Tutoriat zur VL Psychotropika, Neurotoxine, Drogen im Herbstsemester 2010

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1 Tutoriat zur VL Psychotropika, Neurotoxine, Drogen im Herbstsemester 2010 Was ist das wesentliche Hindernis zwischen der Blutbahn und dem Gehirn, das den Übertritt von Substanzen vom Blut ins Gehirn behindert bzw. verhindert? Blut-Hirn-Schranke (BHS) Aus welchem wesentlichen Teil bzw. Funktionselementen des Gehirns wird diese Barriere gebildet? Die B-H-S ist aus drei Schichten aufgebaut: - Endothelzellen der Kapillaren - Der Basalmembran - Und den Fortsätzen der Astrozyten Die Endigungen dieser Fortsätze liegen eng aneinander gereiht an der Basalmembran der Hirnkapillaren und bilden so die äussere Schicht der B-H-S. Ausserdem bestehen die Kapillaren aus Endothelzellen. In den meisten Teilen des Körpers sind die Endothelzellen in den Wänden der Kapillare nicht so eng beieinander, so dass Substanzen zwischen den Endothelzellen passieren können. Im Gehirn dagegen liegen die Zellen der Endothelschicht eng aneinander und bilden dadurch tight junctions (eigentliche Filterschicht), so dass viele grosse, geladene Moleküle nicht passieren können. Dies ist für die Pharmaindustrie eine grosse Herausforderung, da Psychopharmake so konstruiert werden müssen, dass sie die BHS passieren können. Auf welchen Wegen gelangen Substanzen (z.b. Drogen) ins Gehirn? Oral Durch Einatmen (Inhalieren) Durch Einspritzen (in Muskel, ins Blut, ins Gehirn) Wie müssen die Applikationskonzentrationen sein, um bei unterschiedlicher Gabe von Amphetamin die gleiche Wirkung zu erzielen? 1 mg Amphetamin oral 0.1 mg Amphetamin inhaliert 0.01 mg Amphetamin in CSF mg Amphetamin in Neuron Welches Prinzip im Hinblick auf die Dosierung ist für andere Medikamente daraus abzuleiten? Die Dosierung kann je nach Applikationsart um den Faktor 10 reduziert werden.

2 Welche wesentlichen interindividuellen Unterschiede prägen auch individuelle Unterschiede im Hinblick auf die Pharmawirkung? Körpergrösse: bei kleinen Personen wirkt die gleiche Dosis stärker als bei grösseren Personen. Geschlecht: Frauen reagieren sensibler als Männer (2x). Alter: ältere Menschen reagieren sensibler als jüngere Menschen (2x) Welche Hirngebiete haben keine Blut-Hirn-Schranke? Zirbeldrüse Hypophyse Area postrema In diesen Gebieten ist die BHS tatsächlich aufgehoben, da diese Areale unter anderem praktisch wie Messtationen funktionieren, welche die Anwesenheit von toxischen Stoffen im cerebralen Blutkreislauf messen. An welchen Orten bzw. Funktionen im präsynaptischen Terminal bzw. im synaptischen Spalt greifen Pharmaka an, um ihre Wirkung zu entfalten? - Synthese von Neurotransmittern - Speichermechanismen (Verhinderung, Vereinfachung, Erschweren) - Ausschüttung von Neurotransmittern - Rezeptoren auf der postsynaptischen Seite können blockiert oder stimuliert werden - Die Inaktivierung kann verhindert oder beschleunigt werden - Wiederaufnahme (Re-uptake) kann gehemmt werden - Die Degradation kann beeinflusst werden. Die Neurotransmitter können direkt zerstört oder weggeschafft werden, so dass sie nicht mehr zur Verfügung stehen. Was versteht man unter psychotropen Substanzen? Eine psychotrope Substanz ist ein die Psyche des Menschen beeinflussender Stoff. Man spricht auch von einer psychoaktiven Substanz, Psychotropikum (Mehrzahl: Psychotropika). Beschreiben Sie die wesentlichen Acetylcholin-Agonisten und Antagonisten? Agonisten: 1. Gift der schwarzen Witwe 2. Nikotin 3. Physostigmin und Organophosphat Antagonisten: 1. Botulinum Toxin 2. Curare 3. Atropin (Bella Donna)

3 Was versteht man unter Neurotoxinen? Ein Nervengift oder Neurotoxin ist ein Gift, das speziell auf Nervenzellen bzw. Nervengewebe einwirkt. Ein Nervengift oder Neurotoxin ist ein Gift, das speziell auf Nervenzellen bzw. Nervengewebe einwirkt. Neurotoxine sind meistens chemischen Ursprungs, jedoch können auch Strahlung und Ultraschall Störungen bei Nervenzellen hervorrufen. Die meisten Neurotoxine sind exogene Toxine, sie stammen aus der Umwelt und werden vom Organismus aufgenommen. Darunter existieren auch einige Gase (z. B. Phosphin). Die häufigsten Nervengifte sind jedoch Feststoffe (Schwermetalle wie Cadmium, Blei,...) und Flüssigkeiten (z. B. Ethanol). Die Wirkung hängt stark von der Dosierung ab. Alkohol wirkt in geringen Mengen akut nicht toxisch, größere Mengen und längere Einnahme lähmen jedoch auch das Atmungssystem. Als Nervengifte wirken auch Substanzen, die im Körper produziert werden - endogene Neurotoxine. Eines dieser Gifte ist Glutamat, dessen Hauptbedeutung in seiner Rolle als Neurotransmitter liegt. Wird jedoch zuviel Glutamat frei gesetzt, reagieren die Zellen mit Apoptose und töten sich selbst ab. Dieser Prozess wird auch als Excitotoxizität bezeichnet. Im Alltag verbreitete Nervengifte sind Alkohol - Atropin bzw. Hyoscyamin - Botulinumtoxin ( Schönheitsmittel Botox) - Nikotin - Koffein bzw. Teein Welche Wirkungen entfalten die wesentlichen Acetylcholin-Agonisten und Antagonisten? Beschreiben Sie auch an welchen Orten bzw. Funktionen diese Acetylcholin-Agonisten und Antagonisten angreifen? Agonisten Gift der schwarzen Witwe Ach-Ausschüttung wird stimuliert, dadurch wird die muskuläre Endplatte sehr stark aktiviert und die Muskeln beginnen zu zittern. Diese Überstimulation führt zu einer Blockade. Nikotin Ach-Ausschüttung wird stimuliert. Es kommt zu einer gesteigerten Sensibilität des Ach-Rezeptors und es kommt zum Zittergefühl und Kribbeln (Muskeln lösen leichte Kontraktionen aus) Physostigmin und Organophosphat Verhindern Ach-Zerlegung, so dass die Ach-Wirkung verlängert wird. Dadurch wird die Menge des Ach in der Synapse vergrössert ( = Inaktivierung wird verhindert). Ach wirkt in grossen Mengen toxisch. Antagonisten Botulinum Toxin Blockiert Ach-Ausschüttung. Die Muskeln werden dadurch gelähmt. Die Atemmuskulatur wird aber ebenfalls gelähmt und es kommt zum unter Umständen Ersticken. Kommt in verdorbener Nahrung (Konservenfleisch) vor. Wird auch als Medikament gebraucht z.b. gegen Tics.

4 Hat eine Kosmetische Wirkung: durch eine leichte Lähmung der Gesichtsmuskulatur wird die Faltenbildung verhindert. Wirkung ist aber nicht dauerhaft. Curare Blockiert Ach-Rezeptoren, so dass Ach nicht andocken kann. Das führt zu Muskellähmung bis hin zum Erstickungstod. Curare erfreute sich als Pfeilgift bei den Indios Südamerikas grosser Beliebtheit. Atropin: Bella Donna Blockiert Ach-Rezeptoren. Wird aus Tollkirsche gewonnen. Kosmetische Wirkung: Vergrösserung der Augen durch Lähmung der Augenmuskulatur. Galt im Mittelalter als kosmetisches Mittel, da durch die beschriebene Lähmung einem seinerzeit geltenden Schönheitsideal entsprochen wurde. Welche Neurotoxine kennen Sie? Beschreiben Sie jene, welche in der VL erwähnt worden sind (siehe Folie)! Tetradoxin Magnesium Reserpin Colchicin Koffein Spider venom (Schlangengift) Botulinum Toxin Curare Rabies virus Ibotenic acid Strychnin Apamin Welchen Ursprung haben diese Neurotoxine? Tetradoxin Magnesium Reserpin Colchicine Koffein Spider venom Botulinum Toxin Curare Apamin Kugelfisch ein natürliches Element pflanzlich Krokus-Pflanze aus Kaffebohnen aus der schwarzen Spinne aus verdorbener Nahrung (Fleischkonserven) aus Beeren-Pflanze aus Bienen und Wespen Welche biochemische Wirkung haben diese Toxine? Tetradoxin Magnesium Reserpin Colchicin Koffein Spider venom Botulinum Toxin Blockiert die Membran-Durchlässigkeit für Na+-Ionen Blockiert die Ca 2+ - Kanäle Zerstört Granula (Speicherung) Blockiert Mikrotubuli in den Zellen Blockiert Adenosin-Rezeptoren, und Ca2+-Kanäle Stimuliert ACh-Ausschütung Blockiert ACh-Ausschüttung

5 Curare Apamin Blockiert ACh-Rezeptoren Blockiert die Ca 2+ - Kanäle Klassifizieren Sie die Psychopharmaka (7 Hauptgruppen) - Sedativa oder Hypnotika - Antipsychotika - Antidepressiva - Stimmungsstabilisatoren - Analgetica - Psychomotorische Stimulantien - Psychodelische Substanzen oder Halluzinogene Geben Sie für jede Hauptgruppe die typischen Untergruppen an. Sedativa (Hypnotica) Barbiturate, Alkohol Benzodiazepine (z.b. Valium, Temesta) Antipsychotika Phenothiazine Butyrophenone (z.b. Haloperidol) Antidepressiva Monoamine Oxydase-Hemmer (MAO) Trizyklische Antidepressiva Atypische Antidepressiva Stimmungsstabilisatoren Lithium Narkotika (oder Analgetika) Morphin Codein Heroin Psychomotorische Stimulantien Nikotin Amphetamin Koffein Kokain Psychodelische Substanzen oder Halluzinogene Anticholinergika Noradrenergika Serotonergika (z.b. LSD, Psilobycin) Tetrahydrocannabinol

6 Beschreiben Sie die typischen Einsatzgebiete der Pharmaka? Schizophrenie Phenothiazine Butyrophenone Depression Monoamine Oxydase-Hemmer (MAO) Trizyklische Antidepressiva Selektive Serotonin-Reuptake-Hemmer Bipolare Störungen Lithium Angststörungen Benzodiazepine Beschreiben Sie die typischen psychischen Effekten bei zunehmendem Konsum von Alkohol. Eine kleine Dosis kann Angstgefühle reduzieren und ein Wohlgefühl erzeugen. Mit zunehmender Dosis kommt es zur Enthemmung (also auch bzgl. Verhalten), dann zur Sedierung. Über den Schlaf und einem Zustand der Bewusstlosigkeit kann die Wirkung bis zum Tod bei einer sehr hohen Dosis reichen. An welchem Rezeptor entfalten Alkohol und Sedativa ihre Wirkung? Was für ein Problem ist damit verbunden? Am GABA-Rezeptor. Dieser hat 3 Bindungsstellen, nämlich: - eine für GABA (=Neurotransmitter) - eine für Sedativa (Alkohol, Barbiturate) - eine für Benzodiazepine Wenn der GABA-Rezeptor aktiviert ist, fliessen Cl- Ionen in die intrazellutäre Flüssigkeit. Es kommt zu einer Hyperpolarisation und somit zur Hemmung. Durch Konsum einer grossen Menge von Benzodiazepinen (z.b. Valium, Temesta) wird die Wirkung von GABA zwar verstärkt, es kommt aber zu keiner Intoxikation (keine Überdosis). Würde man hier noch eine grössere Dosis an Benzodiazepinen zugeben, könnte diese den Effekt von GABA nicht mehr verstärken. Wird aber gleichzeitig Alkohol konsumiert (oder andere Barbiturate), fliessen mehr Cl- Ionen ein (inhibitorische Wirkung). Der Bindungseffekt von GABA wird zusätzlich verstärkt und es kann zu einer Intoxikation kommen (Koma oder Tod). Jede der Bindungsstellen verstärkt also die Wirkung von GABA. Was bedeutet das fetale Alkohol-Syndrom? Schädigung des Gehirns von Kindern durch Alkohol-Kosum der Mutter während der Schwangerschaft. Je nach Stadium der Schwangerschaft hat Alkohol-Abusus unterschiedlich schädigende Wirkung. Während bspw. Im ersten Trimester primär die Entwicklung der inneren Organe geschädigt wird, kommt es im dritten Trimester durch übermässigen Alkoholkonsum vor allen Dingen zu einer Schädigung des ZNS. Kognitive Beeinträchtigungen umfassen Koordinationsschwierigkeiten, Konzentrationsprobleme, Gedächtnisprobleme, Hyperaktivität, Schlafstörungen, Wahrnehmungsdefizite.

7 Welche Variable ist in epidemiologischen Studien zum Behandlungserfolg von Schizophrenie durch den Einsatz von Phenotiazinen wesentlich beeinflusst worden? Das Ausmass der Hospitalisierung von Patienten würde durch das Einsetzen dieser Medikamente verringert. Das heisst natürlich nicht, dass man durch Verabreichung von Psychopharmaka Schizophrenie heilen kann, aber vielen Patienten bleibt die dauerhafte Unterbringung in psychiatrischen Kliniken erspart und sie können stattdessen ambulant behandelt werden. An welchen synaptischen Prozessen wirken die Antipsychotika (vor dem Hintergrund der Dopaminhypothese der Schizophrenie)? Die Dopaminhypothese der Schizophrenie besagt, dass eine zu hohe Menge von Dopamin im Gehirn für den Ausbrauch einer schizophrenen Störung verantwortlich ist. Antipsychotika haben die Aufgabe, Dopamin-Rezeptoren wie den D2-Rezeptor zu blockieren. Chlorpromazin ist ein Antagonist des D2-Rezeptors und blockiert somit die Symptome einer Schizophrenie. Diese Substzanz dockt an den D2-Rezeptor an der postsynaptsischen Membran an und zwar dort, wo eigentlich Dopamin andocken würde. Auf dieser Weise kann der Rezeptor nicht durch Dopamin aktiviert werden. Amphetamine fördern den Ausstoss von Dopamin. Amphetamine und Kokain blockieren die Wiederaufnahme von Dopamin an der präsynaptischen Membran. Beide Prozesse fördern das Auftreten schizophrener Symptome. An welchen synaptischen Prozessen wirken die Antidepressiva (vor dem Hintergrund der Serotoninhypothese der Depression)? Verschiedene Antidepressiva bewirken, dass mehr Serotonin ausgeschüttet wird. MAO-Hemmer (= Serotonin-Agonist) verhindert im synaptischen Spalt die Aufspaltung von Serotonin in seine Bestandteile, so dass mehr Serotonin bei der Ausschüttung zur Verfügung steht. Die Wirkung von Serotonin wird dadurch verlängert. Selektive Serotonin-Reuptake-Blocker verhindern die Wiederaufnahme von Serotonin in die präsynaptische Membran, so das Serotonin länger im synaptischen Spalt zur Verfügung steht. Wirkung von Serotonin wird dadurch verlängert. In beiden Fällen werden die depressiven Symptome durch die Erhöhung der Aktivität in der postsynaptischen Zelle verringert. Welche Gruppen von Narkotika sollten Sie kennen? Sedativa (Beruhigungsmittel), Hypnotika (Schlafmittel), Analgetika (schmerzdämpfende Mittel), Muskelrelaxantien, reflexdämpfende Mittel Nennen Sie 4 Analgetika bzw. Narkotika? Opium (natürlich), Codein (synthetisch), Morphium (synthetisch) Heroin (synthetisch)

8 Nennen Sie die Opium-Antagonisten Naloxon, Nalorphin Welche Stimulantien gibt es und welche Wirkung entfalten diese? Cocain: blockiert die Wiederaufnahme von Dopamin, so dass psychotische/ schizophrene Symptome gefördert werden. Amphetamine: fördert die Freisetzung von Dopamin und blockiert die Wiederaufnahme von Dopamin, so dass psychotische/schizophrene Symptome gefördert werden. Koffein: Hemmt den Abbau von zyklischem Adenosinmonophosphat (camp), einem 2 nd messenger, grössere Mengen von camp führt zu mehr Glucoseproduktion in den Zellen. Welche typischen psychodelischen Drogen wurden in der VL besprochen? Cholinerge Drogen Noradrenerge Psychodelika - Meskalin THC (Tetrahydrocannabiol) Cannabis sativa - Wirkt an endogenen THC-Rezeptoren CB1 und CB2 im Hippocampus - docken an den Rezeptoren für endogenes Anandamid an und verhindern dessen Wirkung - Stört Lernen und Gedächtnisfunktionen Serotoninerge Psychodelika LSD (lysergic acid diethylamid), auch acid genannt, starkes Hallozinogen Psilocybin (von einem Pilz), Wirkung sehr unberechenbar und unter Umständen schon nach einmaligem Konsum verheerend. Kann psychotische Zustände auslösen. Also unbedingt Finger weg davon. Was ist die Gourmetica Insularis Eine gewaltige fleischfressende, sich als paradiesische Insel tarnende Wasserpflanze. Sie verführt Schiffbrüchige zur unmässigen Verfressenheit und setzt dabei auch psychotrope Substanzen ein. Hat sich ein Schiffbrüchiger bis zur Unbeweglichkeit überfressen, hat die Gourmetica Insularis leichtes Spiel mit ihm. Welche schädliche psychische Nebenwirkung wird für THC diskutiert? Stört Lernen und Gedächtnisfunktionen Welche Ursachen für Alkoholtoleranz kennen Sie? Metabolische Toleranz Die Anzahl der Enzyme zum Alkohol-Abbau nimmt in der Leber, im Blut und Gehirn zu, so dass Alkohol effizienter abgebaut werden kann.

9 Zelluläre Toleranz Die Zellaktivität passt sich der exitatorischen oder inhibitorischen Wirkung von Drogen an. Alkohol bindet am GABA-Rezeptor an, aber aufgrund der zellulären Toleranz nimmt IPSP, das durch Alkohol verursacht wird, ab. Das heisst, Alkohol hemmt die Hemmung und wirkt dadurch enthemmend. Gelernte Toleranz Es findet eine reaktive und motorische Anpassungssteigerung statt. Menschen lernen auch betrunken den täglichen Aufgaben nachzugehen oder funktioneren für eine gewisse Zeit besonders gut. Fahrtauglichkeit kann unter Umständen nach geringem Konsum von Alkohol zunehmen, weil der Fahrer sich seines Zustandes bewusst ist sich daher stärker auf Verkehr und Fahrverhalten konzentriert. Welche grundsätzlichen Theorien zur Erklärung der Alkoholabhängigkeit kennen Sie? Abhängigkeitshypothese: Wiederaufnahme von Drogen, um die entstandenen Entzugserscheinungen (psychisch und physisch) zu tilgen. Die Entzugserscheinungen entstehen durch die vorherige regelmässige Einnahme der Droge. Kritik: Rückfälle entstehen oft erst nach Monaten/Jahren, wenn die Entzugssymptome schon überwunden sind und keine physische Abhängigkeit mehr besteht. Stufenhypothese (Konditionierungs-Anreiz-Hypothese): Erste Stufe: Positves Erleben einer initialen Drogenerfahrung (Liking). Zweite Stufe: Assoziatives Lernen, dh. positive Begleitumstände werden mit Drogenkonsum verknüpft. Dritte Stufe: Verstärkungsmechanismus (Wanting). In dieser Stufe werden die erlernten Assoziation und Begleitumständer der Drogenerfahrung immer wichtiger. Es findet eine Gewöhnung und Abnahme des Liking (Abnahme der pos. Empfindungen) statt. Das Wanting wird stärker ungeachtet der neg. Konsequenzen. Selbst Signale, die für die Drogeneinnahme stehen (Weinflaschen im Supermarkt, Werbung), können das Wanting auslösen. Incentive-Sensitization-Theory (Anreiz-Sensitivierungshypothese): Es gibt zwei unterschiedliche Motivationen zur Drogeneinnahme: Liking: Positives Erleben des Drogeneffektes. Vor allem zu Beginn einer Drogenerfahrung vorhanden. Das Liking nimmt mit der Zeit immer mehr ab. Das körpereigene Opiatsystem ist für das Liking verantwortlich. Wanting: Psychisches und physisches Verlangen einer Droge ungeachtet der Konsequenzen und trotz besseren Wissens über die negativen gesundheitlichen und sozialen Effekte des Konsums. Das Wanting nimmt über die Zeit hinweg immer mehr zu. Zudem sind grössere Dosen der Droge notwendig, da es zu zellulären Toleranzeffekten kommt. Es findet eine Konditionierung bezüglich aller Wahrnehmungen bzw. Begleitumstände statt, die mit dem Drogengebrauch zusammenhängen. Das Dopaminsystem ist für das Wanting (mesokortiokolimbische Bahn) verantwortlich. Liking indiziert das Wanting. Mit nachlassender Intensität des Liking nimmt das Wanting zu.

10 Was ist ein Blutschink? Blutschinke sind sehr grobe, kriminelle Wesen, die meist auch ziemlich alkoholabhängig sind. Sie erfreuen sich nicht gerade einer hohen Intelligenz. Ausserdem leiden viele Blutschinken an einer Krankheit, bei der sie in ihrem Kopf eine Stimme hören, welche sie dazu bringt, irgendetwas zu tun, vom Morden bis zum Erbauen eines Gasthauses. Dies geschieht jeweils in mehreren Perioden über das ganze Jahr verteilt, während denen sie immer entweder in irgend einer Ecke rumhocken, wobei man sie problemlos bestehlen könnte, ohne dass sie irgend etwas davon mitbekommen würden, oder sie gehorchen gerade ihrer inneren Stimme und führen banale Befehle aus. In allen zamonischen Heeren und zu allen Zeiten waren Blutschinke als Sölder beliebt. Welches Hirngebiet ist offenbar neurophysiologisch (auch beim Menschen beim Menschen) mit Belohnungs- oder Lustreizen ( reward ) assoziiert? Im Nucleus accumbens. In diesem Gebiet entsteht auch das Verlangen nach psychoaktiven Substanzen, von denen ein Gehirn nach dauerhaftem Konsum gerade abgeschnitten ist. Welche neurologischen, neuropsychologischen oder psychiatrischen Störungen bzw. negative psychische Folgen werden im Zusammenhang mit der regelmässigen Einnahme von bestimmten Drogen diskutiert? - Glutamat Analoge Substanzen (wie Domoic Acid und Monosodium Glutamat (MSG)) zerstören Hippokampus-Zellen. - Synthetisches Heroin kann zu Parkinson führen. - Cannabis kann zu erheblichen Gedächtnisproblemen, Psychosen und sozialen Orientierungsproblemen führen. - Ecstasy MDMA- synthetisches Amphetamin führt zur Degeneration von serotoninergen Axonen, womit ebenfalls Gedächtnisstörungen assoziiert sind. - Phencyclidine (PCP) blockiert NMDA-Rezeptoren, was mit Wahrnehmungsveränderungen und Sprechverlangsamung sowie Halluzinationen einhergeht.