoff mit einem langwirksamen Insulinanalogon (Insulin Glargin) kombiniert. Auch dieses Insulin (violette Kurve) wird um 22 Uhr gespritzt, hat aber eine Wirkdauer über 24 Stunden. Wie man an der Grafik sehen kann, hat dieses Basalinsulin ein flaches Wirkprofil, ohne einen ausgeprägten Insulinpeak und kommt damit der physiologischen Basalinsulinversorgung eines Gesunden nahe. Die Gefahr nächtlicher Hypoglykämien ist damit fast unmöglich und auch am Morgen sind gute Nüchternblutzuckerwerte ohne Hyperglykämien zu erwarten. Dies bedeutet auch, dass der Patient ein besseres Blutzuckertagesprofil erreichen kann und seine Blutzuckerwerte zu den Mahlzeiten niedriger ausfallen, dementsprechend auch die Tablettendosierung. Vorteil beider Konzepte ist die leichte Handhabung der Therapie: nur 1-2 Injektionen am Tag. Regelmäßige Blutzuckermessungen sind nur in der Einstellungsphase nötig, bei feststehender Basalinsulindosis sind sie nicht mehr unbedingt täglich nötig. Der Arzt kann die Dosis nach dem jeweiligen Nüchternblutzucker festlegen, sollte sie aber vierteljährlich überprüfen und gegebenenfalls immer wieder anpassen. Nach den

20 20 nationalen Versorgungsleitlinien für den Typ 2 Diabetes sollten nicht mehr als zwei orale Antidiabetika mit Basalinsulin kombiniert werden. Zu beachten ist, dass eine Kombinationstherapie nur zeitlich begrenzt ist, da der Diabetes mellitus Typ 2 eine fortschreitende Erkrankung ist und diese Therapie später in eine intensivierte Insulintherapie übergehen muss. 24, Die alleinige Behandlung mit Insulin (CT/ICT) Innerhalb einer reinen Insulintherapie gibt es zwei Möglichkeiten, eine Behandlung mit einem Mischinsulin und eine intensivierte Insulinbehandlung, getrennt in der Anwendung von Mahlzeiteninsulin und Basalinsulin. Die Behandlung mit Mischinsulin, auch konventionelle Insulintherapie (CT) genannt, bedient sich einer festen Mischung aus einem Anteil Normalinsulin (25-30%) und einem Anteil NPH- Insulin (70-75%). Mischinsulin wird in der Regel nur ein- oder zweimal am Tag injiziert (siehe Abb. 13): Abb aus Insulin Jetzt- Dietmar Abetes braucht Hilfe, CD Version 1.05, Fortbildungsinitiative, sanofi - Aventis Dtschld. GmbH, Folie Nr ,25 zusammengefasst nach Prof. Dr. Christoph Rosak et al., Angewandte Diabetologie, UNI - MED Verlag AG, Bremen, 2005, S. 140 ff. und nach Mehnert, Standl, Usadel, Diabetologie in Klinik und Praxis, 4. Aufl., Stuttgart, New York, Thieme Verlag, 1999, S. 182 ff.