SONDER NEWSLETTER SCHWERPUNKT HUMANE PAPILLOMAVIREN. Prim. Univ.-Doz. Dr. Lukas Hefler, MBA EIN UNTERNEHMEN DER

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1 SONDER NEWSLETTER SCHWERPUNKT HUMANE PAPILLOMAVIREN Prim. Univ.-Doz. Dr. Lukas Hefler, MBA EIN UNTERNEHMEN DER Medizin mit Qualität und Seele

2 EDITORIAL SCHWERPUNKT HPV Einfachinfektion Siebenfachinfektion Field 5 02:05 Type 31 Molekulare HPV-Typisierung einzelne Typen werden immer doppelt angezeigt Field 5 02:03 Type 16 02:04 Type 18 02:05 Type 31 02:06 Type 33 02:08 Type 39 06:04 Type 62 06:06 Type 67 06:01 Type 58 LIEBE KOLLEGINNEN UND KOLLEGEN! Chronische Vireninfektionen können zur Entwicklung von bösartigen Erkrankungen bzw. Tumorentwicklung führen. Diese Erkenntnis ist an und für sich nicht neu, z. B. konnte das Epstein-Barr- Virus bereits in den 70er Jahren als Ursache für die Entwicklung von Lymphomen, wie z. B. des Morbus Hodgkin oder des Burkitt- Lymphoms identifiziert werden. Erst im Jahre 1983 wurde der Typ 16 und 1984 der Typ 18 des humanen Papillomavirus entdeckt und als verantwortlich für die Entwicklung des Zervixkarzinoms identifiziert. Dafür erhielt der deutsche Virologe und Krebsforscher Harald zur Hausen 2008 den Nobelpreis für Medizin. Weltweit sind heute mehr als 20 Millionen Menschen mit diesem DNA-Virus infiziert über die Hälfte aller Menschen werden im Laufe ihres Lebens mit diesem sexuell übertragbaren Erreger angesteckt. Eine positive Erkenntnis in der Erforschung des Zervixkarzinoms war die Entwicklung einer wirksamen Impfung. Derzeit stehen zwei Impfstoffe zur Verfügung: Ein Impfstoff immunisiert gegen die hochmalignen HPV-Typen 16 und 18, ein zweiter Impfstoff immunisiert auch noch gegen die HPV-Typen 6 und 11. Die hohen Antikörperspiegel mit entsprechender Seropositivität halten mindestens 4,5 Jahre an. Eine Impfung sollte wenn möglich vor Eintritt in das geschlechtsreife Alter erfolgen. Die Impfempfehlung wurde jedoch bis zum 26. Lebensjahr erweitert. Österreich ist eines der letzten europäischen Länder, in denen die HPV-Impfung nicht bezahlt wird. Einen Lichtblick stellt diesbezüglich Vorarlberg dar, wo seit kurzem die HPV-Teilimpfungen statt 190,65,- Euro nur mehr 54,- Euro kosten. Ihr Prim. Univ.-Doz. Dr. Josef Oswald Leiter der Abteilung für Kinderurologie MOLEKULARE HPV-TYPISIE- RUNG ALS WESENTLICHER BEI- TRAG ZUR TUMORDIAGNOSTIK Humane Papillomaviren sind nahezu immer auslösendes Agens von Zervixkarzinomen. Da sie zur eigenen Reproduktion den Stoffwechsel humaner Epithelzellen benötigen, können auch Epithelien anderer Körperregionen befallen werden, wo sie für benigne Wucherungen bis hin zu malignen Tumoren verantwortlich gemacht werden. Aus diesem Grund hat auch der molekulare Direktnachweis der aus über 100 verschiedenen Typen bestehenden Gruppe der humanen Papillomaviren in die Diagnostik Einzug gehalten. Klinisch ist es wichtig, zwischen High- und Low-Risk- Typen unterscheiden zu können und die aggressivsten Typen 16 und 18 zu differenzieren. Bereits im Jahr 2007 wurde eine Zusammenarbeit der Pathologie der Landes-Nervenklinik Wagner-Jauregg und der gynäkologischen Abteilung des KH der Barmherzigen Schwestern Linz unter der damaligen Leitung von Prim. Dr. Wolfgang Stummvoll initiiert. Die Möglichkeit einer genaueren Analyse zeigte, dass es sich bei über 50 % der betroffenen Patientinnen um Mehrfachinfektionen handelte (bis zu 14-fach). Die Bestimmung des HPV-Status fließt heute schon in die Therapie ein und sollte auf weitere Fragestellungen ausgeweitet werden. So zeigte sich beispielsweise, dass Konisationen nicht immer alle vorhandenen HPV-Typen eliminieren. Daher wäre eine Nachkontrolle des HPV-Status sicherlich sinnvoll, auch deshalb, weil oft im Anschluss an eine Konisation die Impfung in Erwägung gezogen wird. Dr. Christine Webersinke Institut für Pathologie Landes-Nervenklinik Wagner-Jauregg Da HPV-assoziierte Oropharynxkarzinome nachweislich prognostisch besser verlaufen, wurde mittlerweile unsere Kooperation auf die HNO- Abteilung der BHS ausgeweitet. Die Typidentifikation und die Feststellung der Typanzahl werden zukünftig für die Prognose und die Therapie immer wichtiger werden.

3 NEUE STUDIE BELEGT: AUCH KNABEN SOLLTEN GEGEN HPV GEIMPFT WERDEN Da es sich bei einer HPV-Infektion der Genitalorgane, insbesondere der Zervix, um eine Geschlechtserkrankung handelt, gelten Männer als die primären Überträger des Virus. Als Virusreservoir gelten vor allem sogenannte dendritische Makrophagen, bekannt als Langerhans-Zellen, die im inneren Vorhautblatt lokalisiert sind wurde dies in einer Studie, in der unbeschnittene und beschnittene Männer im Hinblick auf das Risiko der Frau, mit HPV-Viren infiziert zu werden, verglichen wurden, bestätigt (Wawer MJ, et al.). Für die signifikant geringere Rate einer HPV- Infektion von Männern wird die Verringerung bzw. das Fehlen der präputialen Schleimhautfläche verantwortlich gemacht. Bereits 2002 wiesen Castellagué et al. nach, dass die Zirkumzision ähnlich wie bei der AIDS-Erkrankung ein signifikant protektiver Faktor bei der Entwicklung einer HPV-Infektion der Zervix darstellt. Diesen protektiven Effekt der Zirkumzision konnte in der Folge auch für andere anogenitale Erkrankungen sowohl der Frau als auch des Mannes in großen klinischen Studien nachgewiesen werden (Nielson CM, et al., 2009). Ein weiterer Aspekt der nicht sexuellen frühen Infizierung der Präputialschleimhaut mit HPV-Viren stellt die Phimose sowohl des Kindes als auch des Erwachsenen da. Um diese durch eine Vorhautverengung potenziell erhöhte Infektionsrate des inneren Vorhautblattes zu beweisen, wurden in einer Studie der Universität Innsbruck in Kooperation mit den kinderurologischen bzw. urologischen Abteilungen in Linz und Ried die Präputia von zirkumzidierten Patienten immunhistologisch untersucht: In der Vorhaut von insgesamt 250 Patienten wurde mittels In-Situ-Hybridisierung das Vorkommen sowohl von High-Risk- HPV-Typen (16 und 18) als auch Low-Risk-HPV-Typen (6 und 11) untersucht. Wie zu erwarten, wurden die höchsten Infektionsraten in der Gruppe der sexuell aktiven, das heißt, bei Erwachsenen wie Adoleszenten, gefunden. Eine Positivität ließ sich hier in knapp 60 % (high-risk) bzw. 50 % (low-risk) finden. Jedoch auch bei präpubertären Knaben mit Phimose war das innere Vorhautblatt infiziert, eine nicht sexuelle sogenannte horizontale Transmission der viralen Infektion muss hier angenommen werden (Klinglmair G., et al., Prevalence of the human papillomavirus (HPV) expression of the inner prepuce in asymptomatic boys and men. World J Urol., Dez. 2012). Die daraus resultierende erhöhte Infektionsgefahr bei Patienten mit Phimose bezieht sich nicht nur auf das Zervixkarzinom, sondern auch auf Tumore des Penis, des Analbereiches sowie des Oropharynx. Diesen Erkenntnissen wird bereits in den dokumentierten Patientenaufklärungen über die Zirkumzision (procompliance 2010, Thieme Verlag) Folge geleistet. Die Konsequenz aus diesen Studien sollte die Vakzinierung nicht nur der Mädchen, sondern auch der Knaben sein. Nach wie vor ist jedoch in Österreich die Durchimpfungsrate beschämend niedrig nur etwa 5 % der Mädchen sind gegen Gebärmutterhalskrebs auslösende HPV-Viren geimpft. In anderen Industriestaaten beträgt diese Rate knapp 90 % geimpfte Knaben sind eine Rarität. Einer der Hauptgründe dieser niedrigen HPV-Impfungsrate sind die hohen Kosten für die drei Teilimpfungen diese werden von den Sozialversicherungen nicht abgedeckt. Eine vermehrte Aufklärung über die auch im österreichischen Impfplan 2013 empfohlene Impfung sowie eine zumindest teilweise Übernahme der Kosten sollte die Akzeptanz dieser wichtigen Karzinomprophylaxe in der Bevölkerung in der Zukunft deutlich erhöhen. Prim. Univ.-Doz. Dr. Josef Oswald Leiter der Abteilung für Kinderurologie

4 DIE ROLLE EINER HPV-INFEKTION BEI KOPF-HALS-TUMOREN Prävalenz und Epidemiologie Kopf-Hals-Tumoren stellen die sechsthäufigste Tumorentität weltweit dar. Zu den Kopf-Hals-Tumoren zählt man Kehlkopf-, Rachen-, Zungen- und Mundhöhlenkarzinome. Bisher galten Tabak und Alkohol als die mit Abstand größten Risikofaktoren dieser Tumoren. In den letzten Jahren hat sich aber herausgestellt, dass auch eine HPV-Infektion, vor allem mit dem Hochrisikovirus HPV 16 ein sehr hohes Risiko besonders für Oropharynxkarzinome darstellt. Die Inzidenz der HPV-positiven Tumoren schwankt weltweit stark, ist aber insgesamt steigend. So sind in Amerika zwischen 40 % und 80 % der Oropharynxkarzinome HPV-positiv, während es in Europa zwischen 20 % und 60 % sind. Die Anzahl der Raucher ist bei HPV-positiven Tumoren deutlich geringer als bei HPV-negativen Oropharynxkarzinomen. Nach Meinung einiger Autoren könnte im Jahre 2020, bei gleichbleibender Zunahme von HPV-positiven Tumoren, die Inzidenz von Männern mit einem HPV-positiven Oropharynxkarzinom höher liegen als die Zahl der HPV-positiven Zervixkarzinomen von Frauen. Übertragung Die Übertragung des Virus erfolgt in den meisten Fällen durch sexuellen Kontakt mit einem infizierten Partner, wobei das Alter zum Zeitpunkt des ersten Kontaktes sowie die Anzahl der Partner eine Rolle spielen. Dieser Übertragungsweg ist mittlerweile so weit gesichert, dass es bereits Diskussionen darüber gibt, ob das HPV-positive Oropharynxkarzinom nicht in die Gruppe der STD (sexual transmitted diseases) aufgenommen werden sollte. Diagnose Aufgrund der deutlich geringeren Anzahl von Rauchern unter den HPV-positiven Karzinomen kann die Diagnose eines Oropharynxkarzinoms bei Nichtrauchern einen ersten Hinweis auf HPV- Positivität geben. Derzeit ist der Goldstandard der Diagnostik die HPV-DNA-Bestimmung mittels PCR und der immunhistochemische Nachweis von p16 in Probebiopsien aus dem Tumor. Prognose und Therapie Von großem Interesse ist die Tatsache, dass die Prognose von HPV-positiven HNO-Tumoren besser ist als jene, die durch Tabak und Alkohol ausgelöst wurden. Wenn auch HPV-positive Oropharynxkarzinome schneller und häufiger zu Halslymphknotenmetastasen führen, so ist die Drei-Jahresüberlebensrate, egal ob man eine chirurgische Therapie oder eine Radiochemotherapie durchführt, signifikant höher als bei den HPV-negativen Tumoren. Darüber hinaus kann es sein, dass eine Therapiedeeskalation, das heißt, eine Reduzierung der Strahlendosis und/oder der Chemotherapiedosis bei gleichem Therapieerfolg möglich ist. Außerdem wird derzeit untersucht, ob bei ausgedehnten Tumoren auf einen operativen Eingriff mit dementsprechenden Funktionseinbußen hinsichtlich Schlucken und Sprache zugunsten einer Strahlen- oder Strahlenchemotherapie verzichtet werden kann. Derzeit ist es allerdings aufgrund einer noch mangelhaften Datenlage nicht gerechtfertigt, die bisher üblichen Therapieschemata zu ändern. Impfung Über den Stellenwert der Impfung gegen HP-Hochrisikoviren (HPV 16 und 18) bei den Kopf-Hals-Tumoren liegen noch keine eindeutigen Daten vor. Es ist aber davon auszugehen, dass es zu einer ähnlich positiven Auswirkung auf die Inzidenz der HPV-positiven Oropharynxkarzinome kommen wird, wie das für das Zervixkarzinom der Frau gezeigt werden konnte. Fest steht jedoch, dass es aus obigen Gründen sicher sinnvoll ist, sowohl Mädchen als auch Burschen zu impfen, wenn man die Übertragungskette unterbrechen und die Inzidenz oropharyngealer Tumoren senken will. Prim. Univ.-Prof. Dr. Martin Burian Abteilung für Hals-, Nasen- und Ohrenerkrankungen

5 HPV-INFEKTIONEN ZWISCHEN DEM 4. UND 5. LEBENSJAHRZEHNT NEHMEN ZU Im Fachbereich der Gynäkologie ist das Thema humane Papillomaviren (HPV) bereits seit vielen Jahren präsent. Von den über 100 bekannten Subtypen des HPV spielt ein Teil eine wichtige Rolle in der Entstehung von Erkrankungen von Gebärmutterhals, Scheide und Vulva. Das Lebenszeitrisiko für mindestens eine Infektion mit HPV beträgt mehr als 80 %. Der Altersgipfel ist zwischen dem 20. und dem 30. Lebensjahr mit einer Prävalenz von ca. 30 %. Aufgrund der geänderten Familienverhältnisse steigt die Anzahl der HPV-Infektionen jedoch in den letzten Jahren auch in der 4. bis 5. Lebensdekade deutlich an. Risikofaktoren für die Akquirierung einer HPV-Infektion sind unter anderem die Anzahl der männlichen Sexualpartner, Verkehr mit einem neuen Partner sowie Nikotinabusus. Neunmal mehr Frauen als Männer leiden unter HPV-assoziierten Krebserkrankungen. An erster Stelle steht das Zervixkarzinom, gefolgt vom Vulva-, Anal-, Vaginal- und oropharyngealen Karzinomen. Niedrigrisiko (low-risk) HPV-Subtypen, vor allem HPV Subtyp 6 und 11, sind kausal für die Entstehung von Kondylomen, aber auch von CIN I. In einer Impfpopulation von jungen Frauen wurde eine Prävalenz von 3 % Kondylomen diagnostiziert. Obwohl Kondylome keine gefährliche Erkrankung darstellen, sind sie für die betroffenen Frauen aufgrund von Beschwerden, kosmetischen Problemen sowie einer hohen Rezidivhäufigkeit sehr unangenehm. werden in Österreich zwischen bis Konisationen aufgrund hochgradiger Dysplasien im Jahr durchgeführt sowie ca unklare oder auffällige Krebsabstriche abgenommen. Ein weiteres gynäkologisches Malignom, welches mit der Infektion von HPV-Hochrisikosubtypen assoziiert ist, ist der Krebs der Schamlippen (das Vulvakarzinom) sowie das Vaginalkarzinom. Ca. 43 % aller Vulvakarzinome bzw. 70 % aller Vaginalkarzinome werden von HPV-Hochrisikosubtypen verursacht. Seit mehreren Jahren gibt es die Möglichkeit einer primären Prophylaxe betreffend HPV-assoziierter Krebserkrankungen bzw. deren Vorstufen im Sinne einer Vorbeugung einer Infektion. Dies ist mittels bivalenter (HPV-Subtyp 16, 18) oder tetravalenter (HPV-Subtyp 6, 11, 16, 18) Impfung möglich. Impft man HPVnaive Mädchen vor der Koitarche, erreicht man dadurch sehr gute Erfolge im Sinne einer Risikoreduktion für HPVassoziierte präinvasive und invasive Läsionen von Zervix und Vulva. Eine sekundäre Prophylaxe vor höhergradigen Dysplasien bzw. Zervixkarzinomen erreicht man durch regelmäßige Vorsorgeuntersuchungen mittels PAP-Abstrich und/oder HPV-Typsierung beim Frauenarzt. Die wichtigsten Hochrisiko (high-risk) HPV-Typen sind 16 und 18. Sie werden bei 50 % aller Patientinnen mit hochgradigen Zervixdysplasien (CIN II/CIN III) bzw. 70 % aller invasiven Zervixkarzinomen diagnostiziert. Weltweit stellt das Zervixkarzinom das dritthäufigste Malignom der Frau dar. In Österreich ist aufgrund der guten gynäkologischen Krebsvorsorge das Zervixkarzinom mit einer Neuerkrankungsrate von 400 Fällen pro Jahr deutlich seltener. Jedoch Prim. Univ.-Doz. Dr. Lukas Hefler, MBA Leiter der Abteilung für Gynäkologie

6 BIS ZU 90 % DER ANALKARZINOME SIND MIT EINER HPV-INFEKTION ASSOZIIERT Das Plattenepithelkarzinom des Analkanals ist mit 2,4 Prozent aller Tumore des Verdauungstraktes eine seltene Erkrankung. In den letzten 30 Jahren hat sich allerdings die Inzidenz auf etwa 2 Fälle pro Einwohner verdoppelt. Die Therapie der ersten Wahl stellt die schließmuskelerhaltende, simultane Radiochemotherapie dar. Es werden 5-Jahres-Überlebensraten von 72 bis 89 % berichtet. Im Gegensatz zum Adenokarzinom des Rektums spielt die Chirurgie in der Primärtherapie des Analkarzinoms keine Rolle. Klassische Risikofaktoren umfassen unter anderem Nikotinabusus, Immunsuppression wie z. B. bei HIV-Infektionen, eine große Zahl an Geschlechtspartnern, rezeptiver Analverkehr als auch eine Infektion mit humanen Papillomaviren. Das Spektrum der HPV-Subtypen ist denen der Zervix uteri ähnlich, wobei auch beim Analkarzinom die Typen 16 und 18 am häufigsten isoliert wurden. Epidemiologische Studien haben gezeigt, dass bis zu 93 % der Analkarzinome mit einer HPV-Infektion in Verbindung stehen. In einer Studie mit 602 homosexuellen Männern zwischen 16 und 26 Jahren, die eine Impfung gegen HPV erhielten, wurde festgestellt, dass die Inzidenz für die Entwicklung einer AIN um über 50 % gesenkt werden konnte. Inwieweit eine Vakzinierung von Risikopopulationen mit dem HPV-Impfstoff sinnvoll ist, ist momentan noch nicht abschließend geklärt. Derzeit wird an unserer Abteilung für Radio-Onkologie (noch) keine routinemäßige Bestimmung des HPV-Status der Patienten mit Analkarzinom vorgenommen, da sich davon keine unmittelbare therapeutische Konsequenz, wie z. B. eine Anpassung der zu verabreichenden Strahlendosis oder die Auswahl der zur Verfügung stehenden Chemotherapeutika, ableiten lässt. In Zukunft wird diese Bestimmung allerdings erfolgen, um erfassen zu können, ob sich der HPV-Status auf das Behandlungsergebnis auswirken kann. Das HP-Virus ist auch assoziiert mit der Entstehung von Condylomata acuminata, welche sich, auch nach langer Latenzzeit, zu einem Plattenepithelkarzinom entwickeln können. Auch hochgradige anale intraepitheliale Neoplasien (AIN) können in ein invasives Karzinom transformieren, wobei eine Wahrscheinlichkeit von bis zu 15 % angenommen wird. Prim. Univ.-Prof. Dr. Hans Geinitz Leiter der Abteilung für Radio-Onkologie OA Dr. Clemens Venhoda Abteilung für Radio-Onkologie Krankenhaus der Barmherzigen Schwestern Linz Seilerstätte 4, 4010 Linz, Tel.: office.linz@bhs.at Zertifiziert gemäß Impressum gem. 24 Mediengesetz: Medieninhaber und Herausgeber: Krankenhaus der Barmherzigen Schwestern Linz Betriebsgesellschaft m. b. H.; Anschrift von Medieninhaber und Herausgeber: Seilerstätte 4, 4010 Linz; Redaktion: Prim. Univ.-Prof. Dr. Martin Burian, Prim. Univ.-Prof. Dr. Hans Geinitz, Prim. Univ.-Doz. Dr. Lukas Hefler, MBA, Prim. Univ.-Doz. Dr. Josef Oswald, FEAPU, OA Dr. Clemens Venhoda, Dr. Christine Webersinke; Organisation, Koordination und Abwicklung: Sigrid Miksch, M. Sc.; Hersteller: Salzkammergut Media; Herstellungsort: 4810 Gmunden; Layout: upart Werbung und Kommunikation GmbH; Fotos: Werner Harrer, BHS Linz; Auflage: Stück; Erscheinungsweise: 1 x jährlich. Wir bitten im Sinne einer verbesserten Lesbarkeit um Verständnis, dass auf die geschlechterspezifische Formulierung teilweise verzichtet wird. Selbstverständlich sind Frauen und Männer gleichermaßen angesprochen. Die im Medium etwaig angegebenen Medikamentennamen sind als Beispiele für alle Produkte mit gleichem Wirkstoff zu verstehen.