Glukokortikoid-Reaktivität

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1 Glukokortikoid-Reaktivität Bestimmung der Sensitivität auf endogene und pharmakologische Glukokortikoide

2 2 Glukokortikoid-Reaktivität Bestimmung der Sensitivität auf endogene und pharmakologische Glukokortikoide Glukokortikoidhormone spielen eine zentrale Rolle bei vielen kritischen biologischen Vorgängen wie z. B. Wachstum, Fortpflanzung oder Stoffwechsel sowie bei der Regulation von Immun- und Entzündungsreaktionen. Weiterhin üben sie auch eine wichtige Funktion bei der Aufrechterhaltung der Homöostase des Herz-Kreislauf-Systems und des zentralen Nervensystems aus. Insbesondere bei neuroendokrinem Stress können Störungen in der Reaktivität gegenüber endogenen Glukokortikoiden zu Erkrankungen aus dem depressiven Formenkreis oder zum chronischen Erschöpfungssyndrom führen. Darüber hinaus finden Glukokortikoide als effektive Therapeutika bei der Behandlung von inflammatorischen, autoimmunen oder lymphoproliferativen Erkrankungen weite Verbreitung. Eine generelle oder partielle Resistenz gegen die Wirkung pharmakologischer Glukokortikoide kann jedoch in einer verminderten Effizienz der Therapie mit glukokortikoidhaltigen Medikamenten resultieren. Die Bestimmung der Glukokortikoid-Sensitivität eines Patienten mit Hilfe des Lymphozyten-Suppressionstestes stellt somit ein wichtiges prädiktives sowie diagnostisches Hilfsmittel für den Therapeuten dar. Endogene Glukokortikoide: Regulatoren der Stressantwort Glukokortikoide zählen zu den Kortikosteroiden, einer Klasse von Steroidhormonen, die primär in der Nebennierenrinde produziert werden. Glukokortikoide beeinflussen ein breites Spektrum physiologischer Prozesse und sind an der Regulation vieler zellulärer, molekularer und physiologischer Netzwerke des menschlichen Organismus beteiligt. Das wichtigste körpereigene Glukokortikoid ist das Cortisol (Hydrocortison), dessen Bildung durch einen sehr empfindlichen Regelkreis gesteuert wird, der als Hypothalamus- Hypophysen-Nebennierenrinden-(HHN-)Achse (synonym: Cortisol-Achse) bezeichnet wird. Die Cortisolfreisetzung folgt zur Bereitstellung von Glukose und Energie für den Tagesbeginn einem zirkadianen Rhythmus, d.h. sie ist abhängig von der Tageszeit: mit einem Maximum am frühen Morgen und einem Minimum um Mitternacht. Unabhängig von diesem zirkadianen Rhythmus verursachen körperliche oder psychische Stressreize zu jeder Tageszeit einen erheblichen Anstieg der Cortisolbildung. Abb. 1: Cortisol (Hydrocortison)

3 3 Hypothalamus GR CRH In akuten physischen oder emotionalen Stresssituationen kommt es zu einer vermehrten Freisetzung des Corticotropin-Releasing-Hormons (CRH) aus dem Hypothalamus, das die Sekretion des Adrenocorticotropen Hormons (ACTH) aus der Hypophyse induziert. Das ACTH wiederum steigert unmittelbar die Cortisolsynthese in der Nebennierenrinde, welches über einen negativen Rückkopplungsmechanismus als Folge die Produktion von CRH und ACTH hemmt (siehe Abb. 2). Cortisol wirkt somit als Hauptregulator der neuroendokrinen Kontrolle der HHN-Achse und in der Beendigung der Stressantwort. Hypophyse ACTH Nebennierenrinde GR Cortisol- Feedback- Hemmung Cortisol Info In akuten Stresszuständen wird die Cortisolproduktion proportional zum Schweregrad um das 5- bis 10-fache gesteigert. Der zirkadiane Verlauf der physiologischen Cortisolbildung kann durch chronische Belastungssituationen ebenfalls nachhaltig gestört werden. Stress-abhängige Veränderungen im Cortisolspiegel werden daher im Cortisol-Tagesprofil an fünf Zeitpunkten über den Tag verteilt gemessen. Weitere Informationen finden Sie in den Fachinformationen FIN0073 Cortisol und DHEA und FIN0028 Stresshormone und Neurotransmitter. Proinflammatorische Zytokine wie TNF-α oder IL-1β haben als Mediatoren des Immunsystems ebenfalls eine stimulierende Wirkung auf die Cortisol-Achse. Entzündungen können somit über die Produktion dieser immunstimulatorischen Botenstoffe auch die Cortisolspiegel ansteigen lassen. GR = Glukokortoid-Rezeptor Abb. 2: Schema der Hypothalamus-Hypophysen- Nebennierenrinden-Achse (Cortisol-Achse) Wirkungsspektrum von Cortisol im Organismus Hemmung der HHN-Achse Erhöhung des Energiestoffwechsels und Mobilisierung der Energiereserven Steigerung der Glukoneogenese Erhöhung der Lipolyse Förderung des Proteinabbaus aus Muskulatur, Knochen und Bindegewebe Reduktion der Proteinbiosynthese im lymphatischen Gewebe immunsuppressive Wirkung Kontrolle von Entzündungsreaktionen (siehe nächstes Kapitel)

4 4 Immunregulation durch pharmakologische Glukokortikoide Aufgrund ihrer antiinflammatorischen Wirkung werden natürliche Glukokortikoide oder synthetisch hergestellte Derivate als Therapeutika zur symptomatischen Behandlung bei den verschiedensten entzündlichen Erkrankungen eingesetzt. Der hauptsächliche Wirkungsmechanismus für die entzündungshemmenden und immunsuppressiven Eigenschaften der Glukokortikoide basiert auf deren Interaktion mit dem Glukokortikoid-Rezeptor (GR), dessen hormonbindende Isoform GRα im Zytoplasma der Zielzelle mit einem Proteinkomplex (Hitze-Schock-Proteine, HSP) assoziiert als inaktive Variante vorliegt. Die Glukokortikoidmoleküle gelangen via passiver Diffusion durch die Zellmembran in das Zellinnere, wo sie die Hormonbindungsdomäne des GRα besetzen, was wiederum die Abspaltung des HSP- Komplexes und somit die Aktivierung des Rezeptors bewirkt. Es folgt eine aktive Translokation des GRα durch die Kernmembran in den Zellkern, wo der GRα die Transkription Glukokortikoid-abhängiger Gene auf zweierlei Weise beeinflusst (siehe Abb. 3). Nach Bildung von Dimeren ist der aktivierte GRα in der Lage, direkt an DNA-Abschnitte mit sogenannten Glukokortikoid-Response-Elementen (GRE) zu binden und damit die Transkription zugehöriger Gene zu induzieren (Transaktivierung). Die Transaktivierung ist vor allem für die Regulation von metabolisch oder kardiovaskulär relevanten Genen von Bedeutung. So sind die verstärkte Produktion von Enzymen zur Glukoneogenese oder die Synthese und Ausschüttung von Proteinen, die die Phospholipase A 2, ein zentrales Enzym der Entzündungsmediatorenkaskade, hemmen, typische Beispiele für transaktivierende Effekte der Glukokortikoide. Die oftmals unerwünschten Nebenwirkungen pharmakologisch verabreichter Glukokortikoide sind überwiegend auf die transaktivierende Aktivität des hormongebundenen GRα zurückzuführen. Glukokortikoid Zytoplasma GRα (inaktiv) Diffusion HSP- Komplex GRα (aktiviert) Translokation Info Ungefähr 20% aller Gene, die in Leukozyten exprimiert werden, werden positiv oder negativ durch Glukokortikoide reguliert. Homodimer GRE Gen Transaktivierung Induktion immunsuppressiver Mediatoren TF TF TFRE Nukleus Gen Transrepression Inhibition proentzündlicher Mediatoren Abb. 3: Modell des molekularen Wirkmechanismus der Glukokortikoide in der Immunregulation

5 5 Die entzündungshemmenden und immunsuppressiven Eigenschaften von Glukokortikoiden werden in erster Linie durch die Hemmung der Transkription proinflammatorischer Gene durch den GRα vermittelt (Transrepression). Dabei interagiert der GRα mit Transkriptionsfaktoren (z. B. NF-κB, AP-1), die im Verlauf einer Entzündungsreaktion aktiviert werden und an DNA-Regionen mit Transkriptionsfaktor-Response-Elementen (TFRE) binden, um auf diese Weise immunstimulatorische Prozesse (Zellproliferation und -differenzierung) sowie die Synthese von Entzündungsbotenstoffen (Zytokine, Chemokine) zu initiieren. Die Interaktion des GRα mit diesen Protein-DNA-Komplexen hat eine Inhibition der Transkriptionsfaktor-Aktivität und damit eine Suppression der Transkription der relevanten Gene zur Folge. Die Transrepression betrifft in erster Linie Gene mit immunregulatorischer Bedeutung. Glukokortikoide wirken über diesen Mechanismus therapeutisch bei entzündlichen Erkrankungen sowie bei Krankheiten mit pathologischer Aktivierung des Immunsystems (Asthma, Atherosklerose, chronisch-entzündliche Darmerkrankungen) oder bei Autoimmunerkrankungen (Multiple Sklerose, Rheumatoide Arthritis) und werden daher häufig als antisymptomatische Medikation eingesetzt. Wirkung von Glukokortikoiden auf Immunzellen Hemmung der Proliferation von Lymphozyten Hemmung der Zytokinproduktion durch Monozyten/ Makrophagen (z.b. TNF-α, IL-1, IL-6) und Lymphozyten (z.b. IL-2) Hemmung der Auswanderung von Lymphozyten und neutrophilen Granulozyten aus den Blutgefäßen aufgrund verminderter Adhäsion dieser Zellen an das Endothel (reduzierte Expression von Adhäsionsmolekülen) Hemmung der Radikalbildung in Monozyten/Makrophagen und neutrophilen Granulozyten durch Inhibition der inos-expression Hemmung der Antigenpräsentation dendritischer Zellen, Differenzierung von toleranzinduzierenden dendritischen Zellen Hemmung der Synthese von Entzündungsmediatoren (Prostaglandine, Leukotriene, Thromboxane) durch Hemmung der Phospholipase A 2 Info Häufige Indikationsgebiete für Glukokortikoide Hauterkrankungen wie Ekzem, Neurodermitis, Psoriasis Rheumatische Erkrankungen Allergische Erkrankungen, anaphylaktischer Schock Asthma Colitis ulcerosa, Morbus Crohn Multiple Sklerose

6 6 Glukokortikoid-Sensitivität Die Reaktion von Zellen oder Organen auf den Einfluss von Glukokortikoiden variiert individuell in Abhängigkeit von der Dosis, die wirken muss, um einen gewünschten Effekt, z. B. Entzündungshemmung, zu erzielen. Für die interindividuelle Wirksamkeit dieser Hormone kommen in erster Linie solche Ursachen in Betracht, die sich auf die Aktivität des GR beziehen: verstärkte Aktivierung des antagonistischen Transkriptionsfaktors NF-κB, induziert durch proinflammatorische Zytokine, erhöhte Expression einer alternativen Variante des GR (GRβ-Isoform), die die transkriptionelle Aktivität des GRα inhibiert, teilweise induziert durch proinflammatorische Zytokine reduzierte Translokation des GRα, induziert durch proinflammatorische Zytokine Mutationen im GR-Gen und folglich Expression eines fehlerhaften GRα verminderte Rezeptoranzahl durch transkriptionelle Hemmung der GR-Gene Polymorphismen im GR-Gen Die Glukokortikoid-Sensitivität beschreibt das Ausmaß der Hormonwirkung unter Berücksichtigung der Position, der Steigung und des Plateaus der Dosis-Wirkungs-Kurve (siehe Abb. 4). Bei einer Verschiebung der Dosis-Wirkungs- Kurve nach links ist eine Glukokortikoid-Hyperreaktivität, bei einer Verschiebung nach rechts eine partielle oder komplette Glukokortikoid-Resistenz anzunehmen. Während die genetisch bedingte generalisierte Glukokortikoid-Resistenz eher selten ist, liegt bei Betroffenen wesentlich häufiger eine erworbene partielle Resistenz vor, die sich in der Regel auf die reduzierte entzündungshemmende Eigenschaft der Steroidhormone bezieht. Eine Glukokortioid-Resistenz oder -Hyperreaktivität ruft in Abhängigkeit von den betroffenen Organen Symptome hervor, die mit denen der Nebenwirkungen bei Cortisolüberproduktion bzw. Cortisolmangel vergleichbar sind (siehe Tab. 1). Abb. 4: Dosis-Wirkungs-Beziehung bei verschiedenen Formen der Glukokortikoid-Sensitivität Physiologische Dosis Pharmakologische Dosis Normale Reaktivität Hyperreaktivität Wirksamkeit Systemische Nebenwirkungen Partielle Resistenz Komplette Resistenz Glukokortikoid-Dosis

7 7 Organ/Gewebe ZNS Leber Fettgewebe Glukokortikoid-Resistenz (analog Cortisolüberproduktion) Depression, Schlaflosigkeit, Angst- und Wahrnehmungsstörungen Erhöhung von Glukoneogenese und Lipogenese Fettzunahme am Körperstamm, im Nacken ("Stiernacken") und im Gesicht ("Mondgesicht"), Metabolisches Syndrom, evtl. Diabetes mellitus Glukokortikoid-Hyperreaktivität (analog Cortisolmangel) CFS, Müdigkeit, Befindlichkeits- und Wahrnehmungsstörungen Hypoglykämie Gewichtsverlust, Resistenz gegen Diabetes mellitus Blutgefäßsystem Bluthochdruck, Ödeme Blutdruckabfall, Kreislaufschwäche Knochen Muskeln Haut Sexualorgane Osteoporose, Kleinwuchs Muskelschwund Akne, Striae rubrae Zyklusstörungen, Potenzprobleme Tab. 1: Übersicht über die organspezifischen klinischen Erscheinungsformen bei Glukokortikoid-Resistenz oder -Hypersensitivität Info Cushing-Syndrom Unter dem Begriff Cushing-Syndrom werden Beschwerden zusammengefasst, die durch eine anhaltende Überproduktion endogener Glukokortikoide (Hypercortisolismus) ausgelöst werden oder die als Nebenwirkungen bei Patienten auftreten, die über einen längeren Zeitraum Glukokortikoide in hohen Dosen als entzündungshemmende Medikation zu sich nehmen (siehe auch Tab. 1).

8 8 Cortisol-Sensitivität bei Patienten mit Depression und Chronic Fatigue Syndrom Studien haben gezeigt, dass die Sensitivität auf das endogene Glukokortikoid Cortisol eine wichtige Rolle bei der Pathogenese von affektiven Störungen wie z. B. Depressionen spielt. Eine durch eine herabgesetzte Aktivität des GRα hervorgerufene Cortisol-Resistenz führt zu einer Hyperaktivität der HHN-Achse, die die verstärkte Sekretion von CRH, ACTH und Cortisol zur Folge hat. Durch diese Dysregulation hervorgerufene erhöhte CRH- und Cortisol-Spiegel sind sehr häufig bei depressiven Patienten festzustellen. Weiterhin hat man bei depressiven Patienten beobachtet, dass nach einer Therapie mit Antidepressiva die Normalisierung der GR-Aktivität und damit eine Erhöhung der Cortisol- Sensitivität der klinischen Besserung der Depression voraus geht. Die Bestimmung der Glukokortikoid-Sensitivität kann somit sowohl zur Diagnostik depressiver Erkrankungen als auch als prognostischer Marker über deren Krankheitsverlauf sowie zur Therapiekontrolle genutzt werden. Eine Unterfunktion der Cortisol-Achse scheint dagegen ursächlich für die Pathogenese des Chronic Fatigue Syndroms (CFS) zu sein. Ein Faktor, der dem daraus resultierenden Hypocortisolismus zugrunde liegt, ist eine erhöhte Cortisol-Sensitivität des GR-Systems, was zu einer verstärkten negativen Feedback-Kontrolle der Cortisol-Achse führt. Bei Vorliegen der drei Hauptsymptome des CFS Erschöpfung, Gedächtnisprobleme und Schlafstörungen dient der Nachweis einer Glukokortikoid-Hyperreaktivität demnach zur Abgrenzung dieser Erkrankung von einer Depression, in deren Verlauf diese Beschwerden häufig auch auftreten. Resistenz gegen pharmakologische Therapie mit Glukokortikoiden Glukokortikoide oder deren synthetisch hergestellte Derivate werden aufgrund ihrer entzündungshemmenden und immunsuppressiven Wirkung bei vielen Erkrankungen als medikamentöse Therapie eingesetzt. Ein Teil der Patienten spricht jedoch gar nicht oder nur unzureichend auf diese Behandlung an, da sich auch nach Gabe von hohen Glukokortikoid-Dosen bei ihnen nicht der gewünschte immunmodulatorische Effekt einstellt. Es entspricht allerdings der leidvollen Erfahrung vieler Patienten, dass die Resistenz gegenüber der antiphlogistischen Wirkung in aller Regel nicht einhergeht mit einer Resistenz gegenüber den unerwünschten Nebenwirkungen der in hohen Dosen applizierten Glukokortikoide, da diese durch andere Signalwege vermittelt werden (Transaktivierung) als die Entzündungshemmung (Transrepression). Die Diagnose einer bereits vorhandenen oder induzierten Glukokortikoid-Resistenz ist daher für die Therapieplanung von großer Bedeutung, damit die Patienten nicht unnötigerweise hohen Glukokortikoid-Dosen und damit dem Risiko schwerwiegender Nebenwirkungen ausgesetzt sind. Eine Therapieresistenz von Patienten hinsichtlich der Anwendung von Glukokortikoiden wurde in klinischen Studien bei folgenden chronisch-entzündlichen Erkrankungen dokumentiert: Asthma Rheumatoide Arthritis Colitis ulcerosa Morbus Crohn Idiopathisches nephrotisches Syndrom Die Prävalenz für die Therapieresistenz der Patienten liegt je nach Krankheit zwischen 10% und 30%. Interessanterweise wurde bei gesunden Probanden ebenfalls eine verringerte Glukokortikoid-Sensitivität in bis zu 30 % der getesteten Personen festgestellt. Diese Vergleichsstudien legen nahe, dass die Glukokortikoid-Resistenz eine individuelle intrinsische Eigenschaft ist, die aber erst bei einer entzündlichen Erkrankung, welche eine pharmakologische Behandlung mit Glukokortikoiden erforderlich macht, offensichtlich wird.

9 9 Laboranalytik Diagnostik der Glukokortikoid-Sensitivität mit dem Lymphozyten-Suppressionstest Der Lymphozyten-Suppressionstest ist ein bewährter und zuverlässiger Bluttest, der dem Therapeuten hilfreiche Informationen zum Ausmaß der Reaktivität eines Patienten auf Glukokortikoide liefert. Im Rahmen dieses Zellfunktions testes wird in vitro die Proliferationsfähigkeit von stimulierten Lymphozoyten unter dem Einfluss des synthetischen Glukokortikoids Dexamethason bestimmt. Dazu wird zunächst die Fraktion der mononukleären Zellen mit Hilfe der Dichtegradientenzentrifugation aus dem heparinisierten Vollblut des Patienten isoliert. Die Stimulation der darin enthaltenen Lymphozyten erfolgt im Anschluss in Dreifachansätzen durch Zugabe des Mitogens Phytohämagglutinin (PHA), welches in erster Linie T-Zellen unabhängig von ihrer Antigenspezifität aktiviert. Nach mehrtägiger Kultur unter Standardbedingungen wird die Vermehrung der Zellen (Proliferation) in den Mikrokulturen zur Bewertung der Reaktivität herangezogen und nach Zugabe von radioaktiv markiertem 3H-Thymidin, einem DNA-Baustein, gemessen. Die Menge des von den sich teilenden Zellen in die neu synthetisierte DNA eingebaute 3H-Thymidin ist proportional zur Höhe der Proliferation der Lymphozyten und somit auch zu ihrem Aktivierungsstatus. Die Radioaktivität wird mit Hilfe eines modernen Flüssigkeitsszintillationszählers sensitiv detektiert und in counts per minute (cpm) quantifiziert. In Parallelkulturen wird den mit PHA stimulierten Lymphozyten aus dem peripheren Blut Dexamethason in abgestuften Konzentrationen (10-10 bis 10-5 M) zugesetzt. Dexamethason inhibiert die Lymphozytenproliferation in den Mikrokulturen; das Ausmaß der Suppression ist jedoch in Abhängigkeit von der Glukokortikoid-Sensitivität der Zellen individuell unterschiedlich: Der antiproliferative Effekt von Dexamethason fällt bei Patienten mit einer Glukokortikoid-Resistenz deutlich geringer aus als bei Patienten, die auf die Therapie mit Glukokortikoiden ansprechen. Dies äußert sich unter anderem dadurch, dass in vitro selbst bei hohen Dexamethason-Konzentrationen nur eine geringe Inhibition der Zellteilungskapazität der Lymphozyten zu beobachten ist (siehe Abb. 5). Auswertung der Messdaten Zur besseren Beurteilung des antiproliferativen Effektes von Dexamethason in der Zellkultur wird anhand der Dosis- Wirkungs-Beziehung der sogenannte IC 50 -Wert kalkuliert. Der IC 50 -Wert gibt die berechnete Dexamethason-Konzentration an, die die Proliferation in den Kontroll-Mikrokulturen der mit PHA stimulierten, aber nicht mit Dexamethason behandelten Lymphozyten um 50 % inhibiert. Anhand der im Lymphozyten-Suppressionstest erhaltenen Proliferationsdaten und des daraus kalkulierten IC 50 -Wertes lässt sich die Glukokortikoid-Sensitivität wie folgt klassifizieren (siehe auch Abb. 5): IC 50 < 10-8 M Glukokortikoid-Hyperreaktivität IC 50 zwischen 10-8 und 10-6 M normale Glukokortikoid-Reaktivität IC 50 zwischen 10-6 und 10-5 M verringerte Glukokortikoid-Reaktivität IC 50 >10-5 M Glukokortikoid-Resistenz Info Diagnostik in vivo: der Dexamethason-Suppressionstest Der Dexamethason-Suppressionstest (DST) ist ein neuroendokriner Funktionstest, der das Ausmaß der GR-vermittelten negativen Feedback-Regulation von Glukokortikoiden in vivo bestimmt. Im Rahmen dieses Testes wird dem Probanden eine niedrige Dosis des Glukokortikoids Dexamethason appliziert. Aufgrund der dadurch induzierten Inhibition der Cortisol-Achse sollten bei Normalfunktion die Cortisolspiegel bis zum nächsten Tag abnehmen. Die fehlende Inhibition der Cortisolproduktion ist ein Hinweis auf eine Glukokortikoid-Resistenz.

10 10 Normale Glukokortikoid-Reaktivität Proliferation (cpm) Ctrl Inhibition der Proliferation (%) IC 50 = 1,5 x 10-7 M Dexamethason (M) Dexamethason (M) Glukokortikoid-Resistenz Proliferation (cpm) Ctrl Inhibition der Proliferation (%) IC 50 > 1,0 x 10-5 M Dexamethason (M) Dexamethason (M) Glukokortikoid-Hyperreaktivität Proliferation (cpm) Ctrl Inhibition der Proliferation (%) IC 50 = 6,0 x 10-9 M Dexamethason (M) Dexamethason (M) Abb. 5: Beispiele für verschiedene Kategorien der Glukokortikoid-Sensitivität im Lymphozyten-Suppressionstest

11 11 Vitalität der Zellen Der Lymphozyten-Suppressionstest ist ein Zellfunktionstest, bei dem lebende Lymphozyten auf ihre proliferativen Eigenschaften überprüft werden, indem sie in vitro stimuliert und für mehrere Tage kultiviert werden. Da es mehr als 24 Stunden nach der Blutentnahme zu einem Vitalitätsverlust der Zellen und zu Beeinträchtigungen in der Zellfunktion kommen kann, ist ein umgehender Transport der Blutprobe in das Labor zwingend notwendig, damit sie innerhalb dieser Frist bearbeitet werden kann. Ältere Proben führen zu nicht-validen Ergebnissen und werden somit nicht zur Testung herangezogen. Präanalytik und Probennahme Probenmaterial Probenversand 3 Röhrchen Heparin-Blut Expressversand, bitte nicht vor dem Wochenende oder Feiertagen Probenabholung bitte anfordern unter Tel.: Abrechnung und Preise GOÄ 2x 3694, 1x 4003 Preis Selbstzahler 89,75 Euro Preis Privatpatient 103,21 Euro Literaturangaben Bauer ME, et al. Altered glucucorticod immunoregulation in treatment resistant depression. Psychoneuroendocrinology 2003; 28(1): Barnes PJ, Adcock IM. Glucocorticoid resistance in inflammatory diseases. Lancet 2009; 373(9678): Carlotti AP, et al. Glucocorticoid receptors, in vitro steroid sensitivity, and cytokine secretion in idiopathic nephritic syndrome. Kidney Int 2004; 65(2): Chikanza IC, Kozaci DL. Corticosteroid resistance in rheumatoid arthritis: molecular and cellular perspectives. Rheumatology 2004; 43(11): Chriguer RS, et al. Glucocorticoid sensitivity in young healthy individuals: in vitro and in vivo studies. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90(11): Farrell RJ, Kelleher D. Glucocorticoid resistance in inflammatory bowel disease. J Endocrinol 2003; 178(3): Hearing SD, et al. Wide variation in lymphocyte steroid sensitivity among healthy human volunteers. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84(11): Hearing SD, et al. Predicting therapeutic outcome in severe ulcerative colitis by measuring in vitro steroid sensitivity of proliferating peripheral blood lymphocytes. Gut 1999; 45(3): Hearing SD, et al. In vitro measurement of lymphocyte steroid sensitivity: lack of agreement between whole blood culture and separated lymphocyte culture. Immunopharmacol Immunotoxicol 1999; 21(1): Lowy MT, et al. Comparison of in vivo and in vitro glucocorticoid sensitivity in depression: relationship to the dexamethasone suppression test. Biol Psychiatry 1988; 24(6): Pace TW, Miller AH. Cytokines and glucocorticoid receptor signaling. Relevance to major depression. Ann N Y Acad Sci 2009; 1179: Silverman MN, Sternberg EM. Glucocorticoid regulation of inflammation and its functional correlates: from HPA axis to glucocorticoid receptor dysfunction. Ann N Y Acad Sci 2012; 1261: Spijker AT, van Rossum EF. Glucocorticoid sensitivity in mood disorders. Neuroendocrinology 2012; 95(3): Van den Eede F, et al. Hypothalamic-pituitary-adrenal axis function in chronic fatigue syndrome. Neuropsychobiology 2007; 55(2): Yang N, Ray DW, Matthews LC. Current concept in glucocorticoid resistance. Steroids 2012; 77(11):

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