Aus der chirurgischen Klinik mit Poliklinik. der Universität Erlangen-Nürnberg. Direktor: Prof. Dr. med. Dr. h.c. W. Hohenberger

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1 Aus der chirurgischen Klinik mit Poliklinik der Universität Erlangen-Nürnberg Direktor: Prof. Dr. med. Dr. h.c. W. Hohenberger Therapieerfolg, Rezidivrate und Komplikationen der hyperthermen, isolierten Extremitätenperfusion (HILP) beim Malignen Melanom ermittelt am Erlanger Patientenkollektiv Inaugural-Dissertation zur Erlangung der Doktorwürde der Medizinischen Fakultät der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg vorgelegt von Lena Waschke aus Hof/Saale

2 2 Dekan: Referent: Korreferent: Prof. Dr. med. Dr. h.c. J. Schüttler PD Dr. med. Ch. Knorr Prof. Dr. med. Dr. h.c. W. Hohenberger Tag der mündlichen Prüfung:

3 1. Inhaltsverzeichnis 3 1. Inhaltsverzeichnis Zusammenfassung Hintergrund und Ziele Patienten und Methoden Ergebnisse Fazit Summary Background and objective Patients and methods Results Conclusion Einführung Das Maligne Melanom Epidemiologie Risikofaktoren Subtypen des Malignen Melanoms Stadieneinteilung und Prognose Methoden zur Prävention Diagnostik Therapie Therapie des primären Melanoms Therapie des metastasierten Melanoms... 30

4 Nachsorge von Melanompatienten Die hypertherme isolierte Extremitätenperfusion Historischer Hintergrund Indikationen Zytostatika Operationstechnik Auswertung der erhobenen Daten Patientengut und Methodik Patienten- und Perfusionszahlen Geschlecht Alter Lokalisation des Primärtumors Erstdiagnose Tumortypen Vertikale Tumordicke Clark-Level M.D. Anderson-Stadien Ergebnis der Lymphknotendissektionen Aufenthaltsdauer Ergebnisse Gesamtüberleben Prädisponierende Faktoren und ihr Einfluss auf das Überleben Geschlecht Alter Lokalisation des Primärtumors... 59

5 Tumortyp Tumordicke Lymphknotenstatus Tumorstadien Remissions- und Rezidivverhalten Remission Rezidive Lokalrezidive Fernmetastasen Überlebensrate Komplikationen Diskussion Literaturverzeichnis Tabellenverzeichnis Abbildungsverzeichnis Abkürzungsverzeichnis Danksagung Lebenslauf

6 2. Zusammenfassung 2.1 Hintergrund und Ziele 6 Die hypertherme isolierte Extremitätenperfusion (HILP) ist eine Methode der regionalen Chemotherapie, die sowohl bei Primärtumoren als auch bei lokoregionären Melanomrezidiven der Extremitäten zum Einsatz kommt. Diese Therapie ist die Alternative zu einer sonst notwendigen Amputation der jeweiligen Gliedmaße. Im Folgenden sollen die Ergebnisse unseres Patientenkollektivs vor allem im Hinblick auf Ansprechrate, Rezidivquote und Komplikationsrate untersucht werden. 2.2 Patienten und Methoden Im Rahmen einer retrospektiven Analyse wurde in einem Zeitraum von 1992 bis 2007 bei 152 Patienten (101 Frauen und 51 Männer) mit einem Altersdurchschnitt von 62 Jahren eine HILP mit Melphalan und Dactinomycin bei lokoregionär metastasierten Malignen Melanomen angewandt. Zum Zeitpunkt der Perfusion befanden sich 51 Patienten im Stadium IIIA nach M.D. Anderson, 43 Patienten im Stadium IIIAB und 58 Patienten im Stadium IV. Falls notwendig, erfolgte im Rahmen der Extremitätenperfusion eine Lymphknotendissektion. Die Daten wurden mittels Patientenakten aus dem Archiv und Fragebögen an die jeweiligen nachsorgenden Ärzte ermittelt und mithilfe der Software SPSS (Version SPSS Inc.) statistisch ausgewertet. 2.3 Ergebnisse Bei 91 (62,7%) von 145 Patienten war eine komplette Remission und bei 26 (18%) Patienten eine partielle Remission feststellbar. 28 (19%) Erkrankte zeigten kein Ansprechen. Die Gesamtansprechrate lag bei 80,7% (117 von 145 Patienten). Das mittlere rezidivfreie Intervall beläuft sich auf 17 Monate.

7 7 Schwere Komplikationen (Wieberdink IV/V) wurden bei 8 Patienten beobachtet. Die mediane Gesamtüberlebensrate betrug 39 Monate mit einer 5-JÜR von 38%. Die Überlebensrate war signifikant abhängig vom Stadium der Erkrankung. 2.4 Fazit Die hypertherme isolierte Extremitätenperfusion ist eine effektive Therapie beim lokoregionär metastasierten Malignen Melanom. Die Wirksamkeit konnte durch Verbesserung des Perfusionsregims gesteigert werden. Ein Langzeitüberleben kann bei Patienten ohne regionäre Lymphknotenmetastasen und Fernmetastasen erreicht werden.

8 8 3. Summary 3.1 Background and objective The hyperthermic isolated limb perfusion is a method of local chemotherapy which is used as treatment of primary tumors as well as locoregionally metastasised melanoma relapses of the extremities. This therapy is an alternative to the amputation of the particular extremity which would otherwise be inevitable. In the following the results of our patient population shall be analysed particularly with regard to response rate, local recurrences and complication rate. 3.2 Patients and methods In the course of a retrospective analysis between 1992 and 2007, 152 patients (101 females, 51 males) with an average age of 62 years and locoregionally metastasised malignant melanoma underwent HILP using Melphalan and Dactinomycin. At the time of the perfusion 51 patients presented stage IIIA according to M.D. Anderson s classification, 43 patients stage IIIAB and 58 patients stage IV. If indicated, lymph node dissection was performed prior to perfusion of the extremity. The data, which was collected from archival patient files and questionnaires filled in by the doctors responsible for aftercare, was statistically evaluated by means of the software SPSS (Version SPSS Inc.). 3.3 Results Complete remission was observed in 91 (62.7%) of 145 patients, partial remission in 26 (18%) patients. 28 (19%) patients showed no response. The overall response rate was 80.7% (117 of 145 patients). The average recurrence-free survival was 17 months. Severe complications (Wieberdink IV/V) were seen in 8 cases. The median survival was 39 months; the five-year

9 9 overall survival rate was 38%. The overall survival rate was significantly influenced by the stage of the disease. 3.4 Conclusion HILP is an efficient therapy for multiple or recurrent in-transit metastases of malignant melanoma of the lower extremities. The efficiency could be increased by improving the technique of the perfusion. Long term survival can be observed in patients without regional lymph node metastases or distant metastases.

10 10 4. Einführung 4.1 Das Maligne Melanom Das Maligne Melanom ist ein bösartiger Tumor, der vom melanozytären Zellsystem ausgeht und sich zu 90% an der Haut manifestiert. Seltenere Ursprungsregionen sind Schleimhäute der Kopf- und Genitoanalregion, des Auges, des Magen-Darm-Traktes und generell das ZNS. Etwa die Hälfte dieser auch als Schwarzer Hautkrebs bezeichneten Melanome befindet sich an den Extremitäten, die andere Hälfte ist an Kopf, Hals und Rumpf lokalisiert [5]. Der Tumor neigt dazu, bereits im frühen Stadium lymphogen und hämatogen zu metastasieren und zählt daher zu den bösartigsten Tumoren der Haut mit der höchsten Zuwachsrate der Inzidenz. Etwa 90% aller durch Hautkrebs hervorgerufenen Todesfälle sind melanombedingt [104, 113] Epidemiologie Die Inzidenzzahlen des Malignen Melanoms haben sich in den letzten 15 Jahren nahezu verdreifacht. Nach Schätzungen des Robert-Koch-Instituts erkranken jährlich 12 von Einwohnern Deutschlands neu. Jeder 70. Bewohner der Bundesrepublik entwickelt im Laufe seines Lebens ein Malignes Melanom, pro Jahr sind mehr als Neuerkrankungen zu erwarten [112, 113]. Innerhalb des Landes zeigen sich Unterschiede in der Epidemiologie: Während das Krebsregister des Saarlands eine Inzidenz von m/w = 8,0/8,5 pro Einwohner angibt, liegt diese laut Tumorregister in München für das Jahr 1996 bei über m/w = 13,3/14,4 [12, 110]. Die höchsten Neuerkrankungsraten werden mit 50/ Einwohnern pro Jahr an der Ostküste Australiens verzeichnet [113]. Eine Erklärung für diese

11 11 deutlich erhöhte Zahl stellt die Tatsache dar, dass die aus vorwiegend britischstämmigen Einwanderern bestehende Bevölkerung aufgrund ihrer Hellhäutigkeit schlecht an die dort herrschende starke Sonnenexposition angepasst ist und so leichter Melanome ausbildet [104]. Auch in Neuseeland und den Südstaaten der USA ist eine deutliche Häufung der Melanomerkrankungen zu beobachten [14, 61]. In Bevölkerungen mit stärkerer Pigmentierung, wie etwa bei Afrikanern oder Asiaten, tritt das Melanom hingegen selten auf und ist fast ausschließlich im Schleimhautbereich oder palmoplantar lokalisiert [40]. Auch die Altersverteilung der Melanompatienten unterliegt in den Jahren deutlichen Veränderungen: Während der Altersgipfel bei Neuerkrankten vor dreißig Jahren noch im sechsten Lebensjahrzehnt lag, liegt er derzeit im fünften Lebensjahrzehnt, der Median bei m/w=53,9/53,7 [12, 110]. In der Altersgruppe der Jährigen hat sich in den vergangenen 40 Jahren die Melanomsterblichkeit verdoppelt. Jedes Jahr wächst die Mortalität um mindestens vier Prozent an [61] Risikofaktoren Den wohl in der Öffentlichkeit bekanntesten exogenen Risikofaktor für das Maligne Melanom stellt die Sonnenexposition dar. Belegt wird diese Tatsache mit der Korrelation der hohen Inzidenz in Neuseeland und der dort durchschnittlichen Sonneneinstrahlung von Stunden im Jahr. Zum Vergleich sei angegeben, dass die Sonne in der Bundesrepublik Deutschland laut Deutschem Wetterdienst Stunden pro Jahr scheint [127, 129]. Die karzinogene Wirkung der durch die Zerstörung der Ozonschicht immer stärker werdenden UV-A- und UV-B-Strahlung beruht hauptsächlich auf den indirekten DNA-Schäden, wohingegen der Sonnenbrand durch direkte DNA-Mutationen verursacht wird. Ein indirekter DNA-Schaden entsteht,

12 12 wenn ein Molekül ein Photon absorbiert und der angeregte Zustand dieses Chromophors eine photochemische Wirkung in Gang setzt, die die DNA durch Oxidation schädigt. Genetische Untersuchungen von Melanomen haben gezeigt, dass 92% aller Melanome durch indirekte UV-Schäden entstanden sind [26, 51]. Besonders gefährdet, an Hautkrebs zu erkranken, sind helle Pigmentierungstypen (Hauttypen I und II) mit roten oder blonden Haaren sowie blauen Augen. Verschiedene Studien beweisen, dass das Risiko einer Melanomerkrankung mit der Zahl der im Kindes- und Adoleszenzalter entwickelten Sonnenbrände um den Faktor 2-4 zunimmt [48, 86, 100]. Wie in einer kanadischen Studie gezeigt wurde, korreliert die Anzahl der Nävi mit der Zahl bereits erlittener schwerer Sonnenbrände. Des Weiteren wurde bei Jungen eine deutliche Vermehrung der Nävi am Körperstamm, bei Mädchen an den Beinen festgestellt, was zum einen eine geschlechtsspezifische Verteilung kutaner Maligner Melanome erkennen lässt, zum anderen auch beweist, dass vermehrt der Sonne ausgesetzte lichtempfindliche Hautregionen betroffen sind [34]. Ein weiterer Faktor, der zur Entstehung Maligner Melanome beiträgt, ist der Besuch von Solarien. Swerdlow et al. fanden heraus, dass bei regelmäßigen Solarienbenutzern das Risiko, an einem Melanom zu erkranken um das 2,9- fache höher lag als bei einer der Kontrollgruppe, die nie ein Solarium besuchten. Eine andere Untersuchung zeigte, dass Personen, die bis zur Vollendung ihres 30. Lebensjahres mehr als 10 mal pro Jahr ein Solarium benutzten um 7,7 mal häufiger ein Melanom entwickelten, als Personen einer Vergleichsgruppe. So hat der Bundestag im Juli diesen Jahres eine gesetzliche Regelung beschlossen, die Jugendlichen die Nutzung einer Sonnenbank untersagt, mit dem Ziel, die Neuerkrankungsrate an Melanomen in Deutschland zu minimieren [132, 133].

13 13 Auch Personen mit einer erhöhten Anzahl an melanozytärer Nävi tragen ein erhöhtes Melanomrisiko. Menschen mit mehr als 100 Nävi haben im Vergleich zu Personen mit weniger als 10 Nävi ein 7,6-fach erhöhtes Risiko [64]. Bei medikamentöser Immunsuppression wie beispielsweise nach Transplantationen, bei Chemotherapien oder auch bei AIDS-Patienten besteht ein 3-6- fach höheres Melanomrisiko als bei der Normalbevölkerung mit einem intakten Abwehrsystem [50]. Ebenso können genetische Faktoren bei der Melanomerkrankung eine Rolle spielen. 8-14% aller Melanome gelten als familiär vererbt. Sie treten häufig im Rahmen des autosomal dominant vererbten atypischen Nävussyndroms (FAMMM, Familial Atypical Multiple Mole Melanoma Syndrome) auf. Steigt die Zahl der atypischen melanozytären Nävi und Melanome in der Verwandtschaft, so nimmt auch das eigene Risiko, an einem Melanom zu erkranken, zu [88] Subtypen des Malignen Melanoms Das Melanom lässt sich nach klinischen und histologischen Gesichtspunkten in verschiedene Subtypen unterteilen. Es werden vier Hauptformen beschrieben, wobei auch Mischformen existieren und knapp 10% aller Melanome seltene bzw. nicht näher klassifizierbare Typen darstellen. Der häufigste Tumortyp ist das 1969 erstmals von Clark näher beschriebene superfiziell spreitende Melanom (SSM), das mit 57,4% den größten Anteil an allen Malignen Melanomerkrankungen einnimmt [21]. Diese Form des Hautkrebses wächst horizontal langsam, meist über einen Zeitraum von zwei bis vier Jahren in der Hautebene, und manifestiert sich als unregelmäßig pigmentierter, unscharf begrenzter Fleck. Es zeigen sich oft in der Mitte depigmentierte, hellere Inseln. Im späteren Stadium orientiert sich das SSM auch in vertikaler Richtung und bildet Erhabenheiten aus. Bei Frauen befindet sich das SSM bevorzugt an den Beinen, bei Männern am Körperstamm. Es tritt gehäuft ab dem 51. Lebensjahr auf.

14 14 Abbildung 1: Verschiedene Formen des superfiziell spreitenden malignen Melanoms mit (von links nach rechts) unregelmäßiger Pigmentierung, Rückbildung (Regression) und Ausläufern (Pseudopodien) [112] Das noduläre Melanom (NM), mit 21,4% der zweithäufigste Tumor, ist meistens tiefschwarz, kann aber gelegentlich auch hautfarben oder rötlich sein. Ohne oberflächliches Wachstum dringt dieser Tumor sofort in die Tiefe ein, was die Heilungschancen deutlich verschlechtert. Oft erscheint der Tumor am Rücken, an der Brust oder an den Extremitäten ab dem 56. Lebensjahr. Abbildung 2: Noduläres malignes Melanom Das Lentigo-maligna Melanom (LMM) entsteht oft erst nach vielen Jahren aus einer Lentigo maligna (in-situ Melanom) hauptsächlich ab dem 68. Lebensjahr im Gesichtsbereich. Das LMM wird durch große, teils erhabene unregelmäßige Flecken gekennzeichnet und besitzt aufgrund seines langsamen horizontalen Wachstums eine günstige Prognose.

15 15 Abbildung 3: Lentigo maligna Melanom mit bloßem Auge und mit Hilfe des Auflichtmikroskops betrachtet [112] Das akrolentiginöse Melanom (ALM) taucht akral, also an Händen und Füßen auf. Diese Melanome erscheinen unregelmäßig braun-schwarz pigmentiert, können aber auch rötlich oder farblos sein. Dieser Melanomtyp trifft bevorzugt dunkelhäutige Menschen und wächst sehr schnell und aggressiv [41, 30]. Abbildung 4: Beginnendes und fortgeschrittenes akrolentiginöses malignes Melanom (ALM) im Nagelbereich [112] Selten findet man atypische Varianten wie z.b. die nicht pigmentierten amelanotischen Melanome (AMM), die in der folgenden Tabelle zu den klinischen Sonderformen gezählt werden.

16 16 Typ Superfiziell spreitendes Melanom Noduläres Melanom Lentigo-maligna- Melanom Akrolentiginöses Melanom Nicht klassifizierbares Melanom Klinische Sonderformen Abkürzung Prozentualer Anteil Medianes Alter SSM 57,4 % 51 Jahre NM 21,4 % 56 Jahre LMM 8,8 % 68 Jahre ALM 4,0 % 63 Jahre UCM 3,5 % 54 Jahre 4,9 % 54 Jahre Tabelle 1: Klinisch-histologische Subtypen kutaner Melanome [103] Stadieneinteilung und Prognose Zur Prognoseeinschätzung und zur Durchführung einer stadiengerechten Therapie und Nachsorge bedarf es bei jedem Patienten einer Einordnung des Grades seiner Erkrankung in ein entsprechendes Klassifikationssystem. Zwischen 1943 und 1952 entwickelte der Franzose Prof. Pierre Denoix ein Solches, welches im Jahr 1968 erstmals unter der Union International Contre le Cancer (UICC) veröffentlicht wurde. Im Jahr 1987 entstand zwischen dem American Joint Committee on Cancer (AJCC) und der Union International Contre le Cancer (UICC) ein weltweit einheitliches TNM-Klassifikationssystem, welches die Krankheit im Hinblick auf Tumorgröße, Lymphknotenbefall und Metastasierungsgrad beschreibt und so Vergleiche zulässt. Aufgrund der stetigen Weiterentwicklung in der medizinischen Forschung wurde das System im Laufe der Jahre ständig aktualisiert und befindet sich seit 2010 in der 7. Auflage [131].

17 17 TNM ist eine Abkürzung für T= Tumor; beschreibt die Ausdehnung und das Verhalten des Primärtumors N= Node; Lymphknoten; Fehlen bzw. Vorhandensein von regionalen Lymphknoten-Metastasen M= Metastasis; Fehlen bzw. Vorhandensein von Fernmetastasen. Die Kategorisierung des Primärtumors erfolgt sowohl durch die Ermittlung des größten vertikalen Tumordurchmessers nach Breslow unter dem Okularmikrometer des Mikroskops als auch durch die Eindringtiefe des Tumors in die verschiedenen Schichten der Haut ( Levels of invasion nach Clark). Bei einer Diskrepanz zwischen Level und Tumordicke richtet sich die pt Kategorie nach dem jeweils ungünstigeren Befund. pt-kategorie Vertikaler Tumordurchmesser Clark nach Breslow pt1 <=0,75 mm II pt2 > 0,75-1,5 mm III pt3 >1,5-4,0 mm IV pt3a pt3b >1,5-3,0 mm >3,0-4,0 mm pt4 pt4a pt4b >4,0 mm >4,0 mm und/oder Clark V Satellitenmetastase V Tabelle 2: TNM-Klassifikation des Primärtumors [32] Bei der Kategorisierung des Lymphknotenstatus werden sowohl die Größe der Lymphknotenmetastasen als auch das Vorliegen von sogenannten Intransitmetastasen berücksichtigt. Intransitmetastasen sind definiert als kutane oder subkutane Absiedlungen zwischen Primärtumor und regionärer

18 18 Lymphknotenstation, wobei der Abstand zum Primärtumor mehr als 2 cm beträgt. Metastasen innerhalb des Radius von 2 cm werden als Satellitenmetastasen bezeichnet. N-Kategorie N0 N1 N2 N2a N2b N2c Keine regionären Lymphknotenmetastasen Metastase 3 cm im regionären Lymphknoten Metastase > 3 cm im regionären LK und/oder Intransitmetastase Metastase > 3 cm Intransitmetastase Metastase > 3 cm und Intransitmetastase Tabelle 3: TNM-Klassifikation der Lymphknoten [32] Fernmetastasen treten durch lymphogene oder hämatogene Metastasierung auf. Deren Lokalisation ist für die Prognose und das weitere therapeutische Vorgehen von Bedeutung. Bei mehreren Lokalisationen wird der prognostisch ungünstigere Befund für die Lokalisation verwendet. M-Kategorie M0 M1 M1a M1b Lokalisation Keine Fernmetastasen Fernmetastasen Befall von Haut, Subkutis, LK jenseits der regionären LK Viszerale Metastasen Tabelle 4: TNM-Klassifikation der Fernmetastasen [32] Folgende Übersicht dient als Zusammenfassung der obigen drei Tabellen und erlaubt einen Blick auf die 10-Jahres-Überlebensraten der verschiedenen Stadien [49, 65,104]:

19 19 Tumorinvasionstiefe LK-Metastasen Fernmetastasen 10-JÜR Ia pt1 N0 M0 97% Ib pt2 N0 M0 90% IIa pt3 N0 M0 67% IIb pt4 N0 M0 43% IIIa jedes pt N1 M0 28% IIIb jedes pt N2 M0 19% IV jedes pt jedes N M1 3% Tabelle 5: Klinische Stadieneinteilung mit Überlebensraten Etwa 90% der bei der Erstdiagnose untersuchten Primärtumore weisen noch keine Metastasierung auf [36]. Die wichtigsten prognostischen Faktoren beim noch nicht metastasierten Malignen Melanom sind nach neueren Studien Folgende: - die vertikale Tumordicke nach Breslow am histologischen Präparat. Sie gilt als wichtigster Prognosefaktor und wird von der Oberfläche der Stratum granulosum zum tiefsten Punkt der Tumorinvasion gemessen [37]. Primärtumor Invasion Überlebensrate pt1 CIS, <0,76 mm 97% 10- JÜR pt2 0,76-1,5 mm 90% 10- JÜR pt3 1,5-4 mm 65% 10- JÜR pt4 > 4 mm 50% 10- JÜR Tabelle 6: Vertikale Tumordicke nach Breslow [7]

20 20 Durch die Verbesserung der Frühdiagnostik in den letzten Jahren sank die mediane, vertikale Eindringtiefe. So nahm die durchschnittliche Tumordicke in den neuen Bundesländern von 1,8 mm auf 1,33 mm ab, in den alten Bundesländern sank sie von 2,5 mm auf 1,7 mm ab [35]. - der Invasionslevel nach Clark [87]: Clark-Level Clark-Level I Clark-Level II Clark-Level III Clark-Level IV Clark-Level V Invasion Epidermis infiltriert, Basalmembran intakt Tumor bis ins Stratum papillare Tumor bis zur Grenze Stratum papillare/reticulare Tumor bis ins Stratum reticulare Invasion in die Subkutis Tabelle 7: Invasionslevel nach Clark [21] - das M.D. Anderson Stadium: Je höher jenes Stadium, desto ungünstiger die Prognose (vgl ) - der klinisch-histologische Typ: Schlechtere Prognosen weisen primär noduläre und akrolentiginöse Melanome auf. - das Geschlecht: Es besteht eine signifikant schlechtere Prognose für Männer [9]. - die Tumorlokalisation: Nach Garbe et al. herrscht eine günstigere Prognose für Melanome am oberen Stamm, den Oberarmen, dem Hals und behaarten Kopf [38]. - das Vorhandensein einer Ulzeration. Laut Balch et. al sinkt die 5- Jahresüberlebensrate von Patienten im Stadium I von 80% bei nicht ulzerierten auf 55% bei ulzerierten Melanomen, bei Stadium II-Patienten von 53% auf 12% [4]. - das Alter: In höherem Alter schlechtere Prognose v.a. bedingt durch altersbedingte Begleiterkrankungen [9].

21 21 - der LDH-Spiegel: Hohe LDH-Werte werden als Zeichen eines erhöhten Stoffwechsels von Tumorzellen angesehen [95]. - die frühzeitige Erkennung und Behandlung von Zweitmelanomen und Metastasen: Es muss bei etwa 10% aller therapierten Melanompatienten mit dem Auftreten eines Zweitmelanoms innerhalb der darauffolgenden 10 Jahre gerechnet werden. Auch ist bei Melanompatienten die Gefahr des Auftretens neuer Metastasen nicht wie bei anderen Tumoren nach fünf Jahren überwunden, sie besteht noch bis zu zehn Jahre nach Auftreten des Primärtumors [16]. - die Metastasierung: Das Maligne Melanom kann sowohl lymphogen als auch primär hämatogen metastasieren. Etwa 2/3 aller Erstmetastasierungen sind zunächst auf das regionäre Lymphabflussgebiet beschränkt. Eine regionäre Metastasierung kann auftreten als: o Satellitenmetastasen sowie mit lokalen Rezidiven nach Entfernen des Primärtumors ohne ausreichenden Sicherheitsabstand o Intransit-Metastasen (in der Haut bis zur ersten Lymphknotenstation) o regionäre Lymphknotenmetastasen. Die 10-Jahres-Überlebenswahrscheinlichkeit liegt bei Patienten mit Satelliten- und Intransit-Metastasen bei ca % und bei Patienten mit regionären Lymphknoten-Metastasen bei etwa 20-40%. Bei Fernmetastasen beträgt die mediane Überlebenszeit ohne Therapie 6-9 Monate, wobei diese je nach Organbefall sehr breit variieren kann [44] Methoden zur Prävention Die weiterhin steigende Inzidenz und eine Melanommortalität von 20-25% sowie therapeutische Grenzen beim bereits metastasierten Melanom machen deutlich, wie wichtig Maßnahmen zur Prävention und Früherkennung von Melanomen sind. Beim Melanom wird, wie bei anderen Krebsarten auch,

22 22 zwischen der primären Prävention, also einer Verhinderung der Entstehung des Krebses und einer sekundären Prävention, in der alle Maßnahmen zur Früherkennung subsumiert sind, unterschieden. Folgen der sekundären Präventionsmaßnahmen wirken sich auf die Primären aus und umgekehrt. Zur primären Prävention Maligner Melanome gehört vor allem die Kenntnis von Risikofaktoren. Wird man zu den Hauttypen I oder II gerechnet, hat man rote oder blonde Haare, Epheliden im Gesicht oder multiple melanozytäre Nävi, so ist beispielsweise das Risiko einer Melanomerkrankung durch UV- Strahlen 100-fach höher als beim Normalbürger [73]. So sollten sich Risikopersonen wie auch jeder Andere mit geeigneten Maßnahmen vor den Gefahren der Sonneneinstrahlung schützen. Je früher ein Melanom diagnostiziert und therapiert wird, umso günstiger wirkt sich dies auf die Heilungschancen des Patienten aus. Hautkrebstumore sind bereits in ihrer Frühphase leicht und sicher zu diagnostizieren. Dafür muss das Bewusstsein in der Bevölkerung durch öffentliche Aufklärungskampagnen geschult werden. Solche werden im deutschsprachigen Raum von der Arbeitsgemeinschaft Dermatologische Prävention (ADP) mit Unterstützung der Deutschen Krebshilfe durchgeführt. Auch in den USA, Kanada und Australien wurden derartige Kampagnen mit dem Resultat realisiert, dass Melanome nun im früheren und dünneren Stadium erkannt wurden [102]. Einen weiteren Schritt zur Prävention seitens der Krankenkassen bedeutet auch das Hautkrebs-Screening, das ab Juli 2008 in das Programm der gesetzlichen Vorsorgeuntersuchungen aufgenommen wurde und so vom 35. Lebensjahr an alle zwei Jahre eine Hautkrebs-Vorsorgeuntersuchung vergütet [43] Diagnostik Friedman et al. fassten bereits im Jahr 1985 die bekannten Anzeichen eines Melanoms im ABCD(E)- System, auch bekannt als ABCD-Regel, zusammen.

23 23 Das Hinzufügen des Buchstabens E als dem Symptom der Erhabenheit erweitert das Spektrum der Melanomdiagnose, stellt aber kein Zeichen der Früherkennung dar [33]: A= Asymmetrie der Läsion B= Begrenzung unregelmäßig C= Colorit variiert in der Läsion D= Durchmesser größer als 5 mm (E= Elongation der Läsion) Diese alphabetisch zugeordneten Symbole erleichtern sowohl dem Laien als auch später dem Dermatologen eine erste Einschätzung der Läsion. Um genauere diagnostische Ergebnisse zu erzielen, kommt die Auflichtmikroskopie (Syn.: Dermatoskopie) zum Einsatz und kann so die Treffsicherheit bei der Unterscheidung benigner und maligner Läsionen auf 80-90% verbessern. Um eine Verdachtsdiagnose zu stellen, wird die Drei-Punkte-Checkliste nach Soyer et al. herangezogen [116]: - Asymmetrie der Läsion - atypisch pigmentiertes Netzmuster - blauweiße Strukturen. Um ein wirklich gesichertes Ergebnis der Gut- oder Bösartigkeit einer verdächtigen Läsion zu erhalten, ist die Exzision und die anschließende histopathologische Untersuchung von Nöten. Die vertikale Tumordicke bildet den entscheidenden Parameter für Prognose, Festlegung des einzuhaltenden seitlichen Exzisionssicherheitsabstandes und eine Entscheidung zur Durchführung einer SNB (Sentinel-Node-Biopsy). Die nichtinvasive, hochfrequente Sonographie im zweidimensionalen 20MHz- Sonogramm gestattet mit Bestimmung der Tumordicke und einzelner Tumorentitäten Aussagen zu diagnostischen und therapeutischen Maßnahmen [77].

24 24 Da beim Melanom die Metastasierung in zwei Dritteln der Fälle primär lymphogen über die regionären Lymphwege erfolgt, bietet die Ultraschalldiagnostik im lokoregionären Lymphabflussgebiet eine Methode, klinisch nicht fassbare Satelliten- und Intransit-Metastasen ab 3 mm sowie Lymphknotenmetastasen ab 5 mm Größe zu erkennen und operativ behandeln zu können [26]. Als Basisstaging ist ebenfalls eine Abdomensonographie zur Beurteilung viszeraler Organe von Nutzen. Auch eine Thorax-Röntgenaufnahme wird als Basisstaging empfohlen, die Möglichkeit, damit frühzeitig Metastasen zu entdecken, wird allerdings als gering eingestuft. Eine Computertomographische (CT) Untersuchung wird nur bei Hochrisikomelanomen als CT des Schädels im Rahmen des Basisstaging bei geplanten Therapiemaßnahmen und bei unklaren Befunden in Betracht gezogen. Magnetresonanztomographie (MRT) und Ganzkörper-Magnetresonanztomographie (GK-MRT) sind im T-Stadium nicht indiziert, im N-Stadium nur in Einzelfällen. Im M-Stadium können sie als Entscheidungshilfe für die geplante Therapie fungieren. Eine weitere wichtige Methode zur Diagnostik stellt die Positronen- Emissions-Tomographie (PET) dar. Grundlage dieses Verfahrens bildet die Tatsache, dass Melanomzellen wegen ihres unkontrollierten Wachstums mehr Nährstoffe wie Glukose oder Aminosäuren benötigen. Dieser erhöhte Stoffwechsel kann mit einem Radiopharmaka, der 18 F-2-Fluordesoxyglukose als Marker, und der PET nachgewiesen werden. In 1 bis 1,5 Stunden kann die PET so den gesamten Körper bei einem unbekannten Primärtumor nach Metastasen absuchen. Dazu muss die zu untersuchende Läsion allerdings ein gewisses Mindestvolumen von >65mm³ aufweisen [112]. Seit dem Jahr 2001 sind sog. PET/CT- Geräte im Einsatz, die die reinen PET-Scanner immer mehr vom Markt verdrängen. Hierbei handelt es sich um eine Kombination aus PET und CT. Die PET zeigt in erster Linie Stoffwechselprozesse auf, Aktivitätsanreicherungen lassen sich jedoch anatomisch nicht immer sehr gut darstellen und die Ortauflösung ist ebenfalls begrenzt.

25 25 Der PET/CT verbindet die hohe Ortsauflösung (von bis zu 0,35 mm) und detailreiche Anatomiedarstellung des CT mit den hochsensitiven Stoffwechselinformationen aus der PET. Einen weiteren Vorteil dieses Gerätes stellt die kürzere Untersuchungsdauer von etwa 15 bis 30 Minuten dar [135]. In den letzten Jahren haben sich auch spezielle Tumormarker in der Melanomdiagnostik bewährt. Als Tumormarker werden im Blut zirkulierende Makromoleküle verwendet, deren Auftreten oder Konzentrationsänderung in Beziehung zur Entstehung und zum Wachstum von Malignen Melanomen stehen. Neueste Studien zeigen, dass der Nachweis von melanoma inhibitory activity MIA und S100beta im Serum von Melanompatienten diagnostisch verwertbare Tumorparameter bietet. Beide finden in der Basis- und Verlaufskontrolle bei fortgeschrittener Melanomerkrankung mit Metastasierung, aber auch in der Tumornachsorge und im Therapiemonitoring Verwendung [58]. Eine weitere Diagnostikmethode stellt die von Morton et al eingeführte Wächterlymphknotenbiopsie (SNB) dar. Der Wächterlymphknoten ist der erste Lymphknoten im Abflussgebiet zwischen Primärtumor und dem regionalen Lymphknotenareal [96]. Der theoretische Hintergrund der Methode basiert auf der Erfahrung, dass für jeden Punkt auf der Körperoberfläche ein spezifisches Lymphabstrommuster mit der/den zugehörigen regionären Lymphknotenstation(en) existiert. Der auch als sentinel lymph node (SLN) bezeichnete Schildwächter -Lymphknoten fungiert als Filterbasis für über die Lymphwege abgeschwemmte Zellen und Substanzen [112]. Voraussetzung für die selektive Identifikation und die Entfernung des SLN ist die Darstellung des Lymphabflusses vom Primärtumor ausgehend mit radioaktiv markierten Technetiumkolloidpartikeln und das Patentblau-V 2,5%, die intradermal um den Primärtumor injiziert werden. Die kombinierte Anwendung beider Substanzen erhöht die Rate detektierter Sentinel- Lymphknoten [108, 124]. Mit einer Gammasonde kann über der Haut die Anreicherung des radioaktiven Materials im Sentinel gemessen und so im Ideal-

26 26 fall ein Hautschnitt direkt über dem zu entfernenden Lymphknoten durchgeführt werden [10]. Ist nach der histologischen Untersuchung der SLN positiv, so wird eine weitere therapeutische regionale Lymphknotendissektion vorgenommen, während bei Patienten mit negativen SLN keine weiteren chirurgischen Maßnahmen ergriffen werden [30]. Von der WHO wurde die SLNB zur neuen Standardmethode deklariert [19]. Diese ist ab einer Tumordicke von 1 mm bzw. ab einem Clark Level IV indiziert, beim Vorliegen anderer Risikofaktoren wird sie auch schon ab einer geringeren Tumordicke vorgenommen. Derartige Faktoren stellen steigende Tumordicke, axilläre Lokalisation, Ulzeration des Primärtumors und männliches Geschlecht dar. So führt die Entfernung des SLN zu einer Verlängerung des metastasenfreien Intervalls, da Lymphknotenmetastasen nach selektiver Lymphknotendissektion selten auftreten [30, 38, 89, 112] Therapie Therapie des primären Melanoms Bei klinisch und auflichtmikroskopisch gesicherter Diagnose eines Malignen Melanoms ist die chirurgische Tumorexzision mit einem nach der Tumordicke orientierten Sicherheitsabstand die Methode der Wahl. Falls Zweifel an der Melanomdiagnose vorliegen, erfolgt zunächst eine Exzision des Tumors im Gesunden (Exzisionbiopsie) mit anschließender histopathologischer Untersuchung. Bei histologisch gesicherter Diagnose eines Malignen Melanoms sollte eine Nachexzision innerhalb von maximal 4-6 Wochen mit einem Sicherheitsabstand entsprechend der Tumordicke erfolgen. Bei einer schon präoperativ eindeutigen Melanomdiagnose ist nur ein einziger chirurgischer Eingriff (gegebenenfalls mit gleichzeitiger Entfernung des Sentinel-

27 27 Lymphknotens) erforderlich. Der dazu empfohlene Sicherheitsabstand wird vorher mit der hochauflösenden, nicht-invasiven 20MHz-Sonographie bestimmt [75, 112]. Große, randomisierte Studien haben jedoch gezeigt, dass die Größe des Sicherheitsabstandes keinen Einfluss auf das Risiko der Fernmetastasierung und damit auf das Gesamtüberleben hat. Allerdings ist bei einem zu geringem Abstand das Risiko des Auftretens von Lokalrezidiven erhöht [75]. Die folgende Tabelle mit den Tumordicken und den jeweiligen Sicherheitsabständen entspricht den Empfehlungen der Deutschen Dermatologischen Gesellschaft und wurde auch in Abstimmung mit anderen Fachgesellschaften und der Deutschen Krebsgesellschaft herausgegeben. Tumordicke MM in situ Breslow bis 2 mm Breslow > 2mm Sicherheitsabstand (in situ gemessen) 0,5 cm 1 cm 2 cm Tabelle 8: Exzisionsstrategie im klinischen Stadium des Primärtumors [136] Bei Vorliegen zusätzlicher Risikofaktoren (z.b. Ulzeration, Regression) wird die Wahl des nächsthöheren Sicherheitsabstandes empfohlen. Während bei ausschließlicher Tumorexzision oder Nachexzision der Eingriff in Infiltrationsanästhesie ausgeführt werden kann, sind bei der Kombination mit der diagnostischen Schildwächter-Lymphknotenentfernung (SLND) die Regional- oder Allgemeinanästhesie vorzuziehen. Der anschließende Wundverschluss ist abhängig von der Größe des Exzisionsdefektes und seiner Lokalisation. Lokale Lappenplastiken und notwendige Hauttransplantationen nach Wundkonditionierung sind übliche operative Verfahren, die zu kosmetisch ansprechenden Ergebnissen führen [111].

28 28 Eine adjuvante Therapie wird nach vollständiger operativer Entfernung aller erkennbaren Tumoranteile angewandt, um mögliche, bisher aber noch nicht nachweisbare Tumorabsiedlungen (Mikrometastasen) zu bekämpfen und dadurch die langfristigen Heilungsaussichten zu verbessern. Bei Patienten mit Primärtumoren von größerer Dicke oder bei bereits aufgetretener regionärer Lymphknotenmetastasierung besteht ein hoher Bedarf an einer wirksamen adjuvanten Therapie [125]. Als adjuvante operative Maßnahme ist die elektive (prophylaktische) Lymphknotendissektion (ELND) bekannt. Vier prospektiv-randomisierte Studien zur Wertigkeit der ELND kommen zu dem Ergebnis, dass von dieser Therapie nur Patienten profitieren, die bereits Lymphknoten- Mikrometastasen aufweisen. Für andere Patienten entspricht diese Anwendung einer Art Übertherapie [6, 8, 34, 114]. Kurz erwähnt werden sollen auch die Dermato-Röntgentherapie und die Kryotherapie als adjuvante Verfahren beim Malignen Melanom. Die Kryotherapie beinhaltet das Einfrieren einer Läsion- entweder durch das Aufsprühen von flüssigem Stickstoff (offenes Sprayverfahren) oder durch Kontakt mit einem Stickstoff-gekühlten metallischen Sondenkopf (geschlossenes Kontaktverfahren). Die bekannte Röntgenstrahlen- und Kältesensibilität melanozytärer Zellen beim LMM sind Voraussetzungen für beide Therapieverfahren [22, 54]. Bis heute sehr umstritten ist die Anwendung von Chemotherapeutika in der adjuvanten Therapie beim Malignen Melanom. Große randomisierte, prospektive, multizentrische Studien zeigen für die Behandelten keinen Vorteil im Vergleich zu den unbehandelten Gruppen, sondern nur zusätzliche Belastung und Morbidität [55]. Bei einzelnen Studien ergaben sich sogar schlechtere Überlebensraten für adjuvant chemotherapierte Patienten, die mit der Selektionierung Chemotherapie-resistenter Klone erklärt wurde [60]. Eine bloße Chemotherapie sollte daher als alleinige adjuvante Therapie beim Melanom nicht mehr durchgeführt werden.

29 29 Eine heutzutage oft angewandte, begleitende Therapie stellt die spezifische Immuntherapie mit Interferon- dar, das derzeit einzige Medikament, das adjuvant bei primären Melanomen (Stadium I und II) sowie nach Lymphknotensanierung (III) in mehreren prospektiv-randomisierten Studien eine signifikante Verlängerung der rezidivfreien Zeit erkennen ließ [69]. Aktuell noch nicht bestätigt werden konnte eine Verlängerung des Gesamtüberlebens [68]. Es wird zur Zeit von der ADO (Arbeitsgemeinschaft Dermatologische Onkologie) eine Studie der adjuvanten Hochdosistherapie mit IFN -2b durchgeführt mit dem Hauptziel der Bestimmung der Toxizität [56]. Ebenfalls erforscht wird die Gabe einer verkürzten Hochdosistherapie im Stadium II unter Leitung der amerikanischen ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) und der National Clinical Trial Group in Kanada [67]. In den USA werden derzeit Patienten, die an einem metastasierten Melanom leiden, mit einem therapeutischen Vakzin behandelt, das zusätzlich zur Standardtherapie mit Interleukin-2 verabreicht wird. In einer beim US- Krebskongress ASCO (American Society of Clinical Oncology) in Orlando vorgestellten Studie mit fast 200 Patienten lebten die geimpften Patienten im Median noch 17,6 Monate, in der Vergleichsgruppe noch knapp 13 Monate [134]. Aktuell wurde bei einer Fachtagung 2010 in München von Prof. Dr. Kämpgen von der Universitätshautklinik Erlangen eine Impfung mit dendritischen Zellen vorgestellt, die Tumorantigene präsentieren und so in den Lymphknoten tumorspezifische T-Zellen aktivieren sollen. Eine Studie mit 100 Patienten zeigte, dass die Behandlung von metastasiertem Melanom mit einer solchen Impfung genauso gut anschlug wie die derzeit beste Chemotherapie mit Dacarbazin. Es profitierten nicht alle Patienten gleichermaßen von der Tumorantigenbehandlung, sondern nur Patienten mit einem guten Allgemeinzustand [137]. Weitaus weniger Studien liegen für den adjuvanten Einsatz von Interleukin-2 vor. Die umfangreichste Studie zur Erforschung des therapeutischen Nutzens

30 30 wurde im deutschsprachigen Raum von den Dermatologischen Kliniken in Zürich und Kiel initiiert; deren Endauswertung erbrachte jedoch für die Patienten keinen Vorteil im Hinblick auf Rezidivfreiheit und Gesamtüberleben [57] Therapie des metastasierten Melanoms Die Entscheidung für eine chirurgische Behandlung hängt von verschiedenen Faktoren ab, gilt aber im Allgemeinen bei der Therapie lokoregionärer Metastasen und solitärer Fernmetastasen als Methode der Wahl. Der Umfang des operativen Eingriffs hängt insbesondere vom Alter und Allgemeinzustand, der Narkosefähigkeit des Patienten, der Tumorsymptomatik, dem Organbefall, dem Operationsrisiko und kurativen oder palliativen Zielsetzungen ab. Untersuchungen beweisen, dass bei einer kompletten Metastasenbeseitigung im Stadium IV die 5-Jahresüberlebensrate bei Lungenmetastasen bei 20-27% liegt [53], bei gastrointestinalen Metastasen bei 28-41% [41]. Satelliten- und/oder Intransitmetastasen werden, wenn möglich, im Gesunden exzidiert (scharfe Exzision, Kryotherapie, CO 2 -oder Neodym:YAG-Laser- Behandlung). Daran anschließen sollte man eine selektive Lymphknotenbiopsie, bei positivem Ausgang eine elektive Lymphadenektomie. Der Einsatz einer Chemotherapie in diesem Stadium muss individuell abgewogen werden [41]. Bei regionären Lymphknotenmetastasen ist eine radikale Dissektion der gesamten Lymphknotenstation, eventuell auch zusammen mit dem Primärtumor und dem regionalen Lymphabstromgebiet, als en-bloc-resektion indiziert. Bei rechtzeitigem Eingreifen beträgt die 10-Jahresüberlebensrate noch 10-15%. Weiter kommen Chemotherapeutika und adjuvante Immuntherapie zum Einsatz [41, 128]. Eine Bestrahlung als Therapie erfolgt nach kurativer Lymphknotendissektion, wenn mehr als drei Lymphknoten der regionalen Lymphknotenstation metas-

31 31 tatisch durchsetzt sind, bei großen Metastasen über 3 cm Durchmesser, bei extrakapsulärem Wachstum, bei einer Exulzeration der Lymphknoten oder wenn durch eine vorausgegangene Operation bzw. bei der Dissektion ein Schnitt durch das Tumorgewebe erfolgt ist [109]. Bei Vorliegen von Fernmetastasen haben alle Therapieansätze einen palliativen Charakter, mit dem Ziel, das Leben des Patienten zu verlängern und die mit der Krankheit verbundenen Beschwerden zu minimieren. Bei 25% aller Patienten im Stadium IV erfolgt eine chirurgische Therapie, die ebenfalls einen palliativen Effekt hat, bei einigen Patienten wird dadurch auch eine Überlebenszeitverlängerung erreicht. Die Entfernung sollte mittels einer R0-Resektion erfolgen, was sich allerdings als schwierig erweist, da die Tumoraussaat beim Malignen Melanom meist generalisiert erfolgt. Mittels einer palliativen Strahlentherapie wird eine Linderung der Symptomatik und eine zeitlich limitierte Tumorkontrolle erreicht [113, 128]. In der systemischen Mono- und Polychemotherapie ist kein entscheidender Fortschritt zu verzeichnen. Diese begrenzte Effektivität von Chemotherapeutika auf Tumorzellen des Melanoms beruht auf einer Chemoresistenz. Die Wirkung wird auch durch Chemotherapiekombinationen kaum verstärkt. Remissionsraten von 10-15% sind in Studien nachgewiesen worden, eine Verlängerung der Gesamtüberlebenszeit konnte nicht festgestellt werden. Als Standardtherapeutikum wird Dacarbazin (DTIC) eingesetzt, eine Kombination mit Immunmodulatoren erhöht die Remissionsrate [112]. Bei der Kombination von Interleukin-2 und auch Interferon- mit Zytostatika, der sogenannten Biochemotherapie beim metastasierten Melanom, lassen sich Remissionsraten von bis zu 60% erzielen. Allerdings sind die Nebenwirkungen ausgeprägter als bei weniger toxischen Therapeutika [112, 128].

32 Nachsorge von Melanompatienten Der Nachsorge kommt beim Malignen Melanom eine außerordentliche Bedeutung zu, um eventuell neu auftretende Metastasen oder Rezidive in einem möglichst frühen und somit behandelbaren Stadium zu entdecken. Die Nachsorge ist in den ersten fünf Jahren intensiv zu gestalten, da hier 90% der Metastasen auftreten. Der Nachsorgeumfang umfasst die körperliche Untersuchung, eine Lymphknotensonographie, Blutuntersuchung (S100) und die bildgebende Diagnostik. Die allgemeinen Empfehlungen der deutschen Melanom-Leitlinie richten sich nach Stadium und Tumorgröße [99]. Die Deutsche Krebsgesellschaft empfiehlt folgendes Nachsorgeschema [139]: Stadium I (Tumordicke unter einem Millimeter) - Körperliche Untersuchung: Jahr alle sechs Monate; Jahr einmal jährlich Stadium I+II (Tumordicke über einem Millimeter) - Körperliche Untersuchung: Jahr alle drei Monate; Jahr ein bis zweimal jährlich - Sonographie der Lymphknoten: Jahr alle sechs Monate - Bestimmung von Protein S 100 im Blut: Jahr alle drei bis sechs Monate Stadium III (mit Lymphknotenmetastasen) - Körperliche Untersuchung: Jahr alle drei Monate; Jahr alle sechs Monate - Sonographie der Lymphknoten: Jahr alle drei bis sechs Monate - Bestimmung von Protein S 100 im Blut: Jahr alle drei bis sechs Monate - Weitere bildgebende Untersuchungen (z.b. Ultraschall des Bauchraums, Röntgen, CT, MRT): Jahr alle sechs Monate

33 33 Stadium IV (mit Metastasen in anderen Organen) - Individuell an Krankheitsverlauf angepasste Nachsorge Folgende Ziele werden mit Nachsorgeuntersuchungen verbunden: - Feststellung der Tumorfreiheit bzw. Früherkennung einer Progression - Überwachung des Pigmentsystems zur Früherkennung von Melanomvorläufern und Zweitmelanomen - Psychosoziale Betreuung - Dokumentation der Krankheitsverläufe - Durchführung und Überwachung einer adjuvanten Therapie In einer prospektiven Studie wurden 83% aller Rezidive während der Nachsorgeuntersuchungen entdeckt. In 17% wurde das Rezidiv vom Patienten selbst, in ca. 50% durch Anamnese oder klinische Untersuchungen und in 20% durch die Lymphknotensonographie festgestellt [42]. 4.2 Die hypertherme isolierte Extremitätenperfusion Die hypertherme isolierte Extremitätenperfusion (HILP) gilt als geeignetes Therapieverfahren, wenn ein Tumor an Arm oder Bein zu groß ist um operativ exzidiert zu werden, bei Satelliten- und Intransitmetastasen Maligner Melanome an den Extremitäten, insbesondere wenn diese multipel oder rezidivierend auftreten sowie bei regionären Lymphknotenmetastasen. In solchen Fällen stellt diese Therapiemethode eine geeignete alternative Behandlung zur früher sonst notwendigen Amputation der jeweiligen Extremität dar. Bei bereits vorhandenen Fernmetastasen kann die Perfusion aus palliativen Gesichtspunkten angewandt werden, um so den Extremitätenerhalt zu gewährleisten und die Symptome zu lindern [1, 47, 63, 120].

34 Historischer Hintergrund Die erste wissenschaftliche Erwähnung der Hyperthermie in der Tumortherapie geht auf den Bonner Professor für Chirurgie W. Busch im Jahr 1866 zurück. Er stellte fest, dass sich ein Sarkom im Gesichtsbereich zurückbildete, nachdem der Patient an hohem Fieber, ausgelöst durch ein Erysipel, erkrankt war. Bush stellte einen Zusammenhang fest und setzte so den Grundstein für alle weiteren Hyperthermietherapien [17] erwähnte C. Klopp erstmalig in der Literatur die lokale Anwendung von Zytostatika in der Behandlung maligner Tumore [70]. Der entscheidende Schritt zur isolierten Extremitätenperfusion gelang 1956 Creech und Krementz. Sie klemmten die zu- und abführenden Gefäße der betroffenen Extremität vom Gesamtkreislauf ab und schlossen diese an eine Herz-Lungenmaschine an. So wurde eine komplette Isolierung vom Systemkreislauf erreicht. Die Applikation von Medikamenten in den so geschaffenen extrakorporalen Kreislauf konnte in sechs- bis zehnfach höheren Dosen erfolgen als bei systemischer Anwendung [25, 128]. Die erste isolierte Extremitätenperfusion wurde im Jahr 1970 in New Orleans vorgenommen. Der damals 76-jährige Patient hatte etwa 80 Intransitmetastasen am linken Bein. Die Dosis betrug 120mg Melphalan, ein Stickstoff-Lost- Derivat und erfolgte unter normothermen Bedingungen. Der Patient erlebte eine komplette Remission und verstarb 16 Jahre nach dem Eingriff rezidivfrei [128]. Cavaliere et al. führten 1967 in Rom erstmals die Hyperthermie ohne Zugabe von Zytostatika in die Extremitätenperfusion ein. Es konnte eine selektive Empfindlichkeit der Tumorzellen gegenüber höheren Temperaturen bewiesen werden. Gute Therapieeffekte wurden bei einer Temperatur von 43,5 C erzielt, allerdings verbunden mit einer aus heutiger Sicht nicht mehr akzeptablen Morbidität (6 Amputationen bei 22 Patienten) und auch Letalität (27%) [20].

35 35 Die Arbeitsgruppe um Stehlin kombinierte 1969 beide Verfahren erstmals zur hyperthermen isolierten Extremitätenperfusion konnte er eine um 50% höhere Fünfjahresüberlebensrate nach Anwendung der hyperthermen im Vergleich zur normothermen Extremitätenperfusion im M.D. Anderson Stadium IIIA feststellen. Dabei wurde mit Temperaturen zwischen 38,8 C und 40 C gearbeitet. Heutzutage variiert die Anwendung der Extremitätenperfusion von Klinik zu Klinik in sehr vielen Parametern wie Temperatur des Perfusats, Art und Kombination der verschieden Zytostatika, Dauer der Perfusion und anderen technischen Einzelheiten. Die erste hypertherme Extremitätenperfusion in der Bundesrepublik Deutschland wurde im Jahr 1975 an der Chirurgischen Universitätsklinik Erlangen durchgeführt. Derzeit gibt es in Deutschland 11 Hyperthermiezentren, von sich 4 in Bayern befinden (Erlangen, München, Nürnberg, Traunstein) [91, 117] Indikationen Die hypertherme isolierte Extremitätenperfusion ist klar indiziert bei Vorliegen eines Lokalrezidivs, bei Intransit- und/oder Satellitenmetastasen sowie bei regionären Lymphknotenmetastasen. Bei einem so fortgeschrittenen Tumorstadium gilt die HILP als einzig kurativer Therapieansatz, um eine Amputation der betroffenen Extremität abzuwenden [47, 120]. Bei Melanomen mit bereits vorhandenen Fernmetastasen kann die Perfusion aus palliativen Gesichtspunkten angewandt werden, um so den Extremitätenerhalt zu gewährleisten und die Symptome zu lindern [1, 63]. Umstrittener ist der Einsatz der prophylaktischen Extremitätenperfusion als adjuvante Therapieform nach der vorausgegangenen chirurgischen Entfernung von Hochrisiko-Melanomen. Bei Melanomen mit einer Dicke von 1,5 mm beträgt das Risiko des Auftretens von Intransit-Metastasen etwa 20%, bei Tumoren mit einer Dicke von 1 mm werden fast nie Intransit- Metastasen festgestellt. Aus diesem Grund wurde in der Vergangenheit ab einer Tumordicke von 1,5 mm sowie bei nodulären und akrolentiginösen Me-

36 36 lanomen ab einer Dicke von über 0,75 mm, bei Melanomen mit Exulzeration oder Spontanblutung sowie bei Primärtumoren mit vorausgegangener Fehlbehandlung prophylaktisch perfundiert [1, 63]. In retrospektiven Analysen konnten aber keine signifikanten Unterschiede bzgl. lokoregionärer rezidivfreier Zeit, Zeit bis zum Auftreten von Lymphknoten- oder Fernmetastasen, gesamtrezidivfreier Zeit oder Gesamtüberleben der Patienten festgestellt werden [138]. Multizentrische prospektive Studien der EORTC (European Organization for Research on Treatment of Cancer) und der WHO 1998 zweifeln den Nutzen einer solchen elektiven Extremitätenperfusion an und raten davon ab da zwar eine leichte Verringerung des Auftretens von Intransit-Metastasen und regionären Lymphknotenmetastasen jedoch kein Vorteil hinsichtlich des fernmetastasenfreien Intervalls und des Gesamtüberlebens zu erkennen waren [76]. Des Weiteren findet die Extremitätenperfusion auch Anwendung bei Weichteilsarkomen, die soweit fortgeschritten sind, dass sie einer chirurgischen Entfernung nicht mehr zugänglich sind. In diesem Fall erfolgt die Perfusion präoperativ (neoadjuvant) mit dem Ziel, durch Tumordevitalisierung bzw. Verkleinerung eine Resektion zu ermöglichen. Auch der palliative Therapieeinsatz kann gegebenenfalls beim Weichgewebssarkom zur Anwendung kommen [63] Zytostatika Bei den in Erlangen zum Einsatz kommenden Zytostatika handelt es sich um Melphalan und Dactinomycin, welche nach dem jeweiligen Körpergewicht des Patienten dosiert werden. Melphalan Das am häufigsten in der Perfusionsbehandlung zum Einsatz kommende Zytostatikum ist Melaphalan (Alkeran ). Dabei handelt es sich um ein Stickstofflostderivat (N,N-bis(2-chlorethyl)-phenylalanin), das zu den Alkylantien gehört. Über Alkylierung führt es zur Vernetzung der DNS. Durch diese Modi-

37 37 fikation der DNS wird der Zellzyklus gehemmt und der programmierte Zelltod (Apotose) induziert. Da sich Krebszellen schneller teilen als gesunde Zellen, sind sie gegenüber alkylierenden Stoffen und DNA-Schädigung empfindlicher [52]. Es wird sowohl in Mono- als auch in Kombinationstherapie angewendet. Die Dosierung beträgt 1.- 1,5 mg/kg KG bei Perfusion des Beins, 0,6-0,8 mg/kg KG bei Perfusion des Arms [140]. Wegen der kurzen Halbwertszeit (70 min) empfiehlt sich die kombinierte Applikation im arteriellen Schenkel durch initiale Bolusgabe und anschließende kontinuierliche Infusion [63]. Dactinomycin Dactinomycin oder Actinomycin D (Handelsname Lyovac-Cosmegen ) gehört zur Gruppe der zytostatischen Antibiotika, dessen antineoplastische Wirkung durch die Bindung an DNA vermittelt wird, wo es die Synthese der RNA hemmt. Actinomycin D ist ein Peptid-Antibiotikum aus Streptomyceten [27]. Die Dosierung beträgt 0,015 mg/kg Körpergewicht. Außer den beiden oben erläuterten Zytostatika können noch Cisplatin, Vindesin, Dacarbazin, Doxorubicin, Stickstofflost und der Tumor-Nekrose- Faktor- Verwendung bei der Extremitätenperfusion finden Operationstechnik Die hypertherme isolierte Extremitätenperfusion (HILP) wird in Vollnarkose durchgeführt und erfolgt in der Regel in Kombination mit einer Lymphknotendissektion. Je nach Lokalisation des primären Melanoms wird jeweils die V. femoralis bzw. iliaca externa am Bein oder die V.- bzw. A. axillaris am Arm operativ freigelegt, um die Extremität durch einen künstlich aufrechterhaltenen Kreislauf vom Gesamtorganismus zu isolieren.

38 38 Bei Perfusion am Bein wird bei Rückenlagerung nach Platzierung subkutaner Temperatursonden medial am Ober- und Unterschenkel eine vertikale Hautinzision durchgeführt, die knapp lateral der Femoralgefäße bis in den Unterbauch verläuft. Das Subkutangewebe und die Speckhautfaszie werden dabei durchtrennt. Danach erfolgt die Leistenlymphknotendissektion mit anschließender Schnellschnittuntersuchung und die Freipräparation der Arteria und Vena femoralis, die danach angeschlungen werden. Es werden beide Gefäße mit Kathedern kanüliert und an die Herz-Lungen-Maschine angeschlossen. Zur Vermeidung einer Leckage über Kollateralkreisläufe wird ein Tourniquet am proximalen Oberschenkel angelegt. Nach Erreichen der angestrebten Gewebstemperatur von 40,5 C-41,5 C erfolgt die Infusion der Zytostatika Melphalan und Actinomycin D unter konstanter Hyperthermie über 90 Minuten. Anschließend wird die Extremität mit 3-4 Litern eines Volumenersatzmittels (Albumin oder Hydoxylethylstärkelösungen) ausgewaschen und nach Entfernung der Gefäßkatheder die Inzisionen an den Gefäßen wieder verschlossen. Erfolgt die Perfusion im Bereich des Arms, findet eine axilläre Exposition der Vena und Arteria axillaris mit einem analogen Vorgehen zu obiger Beinperfusion statt [72].

39 5. Auswertung der erhobenen Daten Patientengut und Methodik Das Patientenkollektiv der vorliegenden retrospektiven Analyse setzt sich aus 152 konsekutiven Patienten der chirurgischen Universitätsklinik Erlangen zusammen, die sich zwischen September 1992 und November 2007 einer hyperthermen isolierten Extremitätenperfusion unterzogen haben. Alle Patienten hatten klinisch manifestierte Tumore unterschiedlichen Ausmaßes und unterschiedlicher Zahl an den Extremitäten. Auf eine exakte Erfassung der Tumorbelastung wurde verzichtet. Alle Studienteilnehmer hatten mindestens eine sichtbare oder tastbare Intransitmetastase (+/- regionale Lymphknotenmetastasen). Diejenigen Fälle, welche nur wenige (1-3) Tumore aufwiesen, waren ausnahmslos Patienten mit wiederholten Rezidiven von Intransitmetastasen. Das Gros der Patienten zeigte multiple (10 oder mehr) Intransitmetastasen unterschiedlicher Größe (1mm bis mehrere cm) auf. Der größte Durchmesser einer Metastase, die in dem Patientenkollektiv erfasst wurde, betrug 8 cm. Der Großteil der Patientendaten stammt aus dem Archiv der Chirurgischen Klinik der Universität Erlangen und dem Tumorregister der Friedrich- Alexander-Universität. Ergänzend dazu erfolgte die schriftliche Befragung der behandelnden Haut- bzw. Hausärzte oder der weiterbehandelnden Kliniken. Aus den gesammelten Daten wurden mit Hilfe der Software SPSS (Version SPSS Inc.) Überlebensanalysen nach dem Kaplan-Meier- Verfahren erstellt (beobachtetes kumulatives Überleben), sowie die Signifikanz verschiedener Einflussfaktoren mittels Log-Rank-Test untersucht. Bei einer Irrtumswahrscheinlichkeit von p<0,05 wurde von einem signifikanten Unterschied ausgegangen.

40 Patienten- und Perfusionszahlen Bei 145 (95,4%) der 152 Patienten erfolgte die Extremitätenperfusion zum ersten Mal, in 7 (4,6%) Fällen handelte es sich um eine Zweitperfusion. Die Zweitperfusion erfolgte gemittelt 52,77 Monate nach der Erstperfusion, der Median betrug 17. Die früheste Zweitperfusion wurde 14 Monate nach der Erstperfusion vorgenommen, die Späteste 130 Monate danach. Alle 7 Zweitperfusionen erfolgten an der oberen Extremität. Gesamtzahl der perfundierten Patienten % Erstperfusion ,4% Zweitperfusion 7 4,6% Tabelle 9: Erst- bzw. Zweitperfusion Geschlecht Bei dem erfassten Kollektiv handelt es sich um 51 männliche (33,6%) und 101 weibliche (66,4%) Patienten. männlich 34% w eiblich 66% Abbildung 5: Geschlechterverteilung

41 Alter Die Patienten wiesen ein medianes Alter von 62 Jahren auf. Die jüngste Patientin war zum Zeitpunkt der Erstperfusion 28 Jahre alt, der Älteste befand sich im 88. Lebensjahr. Folgende Tabelle zeigt eine Untergliederung der Erkrankten in Altersklassen: Altersgruppen Frauen Männer Gesamt (1,0%) 0 (0,0%) 1 (0,7%) (5,0%) 5 (9,8%) 10 (6,6%) (10,9%) 11 (21,6%) 22 (14,5%) (11,9%) 11 (21,6%) 23 (15,1%) (37,6%) 12 (23,5%) 50 (32,9%) (29,7%) 10 (19,6%) 40 (26,3%) (4,0%) 2 (3,9%) 6 (3,9%) Gesamt Tabelle 10: Altersgruppen im Bezug zur Geschlechterverteilung Abbildung 6: Altersgruppen im Bezug zur Geschlechterverteilung

42 Lokalisation des Primärtumors Der Primärtumor war in 10 Fällen (6,6%) an der oberen Extremität, in 142 (93,4%) Fällen am Bein lokalisiert. Die Melanome der Arme lagen in zwei Fällen (1,3%) am Oberarm, in 3 Fällen (2%) am Unterarm und bei 5 Patienten (3,3%) an der Hand. Von den Melanomen der unteren Extremität waren 14 (9,2%) am Oberschenkel, 74 (48,7%) am Unterschenkel und 44 (28,9%) am Fuß lokalisiert. In 10 Fällen (6,6%) lagen hierzu keine genauen Angaben vor. Lokalisation Frauen Männer Gesamt Arm Bein Oberarm 1 (1,1%) 1 (2,1%) 2 (1,4%) Unterarm 1 (1,1%) 2 (4,2%) 3 (2,1%) Hand 3 (3,2%) 2 (4,2%) 5 (3,5%) Oberschenkel 4 (4,3%) 10 (20,8%) 14 (9,9%) Unterschenkel 54 (57,4%) 20 (41,7%) 74 52,1%) Fuß 31 (33,0%) 13 (27,1%) 44 (31,0%) Tabelle 11: Primärtumorlokalisationen Der Altersmedian ergab am Oberarm 75,50 Jahre, am Unterarm 48,67 Jahre und an der Hand 73,20 Jahre. An der unteren Extremität verteilte sich der Altersmedian auf 52,71 Jahre am Oberschenkel, 60,43 Jahre am Unterschenkel und 63,61 Jahre am Fuß.

43 Alter OA UA Hand OS US Fuß Lokalisation Abbildung 7: Lokalisation des Primärtumors im Bezug zu den Altersgruppen Erstdiagnose Die Zeitspanne seit der Erstdiagnose des Primärtumors bis zur Erstperfusion betrug im Durchschnitt 35,73 Monate (Median 22 Monate). Die kürzeste Zeitspanne zwischen Diagnose und Perfusion beläuft sich auf 2 Wochen, die Längste auf 183 Monate. Bei den Zweitperfundierten betrug die Zeit zwischen Diagnose und Erstperfusion im Durchschnitt 19,85 Monate (Median 5 Monate). Es wurde frühestens eine Woche nach Entdeckung des Tumors erstperfundiert und spätestens nach 120 Monaten. Die Zweitperfusion erfolgte im Schnitt 52,57 Monate (Median 17) nach der Erstperfusion, die früheste Zweitperfusion erfolgte 5 Monate nach der Erstperfusion, die Späteste 125 Monate danach Tumortypen Es handelte sich bei 23 Patienten (15,1%) um superfiziell spreitende Melanome, bei 29 Patienten (19,1%) um akrolentiginöse Melanome und bei 38

44 44 Patienten (25%) um noduläre Melanome. In 62 (40,8%) der Fälle konnte über den detaillierten Tumortyp aufgrund von auswärtig vorgenommenen Exzisionen keine Aussage getroffen werden. Diese 62 Tumore wurden dort allgemein als Maligne Melanome bezeichnet. Bezüglich der Geschlechterverteilung waren keinerlei Tendenzen festzustellen. Typ Frauen Männer Gesamt SSM 17 73,9% 6 26,1% 23 ALM 19 65,5% 10 34,5% 29 NM 24 63,2% 14 36,8% 38 Tabelle 12: Tumortypen im Bezug zum Geschlecht Bei Patienten, die an einem superfiziell spreitenden Melanom erkrankt waren, betrug der Altersmedian 59,65 Jahre, im Falle des nodulären Melanoms 56,89 Jahre und beim akrolentiginösem Melanom lag der Median bei 64,62 Jahren. Abbildung 8:Tumortypen im Bezug zum Alter

45 45 Bezüglich der Lokalisation des jeweiligen Tumortyps lassen sich Unterschiede aufzeigen. Während am Bein die nodulären Melanome (44,0%) den größten Anteil einnahmen, gefolgt von den akrolentiginösen (32,2%) und superfiziell spreitenden (23,8%) Melanomen, ergab sich am Arm ein anderes Bild. Dort dominierten die superfiziell spreitenden Melanome (50%), denen sich in der Häufigkeit die akrolentiginösen (33,3%) und die nodulären Melanome (16,7%) anschlossen. Typ Bein Arm SSM 20 (23,8%) 3 (50%) ALM 27 (32,2%) 2 (33,3%) NM 37 (44,0%) 1 (16,7%) Tabelle 13: Tumortypen und Lokalisation Bein Arm ALM 32% NM 44% ALM 33% NM 17% SSM 24% SSM 50% Abbildung 9: Tumortypen und Lokalisation Vertikale Tumordicke Eine Bestimmung der vertikalen Tumordicke des Primärtumors erfolgte in 109 (71,7%) Fällen. 11 Primärtumore (7,2%) wiesen eine Dicke von bis zu 1 mm auf, in 20 Fällen (13,2%) ergab die Dicke einen Wert von 1,01-2 mm, bei 42 Tumoren (27,6%) lag diese zwischen 2,01 und 4 mm und in 36 (23,7%)

46 46 über 4 mm. In 43 Fällen (28,3%) konnte hierzu keine Angabe gemacht werden. Beim weiblichen Geschlecht betrug der Median der Tumordicke des Primärtumors 3,08 mm, bei Männern lag dieser Wert bei 3,89 mm. Unabhängig vom Geschlecht maß der Primärtumor im Durchschnitt 3,37 mm. Bei den Frauen wiesen die meisten Tumore eine Dicke von 2,01-4 mm auf (29 Patientinnen, 41,4%), gefolgt von jenen mit einer Dicke von 1,01-2 mm (18 Patientinnen, 25,7%). 16 Primärtumore (22,9%) waren größer als 4 mm und 7 (10%) bis zu 1 mm dick. Bei den Männern zeigte sich ein abweichendes Bild. Das Gros mit einem Anteil von 19 Tumoren (48,7%) maß über 4 mm, danach kam die Gruppe mit einer Dicke von 2,01-4 mm (13 Patienten, 33,3%). Schlusslicht war die Gruppe bis 1 mm mit 4 Patienten (10,3%) und diejenige mit einer Tumordicke von 1,01-2 mm (3 Patienten, 7,7%). Tumordicke Frauen Männer Gesamt < 1,00 mm 7 63,6% 4 36,4% 11 1,01-2,00 mm 18 85,7% 3 14,3% 21 2,01-4,00 mm 29 69,0% 13 31,0% 42 > 4 mm 16 45,7% 19 54,3% 35 Tabelle 14: Tumordicke im Bezug zum Geschlecht

47 Patientenzahl Frauen Männer <1mm 1,01-2mm 2,01-4mm >4mm Tumordicke Abbildung 10: Breslowdicke und Geschlechterverteilung Die vertikale Tumordicke des Primärtumors ließ sich auch im Hinblick auf die verschiedenen Altersgruppen analysieren. In der Altersklasse Jahre betrug die mittlere Tumordicke 2,15 mm, in derjenigen von Jahren 2,43 mm, bei den Jährigen 3,38 mm und bei den Jährigen 2,88 mm. In der Altersklasse zwischen Jahren maß der Primärtumor im Schnitt 3,54 mm, in der zwischen Jahren 3,57 mm und bei den Jährigen lag diese bei 4,2 mm. Hier ließ sich eine Tendenz zu einer wachsenden Tumordicke mit zunehmendem Alter feststellen.

48 Tumordicke 48 4,5 4 3,5 3 2,5 2 1,5 1 0, Altersklassen Abbildung 11: Breslowdicke und Altersklassen Auch bei den verschiedenen Tumortypen ließen sich Unterschiede in Bezug auf die vertikale Tumordicke erkennen. Die größte durchschnittliche Tumordicke mit 3,72 mm wiesen noduläre Melanome auf, gefolgt von den akrolentiginösen Melanomen mit 2,93 mm und die geringste Breslow-Dicke hatten superfiziell spreitende Melanome mit 2,44 mm. Bei der Lokalisation des Primärtumors konnten ebenfalls Unterschiede hinsichtlich der vertikalen Tumordicke festgestellt werden. Diese beträgt am Bein 3,3 mm und am Arm 4,6 mm. In den proximalen Regionen (Oberschenkel und Oberarm) maß der Median 2,73 mm, in den distalen Lokalisationen (Unterschenkel und Unterarm) 3,56 mm und an den Händen bzw. Füßen betrug die vertikale Tumordicke im Durchschnitt 4,6 mm, was eine deutliche Zunahme der Dicke in Richtung der weiter distal gelegenen Körperteile zeigt.

49 49 4 3,5 3 2,5 2 1,5 1 0,5 0 NM ALM SSM Tumortyp Abbildung 12: Breslowdicke und Tumortypen 5 4,5 4 3,5 3 2,5 2 1,5 1 0,5 0 proximal distal Hand/Fuß Lokalisation Abbildung 13: Breslowdicke und Lokalisation

50 Clark-Level Die genaue Angabe des Clark-Levels der Primärtumore lag in 102 Fällen vor. Die Mehrzahl der Patienten wies einen Clark-Level IV auf (58 Patienten, 56,9%), weitere 21 Patienten (20,6%) befanden sich im Level III und 19 Tumore (18,6%) hatten bereits Level V erreicht. Bei einer Minderheit von 4 Patienten (3,9%) wurde Level II diagnostiziert. Hier zeigte sich, dass über 75,5% der Tumore bereits in die Netzschicht bzw. in die Subkutis eingewandert waren. I; 0 V; 19 II; 4 III; 21 I II III IV V IV; 58 Abbildung 14: Clark-Level Diese Tendenz setzt sich auch bezüglich der Geschlechterverteilung fort. 40 Frauen (60,6%) bzw. 18 Männer (50,0%) hatten Clark-Level IV erreicht, die zweithäufigste Verteilung fiel auf Level III (Frauen: 14 bzw 21,2%; Männer: 7 bzw 19,4%). 9 Frauen (13,6%) und 10 Männer (27,8%) befanden sich bereits in Level V, und weitere drei Frauen bzw. ein Mann wiesen Clark-Level II auf (4,5% bzw. 2,8%).

51 Patientenzahl II III IV V Clark-Level Frauen Männer Abbildung 15: Clark-Level und Geschlecht Bezüglich der Altersverteilung, der Lokalisation und des Tumortyps ließen sich im Hinblick auf das Clark-Level keinerlei Tendenzen erkennen M.D. Anderson-Stadien Die Einteilung in die verschiedenen Klassifikationen nach M.D. Anderson wurde bei allen 152 Patienten vorgenommen. Stadium I IIA IIB IIIA IIIB IIIAB IV Kriterien Primärtumor Lokalrezidiv Satellitenmetastasen Intransitmetastasen Metastasen in regionären Lymphknoten Intransit- und Lymphknoten-Metastasen Fernmetastasen Tabelle 15: M.D. Anderson-Stadien

52 52 Dabei erfolgte eine Differenzierung zwischen dem präoperativen bzw. dem postoperativen Zustand. Das präoperative Stadium wurde vom jeweiligem Haus-/ Hautarzt bzw. Internisten diagnostiziert und so auch in den Aufnahme-Bericht übertragen. Das postoperative Stadium ergab sich aus den Ergebnissen der Lymphknotendissektionen bzw. nach dem Auffinden von eventuell vorhandenen Fernmetastasen. Darüber eine Aussage zu treffen, ist ohne die Eröffnung des Körpers und eine anschließende histopathologische Untersuchung nicht möglich. 66 Patienten (43,4%) kamen mit Verdacht auf Intransitmetastasen (M.D. Anderson-Stadium IIIA) nach Erlangen, ein Patient (0,7%) mit Lymphknotenmetastasen (Stadium IIIB). Die meisten Patienten (n=71; 46,7%) wurden auf M.D. Anderson-Stadium IIIAB vermutet (Intransit- und Lymphknotenmetastasen), weitere 14 Personen (9,2%) auf Stadium IV (Fernmetastasen). Tumorstadien prä-op IV IIIA IIIAB IIIB Abbildung 16: Anderson-Stadien präoperativ Postoperativ hat sich der Anteil der einzelnen Tumorstadien deutlich verändert. Nach der histologischen Untersuchung der entnommenen Lymphknoten befanden sich nun 53 Patienten (34,9%) im Stadium IIIA, d.h. die Lymphknoten wiesen keinerlei Metastasen auf. Bei 42 Patienten (27,6%) konnte zu den

53 53 schon bekannten Intransitmetastasen noch eine zusätzliche Lymphknotenmetastasierung festgestellt werden, daraus ergab sich das M.D. Anderson- Stadium IIIAB. In 57 Fällen (37,5%) erkannte man eine Fernmetastasierung (Stadium IV). Daraus ergibt sich nun folgendes graphische Bild: Tumorstadien post-op IV IIIA IIIAB Abbildung 17: Anderson-Stadien postoperativ Von den 66 Patienten, die vor der HILP mit der Diagnose Intransitmetastasen nach Erlangen gekommen waren, bestätigte sich bei 46 (69,7%) Patienten dieser Befund, bei 7 (10,6%) wurden zusätzlich noch Lymphknotenmetastasen entdeckt und 13 (19,7%) hatten Fernmetastasen entwickelt. Der Patient mit Verdacht auf Lymphknotenmetastasen zeigte intraoperativ bereits Fernmetastasen. Die 71 Personen, die sich präoperativ im Stadium IIIAB befanden, wurden in 35 Fällen (49,3%) in dieser Diagnose bestätigt. Bei 7 Patienten (9,9%) wurden histologisch keine Lymphknotenmetastasen nachgewiesen, so dass sie sich postoperativ in Stadium IIIA befanden. 29 Mal (40,8%) entdeckte man Fernmetastasen.

54 54 POST-OP IIIA IIIAB IV Gesamt PRÄ-OP IIIA 46 (69,7%) 7 (10,6%) 13 (19,7%) 66 (100%) IIIB 1 (100%) 1 (100%) IIIAB 7 (9,9%) 35 (49,3%) 29 (40,8%) 71 (100%) IV 14 (100%) 14 (100%) Tabelle 16: Stadienverteilung prä- und postoperativ Bei den Frauen befanden sich 39 Patientinnen (38,6%) im Stadium IIIA, 24 (23,8%) im Stadium IIIAB und 38 (37,6%) hatten bereits Fernmetastasen entwickelt (Stadium IV). Die Männer gliederten sich folgendermaßen auf: 14 Patienten (27,5%) wiesen nur Intransitmetastasen auf, weitere 18 (35,3%) zusätzlich noch Lymphknotenmetastasen und 19 Männer (37,3%) litten an Fernmetastasen. Anderson Stadium Frauen Männer Gesamt IIIA 39 (38,6%) 14 (27,5%) 53 (34,9%) IIIAB 24 (23,8%) 18 (35,3%) 42 (27,6%) IV 38 (37,6%) 19 (37,3%) 57 (37,5%) Tabelle 17: Stadienverteilung prä- und postoperativ Die Verteilung der postoperativ erkannten M.D. Anderson-Tumorstadien auf die verschiedenen Altersklassen ist in folgender Graphik dargestellt:

55 Patientenzahl IIIA IIIAB IV Altersgruppen Abbildung 18: Stadienverteilung und Altersklassen Ergebnis der Lymphknotendissektionen In 139 Fällen lagen Angaben zur regionalen Lymphknotendissektion begleitend zur Extremitätenperfusion vor. Die regionalen Lymphknoten wurden bei 124 Patienten (81,6%) entfernt, bei 14 Perfusionen (9,2%) erfolgte keine Dissektion der angrenzenden Lymphknoten. Bei 119 Erkrankten wurde der iliakale Lymphknoten disseziert und anschließend histologisch auf Metastasen untersucht, in 69 Fällen der inguinale- und bei 105 Patienten der obturatiorale Lymphknoten. Bei 54 (45,4%) iliakalen Lymphknotendissektaten, 45 (65,2%) inguinalen und 34 (32,4%) obturatioralen Proben konnte eine Metastasierung nachgewiesen werden. Von den Melanomlokalisierungen an der oberen Extremität führte man bei 5 Patienten die axilläre Lymphknotendissektion durch. Die fünf axillären Präparate enthielten alle bereits Tumorabsiedelungen.

56 Jahr 56 Lymphknotenkategorie tumorfrei Metastasen Iliakal (n=119) 65 (54,6%) 54 (45,4%) Inguinal (n=69) 24 (34,8%) 45 (65,2%) Obturatioral (n=105) 71 (67,6%) 34 (32,4%) Axillär (n=5) 5 (100%) Tabelle 18: Ergebnis der Lymphknotendissektion Prädisponierende Faktoren wie Geschlecht, Alter, Lokalisation des Primärtumors, vertikale Tumordicke (p=0,16) und der Tumortyp (p=0,54) zeigten keinen signifikanten Einfluss auf eine Lymphknotenmetastasierung Aufenthaltsdauer Die durchschnittliche Aufenthaltsdauer im Erlanger Universitätsklinikum betrug bei unseren Patienten 18,52 Tage (Median 15 Tage). Der kürzeste Aufenthalt dauerte 7 Tage, der Längste 41 Tage. Bei Letzterem handelte es sich um eine 82-jährige Patientin mit einem bereits diagnostizierten Mammakarzinom und gleichzeitig bestehendem malignen Pleuraerguss. Sie verstarb postoperativ an Multiorganversagen Abbildung 19: Aufenthaltsdauer Aufenthaltsdauer in Tagen

57 57 6. Ergebnisse Der mittlere Nachbeobachtungszeitraum der Patienten lag bei 26 Monaten (Range Monate) vom Zeitpunkt der Perfusion bis zum letzten Tag der Folgeerhebung. 6.1 Gesamtüberleben Nach HILP betrug die mittlere Überlebensrate aller Patienten über alle Stadien 50 Monate (Median 39 Monate). Die 5-Jahresüberlebensrate lag bei 35 %. Abbildung 20: Überlebenskurve für alle perfundierten Patienten

58 Prädisponierende Faktoren und ihr Einfluss auf das Überleben Geschlecht Die 5-Jahres-Überlebensrate (5-JÜR) lag beim weiblichen Geschlecht bei 40%, bei Männern betrug diese 31%. Frauen hatten demnach eine günstigere Überlebensprognose als Männer (p=0,09 im Chi²-Test). Abbildung 21: Überlebenskurve getrennt nach Geschlecht Alter Die 5-JÜR in den verschiedenen Alterskategorien wies keine Signifikanz auf. In der Altersgruppe befand sich nur ein Studienteilnehmer, die 5-JÜR von 0% in der Altersklasse lässt sich mit dem hohem Alter und der damit einhergehenden natürlichen Morbidität erklären.

59 59 Altersgruppe 5-JÜR % % % % % % % Tabelle 19: Altersgruppen und deren 5-JÜR Abbildung 22: Überlebenskurve getrennt nach Altersklassen Lokalisation des Primärtumors Patienten mit einem Primärtumor am Arm zeigten eine 5-JÜR von 19%, jene mit einem Melanom am Bein 37%. Es ließ sich laut Chi²-Test keinerlei Signi-

60 60 fikanz zwischen dem Ort des Primärtumors und der Überlebensprognose feststellen. Abbildung 23: Überlebenskurve getrennt nach Lokalisation Tumortyp Patienten, die an einem superfiziell spreitenden Melanom erkrankt waren, zeigten einen potentiell günstigeren Krankheitsverlauf. Ihre 5-JÜR betrug 43%, beim nodulären Melanom hingegen 34% und beim akrolentiginösen Melanom lag diese bei 24%. Tumortyp 5-JÜR SSM 43% NM 34% ALM 24% Tabelle 20: Tumortypen und deren 5-JÜR

61 61 Abbildung 24: Überlebenskurve getrennt nach Tumortypen Tumordicke Eine signifikant günstigere Prognose zeigten Patienten mit einer Tumordicke von <1 mm mit einer 5-JÜR von 49% und Melanome mit einer Breslow-Dicke von 1,01-2 mm mit einer 5-JÜR vom 65%. Ein signifikant schlechterer Krankheitsverlauf war bei Tumordicken von 2,01-4 mm (5-JÜR bei 33%) sowie bei Dicken ab 4 mm mit einer 5-JÜR von 23% festzustellen (p=0,05).