Anleitung zur pathologisch-anatomischen Diagnostik von Tumoren des Nierenbeckens, des Ureters und der Harnblase

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1 1 von 40 Anleitung zur pathologisch-anatomischen Diagnostik von Tumoren des Nierenbeckens, des Ureters und der Harnblase des Bundesverbandes Deutscher Pathologen e. V. und der Deutschen Gesellschaft für Pathologie e. V. 2. Aufl age, 2012

2 2 von 40 Vorwort Auch diese zweite Aufl age der Anleitungen zur pathologisch-anatomischen Diagnostik von Tumoren des Nierenbeckens, des Ureters und der Harnblase orientiert sich an den Klassifikationen von WHO [Mostofi et al. 1999, Eble et al. 2004] und der TNM-Klassifikation [UICC 2002, Sobin et. al. 2010] sowie an im Literaturverzeichnis erwähnten Publikationen und Protokollen, unter anderem solchen, die in Abstimmung zwischen der Deutschen Krebsgesellschaft, der Deutschen Gesellschaft für Pathologie und der Deutschen Gesellschaft für Urologie publiziert wurden [Böhle et al. 1998, Sinn et al. 2002, Deutsche Krebsgesellschaft 2004], aber auch an den vom College of American Pathologists [CAP] herausgegebenen Protokollen [Hammond und Henson 1996 und 2000], Reporting on Cancer Specimens und den Monografi en von Allen [Allen 2000 und 2006, Allen und Cameron 2004] und dem Manual of Surgical Pathology [Lester 2006] sowie an den European Guidelines [Rouprêt et al. 2011]. Diese Anleitungen sollen kein starres Korsett vorgeben, sondern nur eine Orientierung über notwendige und sinnvolle Untersuchungen und das zu erzielende Ergebnis bieten. Die Anleitungen liegen zwangsläufi g bisher alle soweit sie die pathologisch-anatomische Diagnostik betreffen auf einer niedrigen Evidenzstufe, da sie weder einem systematischen Review entsprechen noch auf Ergebnissen validierender Kohortenstudien beruhen. Es handelt sich demnach um Expertenmeinungen (Evidenzstufe 5). Die Biopsie und vor allem die transurethrale Resektion (TUR) aus der Harnblase stellen, neben der Urinzytologie, die erste diagnostische Maßnahme beim Urothelkarzinom der Harnblase dar. Die Anleitung gibt Pathologen wie Urologen eine Hilfestellung für die optimale Registrierung, Bearbeitung und Befunderhebung von Zytologien, Biopsien, transurethralen Resektionen sowie Zyst-(o)Prostatektomiepräparaten. In der Anleitung werden für die einzelnen Untersuchungsmaterialien jeweils folgende Themen abgehandelt: Materialentnahme und Materialbehandlung, Informationen für den Pathologen, Makroskopische Beschreibung, Makropräparation ( Zuschneiden ) mit Entnahme von Gewebe zur histologischen Untersuchung, Mikroskopische Bearbeitung (z. B. Schnittebenen, Färbungen), Mikroskopische Begutachtung (einschließlich Kriterien der Klassifi kation), Dokumentation. Angefügt sind Allgemeine Erläuterungen (die für alle Untersuchungsmaterialien gelten) und Spezielle Erläuterungen für die einzelnen Untersuchungsmaterialien. Dabei werden insbesondere die Anwendung von Tumorklassifi kationen, morphologische Hintergründe, mögliche Unklarheiten und die Verwendung von Formblättern behandelt.

3 3 von 40 A. UNTERSUCHUNGSMATERIAL Zytologisches Material oder Gewebe von Tumoren des Nierenbeckens, des Ureters und der Harnblase kommt in den folgenden Formen zur pathomorphologischen Untersuchung: 1. Sogenannter Provokationsurin 2. Spülflüssigkeiten aus Nierenbecken, Ureter, Harnblase und Harnblasenersatz 3. Biopsien im Rahmen der präoperativen Diagnostik 4. Schnellschnittuntersuchungen (intraoperative mikroskopische Untersuchung) 5. Zystektomiepräparate 6. Nephrektomie- und Ureterektomien (bzw. Segmententfernungen) B. VORGEHEN BEI DEN EINZELNEN UNTERSUCHUNGSMATERIALIEN B.1 Urin sowie Spülflüssigkeiten aus Nierenbecken, Ureter und Harnblase Literaturmittel 76,4 %, ihre Spezifität 93,5 %. Die Treffsicherheit steigt um gut 10 %, wenn drei Proben untersucht werden. Das Carcinoma in situ und invasive Karzinome der Harnblase können durch die Urinzytologie bei bis zu 95 % der Patienten nachgewiesen werden [Bubendorf et al. 2010]. Gut differenzierte Tumoren entgehen in mehr als 62,8 % der zytologischen Diagnostik [Jochims 2002]. Materialentnahme (siehe Spezielle Erläuterungen B.1.1) Beim klinischen Verdacht auf einen Tumor im Bereich der Nierenbecken, der Ureteren oder der Harnblase kann sogenannter Provokationsurin auf Tumorzellen untersucht werden. Zusätzlich kann gezielt Spülflüssigkeit aus den verdächtigen Abschnitten des Harntraktes gewonnen werden, z. B. aus dem linken Ureter oder dem linken Nierenbecken. Materialbehandlung Die zytologische Untersuchung von Urin oder Spülflüssigkeiten aus den ableitenden Harnwegen wird an alkoholfixierten Sedimentausstrichen oder Zytozentrifugationspräparaten durchgeführt. Daneben existieren auch andere Präparationsverfahren für Urothelzellen, z. B. Stempeltechnik (siehe Spezielle Erläuterungen B.1.1). Empfehlenswert ist eine Färbung nach Papanicolaou. B.1.1 Indikationen, Treffsicherheit, Materialentnahme und Materialbehandlung Indikationen [Rathert und Roth 2007] Abklärung einer Hämaturie Kontrolle nach operativer Therapie Kontrolle während intravesikaler Chemo-(immun-)therapie Kontrolle nach Phenacetin-Abusus Arbeitsmedizinische Untersuchungen bei aromatischen Nitro- oder Aminverbindungen ausgesetzten Industriearbeitern Verdacht auf vesicoenterale Fisteln oder penetrierend wachsende extraurologische Tumoren Zystoskopischer Verdacht auf Carcinoma in situ (CIS)der Harnblase Treffsicherheit Die Sensitivität der Urinzytologie ist abhängig vom Malignitätsgrad, dem Stadium des Tumors sowie der Zahl und dem Volumen der untersuchten Proben. Sie beträgt im B.1.2 Information des Pathologen Der Kliniker sollte Materialart, dessen Herkunft (Lokalisation), Art der Fixation, relevante Vorerkrankungen und Therapien sowie seine Fragestellung auf dem Einsendungsschein mitteilen (siehe Allgemeine Erläuterungen 2.). B.1.3 Makroskopische Beschreibung Menge, Fixation und Aussehen der erhaltenen Flüssigkeit (z. B. 50 ml, in 70%igem Alkohol fixiert, klar, gelb, trüb, blutig etc.) müssen vom Assistenzpersonal notiert werden. B.1.4 Makropräparation Ggf. sofortige Nachfixation, Anfertigen von Sedimentausstrichen und/oder Zytozentrifugationspräparaten (siehe Spezielle Erläuterungen B.1.5). Ggf. ist die Anfertigung eines Zytoblocks zu empfehlen.

4 4 von 40 B.1.5 Mikroskopische Begutachtung Aussagen zur Art unter Berücksichtigung der Entnahmelokalisation nach klinischen Angaben, Repräsentativität des Materials Beschreibung des zytomorphologischen Befundes Diagnostische Kategorien laut Nomenklatur der Deutschen Gesellschaften für Pathologie und für Zytologie für die extragenitale Zytodiagnostik [Böcking und Freudenberg 1998]: unzureichend, negativ, zweifelhaft, dringender Verdacht oder sicher positiv auf bösartige Zellen Klartextdiagnose anfügen, ggf. mit Tumortyp, Malignitätsgrad und Vorliegen einer Entzündung B.2 Prätherapeutische Diagnostik B.2.1 Indikationen, Materialentnahme und Materialbehandlung (siehe Spezielle Erläuterungen B.2.1). Indikationen Die Indikationen für Untersuchungen bei der prätherapeutischen (histopathologischen) Diagnostik und bei der Untersuchung des Operationspräparates unterscheiden sich beim Urothelkarzinom der Harnblase (des Nierenbeckens und des Ureters) von anderen Organtumoren, da es 1. (bislang) keine Screeningmethode auf mikroskopischer Grundlage gibt (Ausnahme: zytologisches Screening bestimmter Risikogruppen) und 2. die diagnostische Resektion beim nicht invasiven papillären Urothelkarzinom gleichzeitig meist den kurativen Eingriff darstellt. Eine prätherapeutische Diagnostik gibt es beim Harnblasenkarzinom nur bei primär inoperablen Karzinomen, bei denen bioptisch (oder zytologisch, siehe B.1) das Urothelkarzinom gesichert werden muss, bevor über die Art der palliativen Therapie entschieden wird. Nicht aus der Harnblase stammende Tumoren (z. B. Prostata, Rektum, gynäkologische Tumoren, Metastasen von Karzinomen des Magens, von kleinzelligen Lungenkarzinomen oder maligne Lymphome) müssen ausgeschlossen werden. Materialentnahme (mikroskopische Untersuchungen bei transurethraler Resektion) Zur histopathologischen Untersuchung können eingesandt werden: 1. Tumor (bzw. Tumoren) 2. Tumorgrund 3. Seitliche Tumorränder (eventuell 1 4 Proben) 4. Zusätzliche Biopsien aus eventuell vorhandenen suspekten Schleimhautarealen (nachgewiesen z. B. durch Chromoendoskopie bzw. photodynamische Diagnostik) (siehe Spezielle Erläuterungen B.2.1) 5. Eventuell Biopsien aus zystoskopisch normaler Schleimhaut (Mapping), siehe Abbildung 1. Materialbehandlung Alle Präparate müssen einzeln nummeriert fixiert werden (in 4 % gepuffertem Formalin). Im Einsendungsantrag muss zu den einzelnen nummerierten Präparaten die Entnahmelokalisation eindeutig ersichtlich sein. Zur Information des Pathologen empfiehlt sich ein Formblatt wie in Abbildung 1. dargestellt. B.2.2 Information des Pathologen (siehe Allgemeine Erläuterungen 2.) B.2.3 Makroskopische Beschreibung Anzahl, Größe und Oberflächenbeschaffenheit (papilläre Strukturen) der TUR oder Biopsien. Detrusorstrukturen erkennbar (siehe Spezielle Erläuterungen B.2.3; Abbildung 2.) B.2.4 Makropräparation (siehe Spezielle Erläuterungen B.2.4) Das Tumormaterial sollte gewogen und komplett eingebettet werden, ggf. Ausrichtung nach Detrusorstrukturen. Bei palliativen Resektionen mit Befall des Detrusors erübrigt sich eine komplette Aufarbeitung.

5 5 von 40 B.2.5 Mikroskopische Bearbeitung (siehe Spezielle Erläuterungen B.2.5) Proben aus dem Tumor, der in nur einer oder zwei Kapseln untersucht wird, Proben aus dem Tumorgrund, den seitlichen Tumorrändern und Biopsien aus suspekten und zystoskopischen unauffälligen Schleimhautarealen sollen prinzipiell in Stufen bearbeitet werden (mindestens 3 5 Schnittstufen mit mindestens zwei Schnitten/Stufe). Es sollte Restmaterial für eventuelle immunhistologische Untersuchungen aufbewahrt werden. HE-Schnitte reichen in über 90 % der Fälle für die Diagnose aus. Eine PAS-Färbung kann in schwierigen Fällen helfen, eine Invasion von einer Pseudoinvasion zu unterscheiden. B.2.6 Pathohistologische Begutachtung und Dokumentation Die Aussagen des pathohistologischen Gutachtens, die in jedem Fall zu treffen sind (sogenanntes Minimalprogramm), sind in Abbildung 3. dargestellt. Zusätzlich sind zu dokumentieren: es sollte unbedingt neben dem Grading entsprechend der WHO-Klassifikation von 2004 auch das Grading entsprechend der WHO-Klassifikation von 1973 und von 1999 [Mostofi et al. 1973, 1999] angegeben werden (siehe Abbildung 3. und Spezielle Erläuterung), Kommentar, wenn Tumordiagnose an nicht orthograd getroffenen Gewebeproben, Carcinoma in situ vorhanden: ja oder nein, Carcinoma in situ in Brunn schen Epithelnestern sollte erwähnt werden, Tumorausdehnung innerhalb der prostatischen Urethra muss gesondert untersucht und erwähnt werden, Muskulatur (Detrusor) vorhanden: ja oder nein. Zusätzliche Angaben (fakultativ) Anzahl der positiven Biopsien Immer klinisch angegebene Lokalisation berücksichtigen, vor allem bei Mapping Infiltration der Muscularis mukosae, wenn nachweisbar Blutgefäßinvasion (V1 = mikroskopische Veneninvasion) Lymphgefäßinvasion (L1 = Lymphgefäßinvasion); cave Retraktionsartefakte Andere relevante Befunde: z. B. Ausmaß der Entzündung Repräsentativität des Materials Nein, kein morphologisches Korrelat für einen suspekten Zystoskopiebefund Ja, ausreichendes morphologisches Korrelat für einen suspekten Zystoskopiebefund Fraglich Nachweis von potenziellen präkanzerösen Läsionen Dysplasie Ausdehnung der Läsion, Nachresektion Tumornachweis Grading (siehe oben) Tumorausdehnung: Anzahl tumortragender Partikel und Größenangabe Histologischer Tumortyp [Eble et al. 2004] TNM-Klassifikation 2010 [Sobin et al. 2010]: Ta, mindestens T1, mindestens T2 Muskulatur (Muscularis propria) vorhanden: ja oder nein Unklare Befunde Abklärung durch Immunhistochemie Ggf. konsiliarische Mitbegutachtung Für die Bearbeitung von Biopsien aus Nierenbecken und Ureter im Rahmen der prätherapeutischen Diagnostik gelten gleiche Bestimmungen. B.3 Schnellschnittuntersuchung (intraoperative mikroskopische Diagnostik) Indikationen zur Schnellschnittuntersuchung sind zurückhaltend zu stellen. Eine Schnellschnittuntersuchung kann indiziert sein, wenn vom histologischen Tumortyp das weitere operative Vorgehen abhängt, z. B. Ureterresektion bei Urothelkarzinomen des Nierenbeckens. Bei der Ureterteilresektion werden der proximale und der distale Resektionsrand untersucht. Durch den intraoperativen Schnellschnitt werden bei der radikalen oder partiellen Zystektomie metastasenverdächtige Lymphknoten untersucht. Obligat ist die Untersuchung der Ureteren und des urethralen Resektionsrandes nach radikaler Zystektomie bei fehlender präoperativer Biopsie der prostatischen Harnröhre. Bei der partiellen Zystektomie werden obligat die seitlichen Resektionsränder untersucht.

6 6 von 40 B.4 Untersuchung von Zystektomiepräparaten B.4.1 Materialbehandlung Wenn möglich, wird das Präparat uneröffnet in frischem Zustand unter Schnellschnittbedingungen übersandt. Bei Postversand wird die Harnblase an der Vorderwand mit einem Y-Schnitt eröffnet und auf einer Korkplatte (o. Ä.) mit Nadeln aufgespannt, Fixation in Formalin, dabei ausreichende Menge von Formalin (4 % gepuffert). Keine weiteren Einschnitte. B.4.2 Information des Pathologen (siehe Allgemeine Erläuterungen 2.) B.4.3 Makroskopische Beschreibung Die makroskopische Beschreibung umfasst: übersandtes Material: totale oder partielle Zystektomie, mitentfernte andere Organe, Maßangaben einschließlich Länge der entfernten Ureteren und Urethraanteile, Versand in frischem oder fixiertem Zustand, Tumorzahl und Lokalisation, größte Tumorausdehnung, makroskopischer Tumortyp, Beziehung zu Ureterostien und Blasenausgang, minimale Entfernung zu Resektionsflächen: bei radikaler Zystektomie: urethral, Ureter rechts, Ureter links; bei partieller Zystektomie: seitliche Resektionsränder, mitentfernte Lymphknoten, gesondert eingesandte Lymphknoten. B.4.4 Makropräparation (Zuschneiden) Prüfung des Zystektomiepräparates auf Vollständigkeit mit Abpräparation von Prostata, Samenblasen und Ductus-deferens-Stümpfen Bei der Frau Abpräparation von Uterus und Adnexe Makroskopische Begutachtung nach ausreichender Fixation (18 36 Stunden) Inspektion von rechter und linker Seitenwand, Vorderwand, Hinterwand, insbesondere Region der Uretermündungen, Blasendach und Trigonum Maximale Wandstärke der Harnblase ausmessen, eventuell Farbmarkierung der pelvinen Oberfläche im Tumorbereich Gewebeblöcke vom Übergang des Blasenhalses bis in die prostatische Urethra in Längsrichtung einbetten Mapping der unauffälligen Harnblasenabschnitte aus der Nachbarschaft des Tumors Jede Lokalisation suspekter Areale dokumentieren Bei aufgespanntem Zystektomiepräparat eventuell Fotografie des Präparates mit Eintragung aller makroskopischer Befunde, ähnlich wie bei der Suche nach Frühkarzinomen des Magens Bei der Frau Präparation des Überganges zu Uterusvorderwand und Vaginalvorderwand Präparation von Lymphknoten des perivesikalen Fettgewebes (bzw. Bifurkation der Aa. iliacae communes) Alle makroskopisch erkennbaren Lymphknoten sollten präpariert und eingebettet werden [UICC 2012] Eingebettet werden: 1. Ein Paraffinblock pro cm 2 Tumor 2. Urethrale Resektionsfläche sowie Resektionsflächen der Ureteren, bei partieller Zystektomie seitliche Resektionsflächen 3. Etwaige durch den Urologen markierte und makroskopisch auf Tumor verdächtige Stellen an der pelvinen Oberfläche des Präparates (lokal, nicht radikal) 4. Beide Ureterostien 5. Trigonum 6. Rechte und linke Seitenwand, Hinterwand, Vorderwand 7. Blasendach 8. Alle tumorösen und ulzerösen Areale, jeweils mit gesamter Wand, um die Tiefenausdehnung des Tumors exakt feststellen zu können 9. Beim Mann: Tuschemarkierung der Prostataaußenfläche. Aufarbeitung des Apex und von je drei Blöcken aus rechtem und linkem Prostatalappen (zum Ausschluss einer intraprostatischen Ausbreitung des Urothelkarzinoms bzw. zum Ausschluss eines gleichzeitig bestehenden Prostatakarzinoms), intraprostatische Harnröhre; vollständige Aufarbeitung der Prostata entsprechend der Leitlinien zum Prostatakarzinom muss bei Diagnose eines Prostatakarzinoms im zweiten Aufarbeitungsschritt noch möglich sein!

7 7 von Sämtliche Lymphknoten getrennt nach Stationen: Lymphknoten mit > 5 mm Dicke werden äquatorial halbiert bzw. in bis 5 mm dicke Scheiben lamelliert und einzeln eingebettet, kleinere Lymphknoten einer Station können jeweils ungeteilt zusammen in einer Kapsel eingebettet werden. Die Größe der metastatischen Lymphknoten ist zu dokumentieren. Eine Untersuchung von mindestens acht Lymphknoten ist für die pn-klassifikation notwendig [UICC 2012]. Ein kapselüberschreitendes Wachstum der Metastasen ist zu dokumentieren. B.4.5 Mikroskopische Bearbeitung Stufenschnitte sind nicht notwendig, HE-Färbung. B.4.6 Pathohistologische Begutachtung und Dokumentation Die erforderlichen Aussagen, die mit einem Minimalprogramm erbracht werden müssen, sind in Abbildung 5. zusammengefasst. Bei Vorliegen mehrerer synchroner Karzinome wird bei der TNM/pTNM-Klassifikation der am weitesten fortgeschrittene Tumor berücksichtigt und der T/pT-Kategorie entweder (m) (für multipel) oder die Zahl der synchronen Karzinome in Klammern zugesetzt. Dabei werden papilläre Karzinome (invasiv und nicht invasiv) und nicht papilläre invasive Karzinome gezählt. Das Vorkommen zusätzlicher In-situ-Karzinome wird durch den Zusatz is angezeigt. Fakultativ kann das Vorkommen ausschließlich von Mikrometastasen (<_ 0,2 cm) durch den Zusatz (mi) zu pn oder pm angegeben werden. Isolierte (disseminierte) Tumorzellen in Lymphknoten oder z. B. Knochenmarksbiopsien werden mit (i) gekennzeichnet. Das Präfix y wird der ptnm-formel vorangesetzt, wenn einer Resektion eine präoperative Radio- und/oder Chemotherapie vorausgegangen ist im Sinne einer neoadjuvanten Therapie. B.4.7 Optionale, aber nicht obligate Untersuchungen Derzeit sind immunhistologische Untersuchungen zur Klassifikation von Urothelkarzinomen routinemäßig nicht erforderlich, jedoch nach oder in Zusammenhang mit weiteren Schnittstufen durchaus hilfreich. Wesentlich sollen CK20, Ki67 und auch p53 genannt werden, die sowohl bei der Abgrenzung reaktiver gegen neoplastische Läsionen als auch bei der Entscheidung Low- oder High-grade-Tumoren hilfreich sind. Werden zusätzliche zytologisch-histologische und immunhistochemische Parameter untersucht, soll das Ergebnis dokumentiert werden. Ggf. soll die histopathologische Responsebeurteilung nach präoperativer Radio- und/oder Chemotherapie vorgenommen werden. Lange schon gibt es intensive Bemühungen um die Etablierung und den Einsatz von im Urin nachweisbaren Tumormarkern, von denen derzeit sechs zugelassen sind: BTAstat, BTA TRAK, ImmunoCYT, NMP22 bladder cancer kit, NMP22BladderChek und UroVysion [Zippe et al. 1999, Tilki et al. 2011]. Trotz der Attraktivität einer nicht invasiven Diagnostik dieser sogenannten Point-of-Care-Tests muss man bei kritischer Betrachtung zumindest derzeit klar feststellen, dass diese Marker als isolierte Nachweisverfahren in der Primär- und Rezidivdiagnostik keine ausreichende Sensitivität und Spezifität zeigen und damit grundsätzlich zur Verunsicherung des Patienten und auch zur Kostensteigerung beitragen können und dieses zum Teil eindeutig bereits getan haben. Andererseits ist der zusätzliche Einsatz, insbesondere von UroVysion, für den Pathologen ein gutes Werkzeug zur Erhärtung einer kritischen Diagnose in der Zytologie, demnach als Ergänzung zur Zytologie gezielt sinnvoll [Bubendorf et al. 2009, 2010]. Die Sinnhaftigkeit des Einsatzes von Zusatzmethoden sollte mit dem Urologen erwogen werden (z. B. bei Zytologie des oberen Harntraktes), da die Zusatzuntersuchung im Vergleich zur Wiederholung der Zytologie aufwendiger ist. Es sei nochmals darauf hingewiesen, dass Diagnostik des Harnblasenkarzinoms durch die photodynamische Diagnostik und Therapie durch Frühinstallation und verbesserte Regime bereits eine Verbesserung erfahren haben, die größere Abstände der Zystoskopie bei nicht invasiven Harnblasentumoren ermöglichen sollten [Gakis et al. 2010]. Sowohl bei den zugelassenen Markern als auch bei einer Reihe vielversprechender neuer Ansätze, wie z. B. Micro- RNA, epigenetische Marker oder Mikrosatelliten, bleibt es wichtig, prospektiv und weniger selektiv als in den meisten bisherigen Studien multizentrisch zur Bewertung der Kandidaten zu kommen.

8 8 von 40 B.5 Nierenbecken- und Ureterkarzinome Da bei Nierenbeckentumoren in der Regel auch die Ureteren mitentfernt werden, wird die Makroskopie zusammen beschrieben. B.5.1 Materialbehandlung Wenn möglich, wird das Präparat uneröffnet in frischem Zustand unter Schnellschnittbedingungen übersandt. Bei Postversand wird das Resektat in ausreichender Menge von 4 % gepuffertem Formalin fixiert (drei Teile Formalin zu einem Teil Gewebe). Keine weiteren Einschnitte. B.5.2 Information des Pathologen (siehe Allgemeine Erläuterungen 2.) B.5.3 Makroskopische Beschreibung Beschreibung der Ureterpräparate mit minimalem und maximalem Durchmesser sowie Länge Dokumentation der Tumoren des Nierenbeckens und ihrer Beziehung zum peripelvinen Fettgewebe sowie zum Nierenparenchym Dokumentation der Abtragungsebene des Hilusfettgewebes B.5.4 Makropräparation (Zuschneiden) Tumoren des Nierenbeckens werden in ihrer Beziehung zum peripelvinen Fettgewebe, zum Nierenparenchym und zur Abtragungsebene des Hilusfettgewebes beschrieben und entnommen. Zusätzlich werden die Abtragungsebene des Ureters eingebettet und 1 2 Blöcke aus makroskopisch tumorfreier Nierenbeckenschleimhaut und ein Block aus dem tumorfernen Nierengewebe untersucht. Bei einem Ureterpräparat werden zunächst die Absetzungsränder abgetrennt und getrennt eingebettet. Danach erfolgt bei makroskopisch erkennbarer tumoröser Auftreibung des Ureters das Lamellieren dieses Abschnittes so weit, bis kein Tumorgewebe kranial und kaudal dieser Läsion mehr erkennbar ist. Die verbliebenen Segmente werden in Längsrichtung eröffnet. Neben dem komplett einzubettenden Tumor wird pro 2 cm Länge des Präparates ein Paraffinblock hergestellt. Hängt eine Niere an, wird der Übergang zum Nierenbecken gesondert gekennzeichnet. Auf die Beziehung eines Uretertumors zur äußeren Präparatezirkumferenz ist zu achten und ggf. Gewebe für die Beurteilung der Resektionsfreiheit einzubetten. B.5.5 Mikroskopische Bearbeitung Die mikroskopische Bearbeitung erfolgt entsprechend derjenigen der Harnblase. B.5.6 Pathohistologische Begutachtung und Dokumentation Operationspräparat komplett/traumatisierung (wo?)/ ggf. Zustand nach TUR Größe und Sitz des Tumors, Multifokalität Einbruch in Blut- oder Lymphgefäße, Perineuralscheideninfiltration Histologischer Tumortyp [Eble et al. 2004] Histologischer Malignitätsgrad [Eble et al. 2004, entsprechend WHO-Klassifikation 2004 und WHO-Klassifikation 1973, fakultativ: nach Helpap 2002] Lokale Tumorausbreitung (T/pT-Kategorie; siehe Erläuterungen zur TNM-Klassifikation) Andere relevante Befunde: Carcinoma in situ Entzündung Prämaligne Läsionen Urotheliale Dysplasien Eventuell immunhistochemische Abklärung Weitere Befunde Lymphknotenstatus: Anzahl der Lymphknoten, Anzahl und Größe eventueller Metastasen

9 9 von 40 ALLGEMEINE ERLÄUTERUNGEN 1. Allgemeine Erläuterungen zur Materialbehandlung Operativ entferntes Gewebe ist unversehrt an das Institut für Pathologie zu übersenden. Eine Gewebeentnahme, z. B. für molekularpathologische Untersuchungen, muss durch den Pathologen erfolgen. Dabei ist zu berücksichtigen, dass notwendige Klassifikationen eines Tumors (besonders R- und TNM-Klassifikation) nicht beeinträchtigt werden dürfen. Höfler [1995] hat in einer Stellungnahme zur Einrichtung von Tumor-/Gewebebanken festgestellt: Die Entnahme von Normal- und Tumorgewebe aus frischen Operationspräparaten soll nur durch makroskopisch geschulte Pathologen erfolgen, die auch Erfahrungen mit der Erstellung von pathohistologischen Befunden haben, optimalerweise von dem das Präparat befundenden Pathologen selbst. Die Asservierung von Tumorgewebe zu nicht diagnostischen Zwecken setzt in jedem Fall eine präoperative Aufklärung mit schriftlicher Einwilligung des Patienten voraus [Höfler 2004, Nationaler Ethikrat 2004]. 2. Allgemeine Erläuterungen zur Information des Pathologen Informationen an den Pathologen sind am besten (fakultativ) unter Verwendung eines Formblattes (Abbildung 1.) zu übermitteln: Patientendaten (Name, Identifikationsnummer), Geburtsdatum, Geschlecht, verantwortlicher Arzt (Name, Telefonnummer), Tag der Entnahme, Indikation, Lokalisationsangabe (Trigonum, Vorderwand, Hinterwand, Seitenwand, Urethra), klinische Angaben (Anamnese, Verdachtsdiagnose, bei Männern: PSA-Serologie, T-Kategorie, ggf. Vorbefunde).

10 10 von 40 Abbildung 1. Information des Pathologen bei transurethraler Resektion [modifiziert nach Böhle et al. 1998] Patientendaten Operateur Erstmanifestation Rezidivtumor Angaben bei Rezidivtumor Ersttumor Datum der Diagnose: Monat Jahr Grading (WHO 1973) G1 G2 G3 Grading (WHO 2004) PUN PMP Low grade High grade T Ta Tis T1 T2 T2a T2b Vorangegangene endovesikale Therapie Nein Ja Vorangegangene Radiotherapie Nein Ja Vorangegangene Chemotherapie (endoluminal) Nein Ja Vorangegangene Radiochemotherapie Nein Ja Angaben zum jetzigen Tumor Verdachtsdiagnose T-Kategorie nach klinischer Beurteilung PSA-Serologie R L R L Lokalisation Blasenhals Trigonum Seitenwand Vorderwand Hinterwand Fundus Urachus

11 11 von 40 Fortsetzung Abbildung Seitenangabe Rechts Links Zentral Lokalisation in Divertikel Makroskopischer Typ Flach Papillär Ulzerös Verdacht auf Invasion von Nachbarorganen Nein Ja Klinisch Fernmetastasen Nein Ja Klinische R-Klassifikation (nur bei Zystektomie mit Prostatektomie) Makroskopischer Residualtumor Nein Ja Wenn ja: Lokalisation des Residualtumors Lokoregionär Fernmetastasen, Lokalisation der Fernmetastasen Mikroskopische Bestätigung des Residualtumors? Nein Ja Datum Unterschrift

12 12 von Allgemeine Erläuterungen zur histologischen Typenbestimmung Grundsätzlich gilt für das Typing von Harnblasentumoren, dass immer dann, wenn neben nicht urothelial differenziertem Karzinomgewebe Anteile eines invasiven oder Insitu-Urothelkarzinoms nachweisbar sind, dieser Tumor als Urothelkarzinom mit entsprechender metaplastischer Karzinomkomponente klassifiziert werden sollte. Tabelle 1. zeigt einen Überblick über die WHO-Klassifikation. Tabelle 1. WHO-Klassifikation: Tumoren der Harnblase [Eble et al. 2004] Urotheliale Tumoren Invasives Urothelkarzinom 8120/3 Mit plattenepithelialer Differenzierung Mit glandulärer Differenzierung Mit trophoblastärer Differenzierung In Nestern Mikrozystisch Mikropapillär 8131/3 Lymphoepitheliom-ähnlich 8082/3 Lymphom-ähnlich Plasmozytoid Sarkomatoid 8122/3 Riesenzellig 8031/3 Undifferenziert 8020/3 Nicht invasives Urothelkarzinom Urotheliales Karzinom in situ 8120/2 Nicht invasives papilläres Urothelkarzinom, high grade 8130/23 Nicht invasives papilläres Urothelkarzinom, low grade 8130/21 Nicht invasiver papillärer urothelialer 8130/1 Tumor mit niedrig malignem Potenzial Urothelpapillom 8120/0 Urothelpapillom, invertierter Typ 8120/0 Plattenepitheliale Neoplasien Plattenepithelkarzinom 8070/3 Verruköses Karzinom 8051/3 Plattenepithelpapillom 8052/0 Glanduläre Neoplasien Adenokarzinom 8140/3 Intestinal Muzinös 8480/3 Siegelringzellig 8490/3 Klarzellig 8310/3 Villöses Adenom 8261/0 Neuroendokrine Tumoren Kleinzelliges Karzinom 8041/3 Karzinoid 8240/3 Paragangliom 8680/1 Melanozytäre Tumoren Malignes Melanom 8720/3 Naevus Mesenchymale Tumoren Rhabdomyosarkom 8900/3 Leiomyosarkom 8890/3 Angiosarkom 9120/3 Osteosarkom 9180/3 Malignes fibröses Histiozytom 8830/3 Leiomyom 8890/0 Hämangiom 9120/0 Andere Hämatopoietische Tumoren und Lymphome Malignes Lymphom Plasmozytom 9731/3 Verschiedenartige Tumoren Karzinom der Sken schen, Cowper schen und Littre schen Drüsen Metastasen und direkt infiltrierende Tumoren von anderen Organen

13 13 von 40 Invasives Wachstum des Urothelkarzinoms Die Festlegung, ob ein invasives Wachstum vorliegt, gehört zu den schwierigsten Entscheidungen in der urologischen Pathologie [Lopez-Beltran und Cheng 2003]. Die Gründe liegen zum einen in der Art und Qualität der entnommenen Probe, zum anderen in den Besonderheiten des Wachstumsverhaltens urothelialer Tumoren. Neben Kauterisierungsartefakten erschweren eine tangentiale Schnittführung durch das Tumorgewebe die Beurteilung und insbesondere die Identifizierung eines invasiven Wachstums. Grundsätzlich gilt, dass ein invasives Urothelkarzinom wesentlich häufiger bei einem schlecht differenzierten Karzinom zu erwarten ist als bei einem hoch- bis mäßig differenzierten Karzinom. Der Begriff der Mikroinvasion ist beim Urothelkarzinom nicht verbindlich definiert. Während Farrow und Utz [1982] eine Definition von < 5 mm als Invasionstiefe angaben, halten Amin et al. [1996, 1997] eine Definition für mikroinvasives Wachstum von < 2 mm für angemessen. Sonstige Tumoren Zystadenom 8440/0 Nephroblastom (Wilmstumor) 8960/3 Rhabdoidtumor 8963/3 Keimzelltumoren Dottersacktumor 9071/3 Seminom 9061/3 Embryonales Karzinom und Teratom 9081/3 Choriokarzinom 9100/3 Klarzelliges Adenokarzinom 8310/3 Neuere Arbeiten definieren für die Abschätzung des Progressionsrisikos bei T1-Karzinomen > 1,5 mm oder > 1 Gesichtsfeld bei 400-facher Vergrößerung als mögliche Unterscheidungskriterien von minimal bzw. ausgedehnt invasiven Urothelkarzinomen [Cheng et al. 1999, van de Aa et al. 2005, Bertz et al. 2011, van Rhijn et al. 2012]. Vergleich der WHO-Klassifikationen von 1973 [Mostofi et al. 1973] und 2004 [Eble et al. 2004] WHO 1973 WHO 2004 Papillom Papillom PUNLMP Grad 1 Low grade Grad 2 Low grade (70 %) High grade (30 %) Grad 3 High grade Erläuterungen zu den neuroendokrinen Tumoren Kleinzellige Karzinome zählen zu den malignen neuroendokrinen Tumoren und leiten sich vom Urothel her. Histopathologisch sind die kleinzelligen Karzinome identisch mit denen der Lunge. Die Prognose ist schlecht, die durchschnittliche Überlebenszeit beträgt weniger als ein Jahr. Die Erwähnung auch als Anteil urothelialer Tumoren ist wichtig, da sich die Therapie ändert. Das Paragangliom der Harnblase leitet sich von den paraganglionären Zellen der Harnblasenwand ab. Es ist histologisch identisch mit Paragangliomen anderer Lokalisation.

14 14 von Allgemeine Erläuterungen zum Grading Grading der Urothelkarzinome Das Grading urothelialer Tumoren ist seit Jahrzehnten einem kontinuierlichen Wandel unterworfen und hat auch mit dem im Jahr 2004 veröffentlichten neuen WHO-Vorschlag noch keine dauerhaft akzeptierte Form gefunden. Insbesondere die Einführung der neuen Kategorie des papillären urothelialen Tumors mit niedrig malignem Potenzial ist umstritten, da hiermit eine fünfte Kategorie bei den papillären Tumoren abgegrenzt wird. Morphologisch fällt nach den WHO-Kriterien ein Teil der ehemaligen Ta-, G1-Tumoren in diese Kategorie. In verschiedenen Studien wird diese Tumorkategorie in 5 10 % der nicht invasiven papillären Tumoren diagnostiziert. Das Grading der Urothelkarzinome betrifft nur die papillären nicht invasiven und invasiven Karzinome. Die WHO-Klassifikation 2004 unterscheidet Papillome, papilläre urotheliale Neoplasien mit niedrig malignem Potenzial (PUNLMP) sowie papilläre nicht invasive Urothelkarzinome vom Low- und High-grade-Typ. Die G1-Karzinome der alten WHO-Klassifikation werden dabei teilweise dem PUNLMP zugerechnet. In der Low-grade-Gruppe sind ebenfalls G1- und ein Teil von G2-Karzinomen zusammengefasst. Die High-grade-Gruppe schließt den anderen, schlechter differenzierten Teil der G2- und die G3- Karzinome ein. Die Unterteilung der Gradinggruppe 2 entspricht dem Gradingsystem von Malmström et al. [1987]. Die Diskussion über die verschiedenen Gradingsysteme ist immer noch im Fluss [Bostwick et al. 1999, Bostwick und Mikuz 2002, Bush und Algaba 2002, Cheng und Bostwick 2000, Cheng et al. 2000, Epstein et al. 1998, Helpap 2002, Jimenez et al. 2000]. Eine endgültige Aussage über die klinische Bedeutung und Sinnhaftigkeit des WHO-Gradings von 2004 ist zurzeit noch nicht möglich. Da die zurzeit in der Klinik verwendeten Nonogramme zur Risikostratifizierung auf dem Grading nach WHO 1973 beruhen [Sylvester et al. 2006], sollten die Gradingsysteme von 1973 und 2004 parallel angegeben werden. Papilläre urotheliale Neoplasie mit niedrig malignem Potenzial (PUNLMP) Papilläre Urotheltumoren mit niedrig malignem Potenzial stellen eine Gruppe von papillären Urotheltumoren dar, in die sicher ein Teil der früheren Ta-, G1-Tumoren (nach der WHO-Klassifikation von 1973) hineinfällt. Diese Tumoren haben ein minimales Progressionsrisiko, entwickeln aber relativ häufig Rezidive. Der Nachweis eines invasiven Wachstums schließt bei der Primärdiagnose diese Tumorentität aus. Liegt eine papilläre urotheliale Neubildung mit den Charakteristika eines Tumors mit niedrig malignem Potenzial vor, aber besteht zugleich eine invasive Komponente, ist die Diagnose eines hochdifferenzierten papillären Urothelkarzinoms zu stellen. Das Risiko, nachfolgend Tumoren mit gleichartigem histologischem Bild oder papilläre Urothelkarzinome zu entwickeln, ist erhöht. Beim Grading von Urotheltumoren müssen folgende Prinzipien beachtet werden: 1. Streng genommen gilt das Grading nur für papilläre nicht invasive Tumoren. 2. Bei invasiven Karzinomen sollte unbedingt ein Grading nach WHO 1973 erfolgen (G2 oder G3). Invasive hochdifferenzierte Urothelkarzinome (G1) sollten mit äußerster Zurückhaltung diagnostiziert und die Invasivität der Läsion verifiziert werden. 3. Es sollten nur orthograd getroffene Schleimhautabschnitte zum Grading verwendet werden. 4. Maßgeblich für das Grading ist der am schlechtesten differenzierte Tumoranteil. 5. Das urotheliale Carcinoma in situ ist immer ein schlecht differenziertes, nicht invasives Karzinom und identisch mit der schweren Dysplasie.

15 15 von Allgemeine Erläuterungen zum Regressionsgrading Bestrahlungen, BCG- oder Chemotherapien hinterlassen am Stroma nach chirurgischer Entfernung von urothelialen Neoplasien zytologische und histologische Folgen wie epitheloide und riesenzellige Granulome, lymphozytäre Infiltrate (BCG) oder Stromasklerosierung und Gefäßobliteration (Bestrahlungen). Im atypischen Urothel sind Kernpyknosen, vermehrt Apoptosen, Schwund von prätherapeutisch prominenten Nukleolen und Mitosen, Absinken bzw. Fehlen des MIB-1-Proliferationsindex, Abfall von molekularbiologischen Faktoren wie p53 etc. nachweisbar. Ein numerisches Regressionsgrading wie bei Prostatakarzinomen wird nicht durchgeführt. 6. Allgemeine Erläuterungen zur anatomischen Ausbreitung vor Therapie/pTNM-Klassifikation Für Karzinome des Nierenbeckens, des Ureters und der Harnblase wird die anatomische Ausbreitung vor Therapie durch die TNM/pTNM-Klassifikation [UICC 2002, UICC 2005, Sobin et al. 2010] beschrieben. TNM-Klassifikation von Tumoren des Nierenbeckens (ICD-O C65) und des Ureters (ICD-O C66) T/pT-Klassifikation (p)tx Primärtumor kann nicht beurteilt werden (p)t0 Kein Anhalt für Primärtumor (p)ta (p)tis (p)t1 (p)t2 (p)t3 (p)t4 Nicht invasives papilläres Karzinom Carcinoma in situ Tumor infiltriert subepitheliales Bindegewebe Tumor infiltriert Muskularis Nierenbecken: Tumor infiltriert durch die Muskulatur in das peripelvine Fettgewebe oder Nierenparenchym Ureter: Tumor infiltriert durch die Muskulatur in das periureterale Fettgewebe Tumor infiltriert Nachbarorgane oder durch die Niere in das perirenale Fettgewebe Erfordernisse für pt pta, ptis, pt1, pt2 oder pt3 Histopathologische Untersuchung des Primärtumors ohne makroskopischen Tumornachweis an den Resektionsrändern (mit oder ohne mikroskopisch tumorfreien Resektionsrändern) pt4 Histologischer Nachweis der Invasion von perirenalem Fettgewebe oder benachbarter Organe (zu denen auch das Peritoneum parietale zählt) N/pN-Klassifikation (p)nx Regionäre Lymphknoten können nicht beurteilt werden (p)n0 Keine regionären Lymphknotenmetastasen (p)n1 Metastase(n) in solitärem Lymphknoten, 2 cm oder weniger in größter Ausdehnung (p)n2 Metastase(n) in solitärem Lymphknoten, mehr als 2 cm, aber nicht mehr als 5 cm in größter Ausdehnung, oder in multiplen Lymphknoten, keine mehr als 5 cm in größter Ausdehnung (p)n3 Metastase(n) in Lymphknoten, mehr als 5 cm in größter Ausdehnung Erfordernisse für pn pn0 Histologische Untersuchung von mindestens acht tumorfreien Lymphknoten pn1 Histologische Bestätigung von Metastase(n) in einem regionären Lymphknoten pn2 Histologische Bestätigung von Metastase(n) in einem solitären Lymphknoten, mehr als 2 cm, aber nicht mehr als 5 cm in größter Ausdehnung, oder histologische Bestätigung von Metastasen in multiplen Lymphknoten, keine mehr als 5 cm in größter Ausdehnung pn3 Histologische Bestätigung von Metastase(n) in Lymphknoten, mehr als 5 cm in größter Ausdehnung pm-klassifikation (p)m0 Keine Fernmetastasen (nur bei Obduktionsfällen) (p)m1 Fernmetastasen Erfordernisse für pm1 Mikroskopischer (histologischer oder zytologischer) Nachweis von Fernmetastasen

16 16 von 40 Schema zur TNM/pTNM-Klassifikation von Nierenbecken und Harnleiter [7. Auflage, Sobin et al. 2010] Primärtumor TNM ptnm Primärtumor kann nicht beurteilt werden TX ptx Kein Anhalt für Primärtumor T0 pt0 Nicht invasives papilläres Karzinom Ta pta Carcinoma in situ ( flat tumour ) Tis ptis Tumor infiltriert subepitheliales Bindegewebe T1 pt1 Tumor infiltriert Muskularis T2 pt2 Nierenbecken Tumor infiltriert durch die Muskulatur in das peripelvine Fettgewebe oder Nierenparenchym T3 pt3 Ureter Tumor infiltriert durch die Muskulatur in das periureterale Fettgewebe T3 pt3 Tumor infiltriert Nachbarorgane oder durch die Niere in das perirenale Fettgewebe T4 pt4 Regionäre Lymphknoten Regionäre Lymphknoten können nicht beurteilt werden NX pnx Keine regionären Lymphknotenmetastasen N0 pn0 Metastase(n) in solitärem Lymphknoten, 2 cm oder weniger in größter Ausdehnung N1 pn1 Metastase(n) in solitärem Lymphknoten, mehr als 2 cm, aber nicht mehr als 5 cm in N2 pn2 größter Ausdehnung oder in multiplen Lymphknoten, keine mehr als 5 cm in größter Ausdehnung Metastase(n) in Lymphknoten, mehr als 5 cm in größter Ausdehnung N3 pn3 Fernmetastasen Keine Fernmetastasen M0 Fernmetastasen M1 pm1

17 17 von 40 Klinische Stadiengruppierung Definitive Stadiengruppierung T M0 M1 N0 N1, N2, N3 T Gesamt-M0 Gesamt-M1 pn0 pn1 3 Ta 0a Tis 0is T1 I IV IV T2 II IV IV T3 III IV IV T4 IV IV IV pta 0a ptis 0is pt1 I IV IV pt2 II IV IV pt3 III IV IV pt4 IV IV IV Erläuterungen Wenn T0 oder TX sofern M1: Stadium IV sofern M0N1 3: Stadium IV sofern T4N0M0: Stadium IV sonst: Stadium unbestimmt Wenn M0 sofern T1N0: Stadium I sofern T4N0: Stadium IV sofern N1 3: Stadium IV sonst: Stadium unbestimmt Wenn NX sofern M1: Stadium IV sofern TaM0 oder TaMX: Stadium 0a sofern TisM0 oder TisMX: Stadium 0is sofern T1M0 oder T1MX: Stadium I sofern T4: Stadium IV sonst: Stadium unbestimmt Erläuterungen Wenn ptx und TX oder ptx und T0 oder pt0 sofern Gesamt-M1: Stadium IV sofern pn1 3: Stadium IV sonst: Stadium unbestimmt Wenn Gesamt-M0 sofern ptapn0: Stadium 0a sofern ptispn0: Stadium 0is sofern pt4: Stadium IV sofern pn1 3: Stadium IV sonst: Stadium unbestimmt Wenn pnx und NX sofern ptapn0: Stadium 0a sofern ptispn0: Stadium 0is sofern Gesamt-M1: Stadium IV sofern pt4gesamt-m0: Stadium IV sonst: Stadium unbestimmt Definitive Stadiengruppierung Für die definitive Stadiengruppierung sind bezüglich Primärtumor und regionäre Lymphknoten pt und pn maßgebend. Nur wenn ptx bzw. pnx vorliegt, wird die klinische T- bzw. N-Kategorie für die definitive Stadiengruppierung herangezogen. Bei Unterschieden zwischen der klinisch festgestellten M-Kategorie und der pathologischen pm-kategorie ist im Einzelfall jeweils unter Berücksichtigung der Gesamtsituation festzulegen, welche Kategorie für die Gesamtbeurteilung (Gesamt-M) bei der Stadiengruppierung maßgeblich ist.

18 18 von 40 TNM-Klassifikation von Tumoren der Harnblase (ICD-O C67) T/pT-Klassifikation (p)tx Primärtumor kann nicht beurteilt werden (p)t0 Kein Anhalt für Primärtumor (p)ta (p)tis (p)t1 (p)t2 (p)t3 (p)t4 Nicht invasives papilläres Karzinom Carcinoma in situ ( flat tumour ) Tumor infiltriert subepitheliales Bindegewebe Tumor infiltriert Muskulatur (p)t2a Tumor infiltriert oberflächliche Muskulatur (innere Hälfte) (p)t2b Tumor infiltriert tiefe Muskulatur (äußere Hälfte) Tumor infiltriert perivesikales Fettgewebe (p)t3a Mikroskopisch (p)t3b Makroskopisch (extravesikaler Tumor) Tumor infiltriert Prostata, Uterus, Vagina oder Becken- oder Bauchwand (p)t4a Tumor infiltriert Prostata, Uterus oder Vagina (p)t4b Tumor infiltriert Becken- oder Bauchwand Erfordernisse für pt pta, ptis, pt1, pt2 oder pt3 Histopathologische Untersuchung eines partiellen oder totalen Zystektomiepräparates ohne makroskopischen Tumornachweis an den Resektionsrändern (mit oder ohne mikroskopischen Tumornachweis). Problematisch ist die Klassifikation von Blasentumoren nach einer transurethralen Resektion. Die Bedingungen für eine Klassifikation nach pt können nur im Falle einer kompletten Tumorresektion als erfüllt angesehen werden. Das bedeutet, dass jegliches makroskopisch sichtbares Tumorgewebe aus der danach makroskopisch tumorfreien benachbarten Blasenwand (tief und lateral) entfernt werden muss. Wenn diese zusätzlich entfernten und separat eingesandten Gewebeproben histologisch tumorfrei sind, kann eine komplette Resektion angenommen werden. Nur bei solchen Patienten können die Kategorien ptanxm0 oder pt1nxm0 als pathologisch (p) angesehen werden. pt4 Histologischer Nachweis der Invasion von jedem der Folgenden: Prostata, Uterus, Vagina, Beckenwand, Bauchwand, Dünndarm, Samenblasen, Peritoneum N/pN-Klassifikation (p)nx Regionäre Lymphknoten können nicht beurteilt werden (p)n0 Keine regionären Lymphknotenmetastasen (p)n1 Metastase(n) in solitärem Lymphknoten, 2 cm oder weniger in größter Ausdehnung (p)n2 Metastase(n) in solitärem Lymphknoten, mehr als 2 cm, aber nicht mehr als 5 cm in größter Ausdehnung, oder in multiplen Lymphknoten, keine mehr als 5 cm in größter Ausdehnung (p)n3 Metastase(n) in Lymphknoten, mehr als 5 cm in größter Ausdehnung Erfordernisse für pn pn0 Histologische Untersuchung von mindestens acht tumorfreien Lymphknoten pn1 Histologische Bestätigung von Metastase(n) in einem regionären Lymphknoten pn2 Histologische Bestätigung von Metastase(n) in einem solitären Lymphknoten, mehr als 2 cm, aber nicht mehr als 5 cm in größter Ausdehnung, oder histologische Bestätigung von Metastasen in multiplen Lymphknoten, keine mehr als 5 cm in größter Ausdehnung pn3 Histologische Bestätigung von Metastase(n) in Lymphknoten, mehr als 5 cm in größter Ausdehnung pm-klassifikation (p)m0 Keine Fernmetastasen (p)m1 Fernmetastasen Erfordernisse für pm1 Mikroskopischer (histologischer oder zytologischer) Nachweis von Fernmetastasen.

19 19 von 40 Schema zur TNM/pTNM-Klassifikation von Harnblase [7. Auflage, Sobin et al. 2010] Primärtumor TNM ptnm Primärtumor kann nicht beurteilt werden TX ptx Kein Anhalt für Primärtumor T0 pt0 Nicht invasives papilläres Karzinom Ta pta Carcinoma in situ ( flat tumour ) Tis ptis Tumor infiltriert subepitheliales Bindegewebe T1 pt1 Tumor infiltriert Muskularis T2 pt2 Tumor infiltriert oberflächliche Muskulatur (innere Hälfte) T2a pt2a Tumor infiltriert tiefe Muskulatur (äußere Hälfte) T2b pt2b Tumor infiltriert perivesikales Fettgewebe T3 pt3 Mikroskopisch T3a pt3a Makroskopisch (extravesikaler Tumor) T3b pt3b Tumor infiltriert Prostata, Uterus, Vagina, Becken- oder Bauchwand T4 pt4 Tumor infiltriert Prostata, Uterus oder Vagina T4a T4a Tumor infiltriert Becken- oder Bauchwand T4b pt4b Regionäre Lymphknoten Regionäre Lymphknoten können nicht beurteilt werden NX pnx Keine regionären Lymphknotenmetastasen N0 pn0 Metastase(n) in solitärem Lymphknoten, 2 cm oder weniger in größter Ausdehnung N1 pn1 Metastase(n) in solitärem Lymphknoten, mehr als 2 cm, aber nicht mehr als 5 cm N2 pn2 in größter Ausdehnung, oder in multiplen Lymphknoten, keine mehr als 5 cm in größter Ausdehnung Metastase(n) in Lymphknoten, mehr als 5 cm in größter Ausdehnung N3 pn3 Fernmetastasen Keine Fernmetastasen M0 Fernmetastasen M1 pm1

20 20 von 40 Klinische Stadiengruppierung Definitive Stadiengruppierung T M0 M1 N0 N1, N2, N3 T Gesamt-M0 Gesamt-M1 pn0 pn1 3 Ta 0a Tis 0is T1 I IV IV T2 II IV IV T3 a, b III IV IV T4 a III IV IV T4 b IV IV IV pta 0a ptis 0is pt1 I IV IV pt2 II IV IV pt3 a, b III IV IV pt4 a III IV IV pt4 b IV IV IV Erläuterungen Wenn T0 oder TX sofern M1: Stadium IV sofern M0N1 3: Stadium IV sofern T4N0M0: Stadium IV sonst: Stadium unbestimmt Wenn M0 sofern TaN0: Stadium 0a sofern TisN0: Stadium 0is sofern T1N0: Stadium I sofern T4aN0: Stadium III sofern T4bN0: Stadium IV sofern N1 3: Stadium IV sonst: Stadium unbestimmt Wenn NX sofern M1: Stadium IV sofern TaM0 oder ptam0: Stadium 0a sofern TisM0 oder ptism0: Stadium 0is sofern T1M0 oder pt1m0: Stadium I sofern T4aM0: Stadium III sofern T4bM0: Stadium IV sonst: Stadium unbestimmt Definitive Stadiengruppierung Für die definitive Stadiengruppierung sind bezüglich Primärtumor und regionäre Lymphknoten pt und pn maßgebend. Nur wenn ptx bzw. pnx vorliegt, wird die klinische T- bzw. N-Kategorie für die definitive Stadiengruppierung herangezogen. Bei Unterschieden zwischen der klinisch festgestellten M-Kategorie und der pathologischen pm-kategorie ist im Einzelfall jeweils unter Berücksichtigung der Gesamtsituation festzulegen, welche Kategorie für die Gesamtbeurteilung (Gesamt-M) bei der Stadiengruppierung maßgeblich ist. Erläuterungen Wenn ptx und TX oder ptx und T0 oder pt0 sofern Gesamt M1: Stadium IV sofern pn1 3: Stadium IV sonst: Stadium unbestimmt Wenn Gesamt-M0 sofern ptapn0: Stadium 0a sofern ptispn0: Stadium 0is sofern pt4a N0: Stadium III sofern pt4b N0: Stadium IV sofern pn1 3: Stadium IV sonst: Stadium unbestimmt Wenn pnx und NX sofern ptagesamt-m0: Stadium 0a sofern ptisgesamt-m0: Stadium 0is sofern pt1gesamt-m0: Stadium I sofern Gesamt-M1: Stadium IV sofern pt4a Gesamt-M0: Stadium III sofern pt4b Gesamt-M0: Stadium IV sonst: Stadium unbestimmt pt Die Kategorie pta sollte nur vergeben werden, wenn ausreichend Grund- und Randbiopsien vorliegen.

21 21 von 40 Bei unklarer Situation ist der Befund bei bioptischem Material mit der Beifügung mindestens zu versehen. Die Kategorie T1 wird in den aktuellen TNM-Klassifikationen nicht unterteilt. In der Literatur wird jedoch auch eine Unterteilung in (p)t1a und (p)t1b vorgenommen. Hier entspricht die Kategorie (p)t1a der Infiltration bis einschließlich in die Muscularis mucosae und die Kategorie (p)t1b einer Tumorinfiltration jenseits der Lamina muscularis mucosae bis zur Lamina muscularis propria. Alternativ kann auch eine semiquantitative oder morphometrische Analyse mit dem diskriminierenden Wert von 1,5 mm angewendet werden [Cheng et al. 1999]. Ein weiterer Vorschlag ist die Quantifizierung des invasiven Anteils in < 1HPF und > 1 HPF [van de Aa et al. 2005, Bertz et al. 2011]. Welche Methode bei der Unterteilung der Stadien angewandt wird, sollte unbedingt mit dem Urologen abgesprochen werden. Eine direkte Infiltration des distalen Ureters wird über die Tiefe der Invasion in angrenzende Organe klassifiziert. Einige Harnblasenkarzinome zeigen eine assoziierte In-situ- Komponente mit Ausbreitung in Prostatagänge oder Drüsen der Prostata ohne direkte Infiltration in die Prostata. Diese Karzinome werden nicht T4 verschlüsselt, sondern sollten entweder mit der Silbe is, z. B. T2 (is), is pu (Ausbreitung in die prostatische Harnröhre) oder is pd (Ausbreitung in Prostatadrüsen), z. B. T2 (is pu) oder T2 (is pd), dokumentiert werden. Eine Infiltration eines primären Harnblasenkarzinoms in die prostatische Harnröhre wird nur bei eindeutiger Invasion in die Prostata mit T4/pT4 klassifiziert. Die Infiltration der Samenblasen sollte mit T4a verschlüsselt werden. Eine Infiltration der Lamina muscularis mucosae ist nicht gleichzusetzen mit einer Infiltration der Muskularis, die sich auf die Lamina muscularis propria bezieht. Auch entspricht eine Infiltration ins Fettgewebe nicht immer einer extravesikalen Ausbreitung, da Fettgewebe in allen Schichten der Harnblase vorkommen kann. Neben den Beckenlymphknoten zählen auch die inguinalen Lymphknoten zu den regionären Lymphknoten der Urethra, wobei die Seitenlokalisation für die pn-klassifikation ohne Belang ist. Seit der TNM-Klassifikation von 1997 existiert eine eigene Klassifikation bei primären Tumoren der Harnröhre für Urothelkarzinome der Prostata bzw. der prostatischen Urethra. Die direkte Ausbreitung eines Karzinoms in der Harnblase im Bereich der Ostien wird klassifiziert durch die Tiefe der größten Invasion in eines der involvierten Nachbarorgane. Bei mehreren synchronen Tumoren des Nierenbeckens und des Ureters wird der Tumor mit der höchsten T-Kategorie klassifiziert und wenn möglich die Anzahl der Tumoren angegeben, z. B. T2 (m) oder T3 (2), entsprechend zwei Primärtumoren, von denen mindestens einer die T3-Kriterien erfüllt [Rouprêt et al. 2011]. Bei synchronen Tumoren des Nierenbeckens und der Harnblase erfolgt die Klassifikation unabhängig und getrennt für beide Tumoren (siehe auch neueste tumorbiologische Differenzen) [Hofstädter 2009]. Dies gilt auch für die Prognose von T3-Karzinomen des Ureters. Sie ist schlechter als die des Nierenbeckens und entspricht T4-Karzinomen des Nierenbeckens, weshalb Ureter und Nierenbecken separat analysiert werden sollten. Bei multifokalen Tumoren von Nierenbecken und Harnleiter mit Ta- und Tis-Tumoren sollte Tis klassifiziert werden.

22 22 von 40 SPEZIELLE ERLÄUTERUNGEN Spezielle Erläuterungen zu B.1 Zytologie Die rein zytomorphologische Untersuchung von Urin besitzt eine hohe Spezifität, jedoch weist sie bei hochdifferenzierten papillären Neoplasien des Urothels eine geringe Sensitivität auf [Bastacky et al. 1999, Jensen und Cohen 2004, Malik und Murphy 1999]. Provokationsurin weist den großen Vorteil auf, dass dessen Untersuchung einfach durchführbar ist und ohne Weiteres wiederholt werden kann. Gezielt entnommene Spülflüssigkeiten oder Katheterurin enthalten mehr und besser erhaltene Urothelien als Spontanurin (vor allem bei Frauen). Dabei abgerissene, papillär erscheinende, regelrechte Urothelverbände bergen die Gefahr falsch positiver Tumordiagnosen. Essenziell für die zytologische Diagnostik von Urin oder Spülflüssigkeiten ist, dass seitens der Kliniker eine Information erfolgt, auf welche Art und Weise und an welcher Stelle des Harntraktes das zu untersuchende Material gewonnen wurde [Jensen und Cohen 2004]. Erläuterungen zu B.1.1 Materialentnahme Morgenurin ist für zytologische Untersuchungen ungeeignet, da er meist nur noch autolytische Urothelien enthält. Sogenannter Provokationsurin, der nach dem Trinken von viel Flüssigkeit gelassen werden kann, eignet sich am besten für die Zytodiagnostik des Urothels. Gezielte Spülungen der Nierenbecken, der Ureteren oder der Harnblase erfolgen mit isotoner Kochsalzlösung. Diese Flüssigkeiten müssen unmittelbar nach ihrer Gewinnung weiterverarbeitet werden. Das heißt, dass die enthaltenen Zellen sofort einer alkoholischen Fixation zugeführt werden müssen, da sie ansonsten schnell autolytisch werden. Nativ oder durch Katheterspülung gewonnener Urin sollte im Volumenverhältnis 1 : 1 in 50 70%iger Alkohollösung erfolgen, da dadurch der Erhaltungszustand von zellulären Bestandteilen, insbesondere von DNA, RNA und Proteinen, besser ist [Jensen und Cohen 2004]. Begleitende Makrohämaturie, Harnwegsinfektionen, Harnsteinleiden etc. schränken die Spezifität durch falschpositive Ergebnisse ein [Jensen und Cohen 2004, Stella et al. 2000]. Erläuterungen zu B.1.1 Materialbehandlung Ziel ist eine sofortige Fixation der enthaltenen Zellen, entweder durch Zentrifugation des gesamten Volumens für fünf Minuten bei 500 g und anschließende Fixation des Sediments in 20 ml 70%igem Alkohol für mindestens 20 Minuten (empfehlenswert, kann auch durch den Einsender erfolgen) oder durch Mischen des Urins mit demselben Volumen 96%igen Alkohols (weniger empfehlenswert); von dem neuerlichen Sediment (fünf Minuten bei 500 g) können entweder zwei Ausstriche (bei deutlich sichtbarem Sediment) oder Zytozentrifugationspräparate (bei kaum sichtbarem Sediment) hergestellt werden (z. B. Rontina von Hettich). Für Details siehe: Böcking et al. [2005]. Möglich ist auch eine alkoholische Sprayfixation von Sedimentausstrichen oder Zytozentrifugaten unfixierter Zellen. Stempeltechniken erlauben Abdrücke von an Filtern haftenden Zellen direkt auf Objektträger. Die am häufigsten angewandte und empfehlenswerteste Färbung ist die nach Papanicolaou [Jensen und Cohen 2004, Papanicolaou und Marshall 1945]. Diese existiert auch als Schnellfärbung für eine intraoperative zytologische Schnelldiagnostik.