Neue Regulatoren der Hypothalamus-Hypophysen-Ovar-Achse

Transkript

1 Gynäkologische Endokrinologie : DOI /s Online publiziert: 17. März 2013 Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2013 B. Asymakopoulos 1 W. Küpker 2 R. Felberbaum 3 1 Laboratory of Reproductive Physiology IVF, School of Medicine, Democritus University of Thrace, Alexandropoulis (Thrakien) 2 Zentrum für Minimal Invasive Gynäkologie, Endometriose und Reproduktionsmedizin, Klinikum Mittelbaden MVZ GmbH, Rastatt 3 Klinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe, Klinikum Kempten, Kempten Neue Regulatoren der Hypothalamus-Hypophysen-Ovar-Achse Jeder Medizinstudent lernt, dass die Hy- pothalamus-hypophysen-ovar(hho)- Achse die reproduktiven Organe des Menschen steuert. Der Hypothalamus sezerniert das Gonadotropin-Releasing- Hormon (GnRH). GnRH stimuliert die gonadotropen Zellen der Hypophyse zur Sekretion der Gonadotropine follikelstimulierendes Hormon (FSH) und luteinisierendes Hormon (LH), die wiederum die Funktion der Gonaden bei Mann und Frau steuern. Die aus den Gonaden freigesetzten Sexualsteroide schließlich modulieren, im Zusammenspiel mit Inhibin und Activin, die Sekretion der Gonadotropine.» Die Hypothalamus- Hypophysen-Ovar-Achse wird von internen und externen Faktoren beeinflusst Seit Langem ist bekannt, dass interne und externe Einflüsse die HHO-Achse beeinflussen können. So modulieren Stresshormone wie Kortisol, Leptin und Endorphine sowohl die Sekretion von GnRH als auch die der Gonadotropine. Allerdings sind sie keine maßgeblichen Faktoren. GnRH, FSH und LH sowie die Androgene und Östrogene sind in der klassischen Sicht der Dinge die wesentlichen Einflussgrößen, wobei GnRH als das übergeordnete Hormon angesehen wird. Erst kürzlich haben die Entdeckung der RF-Amid- Peptide, die typischerweise die Aminosäuresequenz Arg-Phe-NH 2 am C-terminalen Ende aufweisen, und Erkenntnisse über deren Wirkungen das klassische Modell der HHO-Achse und ihrer Funktionalität infrage gestellt (. Abb. 1). Entdeckung der Das erste RF-Amid-Peptid wurde 1977 im zentralen Nervensystem der bivalvulären Muschel Macrocallista nimbosa gefunden. Dieses RF-Amid zeigt eine kardioexzitatorische Wirkung [1]. In den folgenden Jahren, v. a. aber in der letzten Dekade, wurden zahlreiche weitere RF-Amide in verschiedenen Vertebraten und Nichtvertebraten identifiziert. In Wirbeltieren werden die RF-Amide im Gehirn, aber auch in den peripheren Geweben synthetisiert. Sie scheinen multifunktionell zu sein und sind in die Regulation des endokrinen und nervösen Systems involviert. Die vorliegende Übersichtsarbeit konzentriert sich auf 2 Gruppen der RF- Amid-Peptide, die in die Regulation der HHO-Achse und der Gonadenfunktion eingreifen. Gonadotropin-Inhibitory- Hormon (GnIH) Im Jahr 2000 entdeckte die Arbeitsgruppe um Tsutsui et al. im Hypothalamus der japanischen Wachtel Coturnix japonica einen neuen Vertreter der, bestehend aus nur 12 Aminosäuren. Dieses Peptid war in der Lage, die Gonadotropinsekretion dosisabhängig zu hemmen. Aus diesem Grund wurde es Gonadotropin-Inhibitory-Hormon (GnIH) genannt. Weitere Studien zeigten, dass GnIH auch im Gehirn von anderen Vögeln gebildet wird. Diese Variante hemmt nicht nur die Sekretion der Gonadotropine, sondern auch die Biosynthese dieser Peptidhormone, sowohl der α- als auch der β- Untereinheit. Im Verlauf wurden weitere RF-Amide mit ähnlicher Wirkung in anderen Wirbeltieren gefunden: im Ochsenfrosch Rana catesbeiana, dem Frosch Rana seculenta und im Goldfisch Carassius auratus. Genetische Untersuchungen bei Säugetieren ließen die Existenz von Peptiden analog zum GnIH wahrscheinlich erscheinen [2]. Bald darauf konnten 2 RF- Amid-Peptide aus Rindern isoliert werden, RFRP-1 und RFRP-3. In Ratten, Makaken und schließlich beim Menschen wurden sie ebenfalls gefunden. RFRP-3 hemmte die LH-Sekretion sowohl in 144 Gynäkologische Endokrinologie

2 Hypothalamus Ratten als auch in Schafen und Ziegen. Dieses Protein ist das Homolog der Säugetiere zum GnIH aus Vögeln und wirbellosen Tieren. GnIH-Neurone im Gehirn Hypophyse FSH LH Gonaden GnIH/RFRP - /- /- Kisspeptine GnRH Steroidale Sexualhormone Die Masse der GnIH-Neurone konnte bei Vögeln im paraventrikulären Kern (PVN) des Hypothalamus gefunden werden. GnIH-immunreaktive Fasern verteilen sich in den dienzephalen und mesenzephalen Regionen des Gehirns. Besonders zahlreich sind sie in der Area praeoptica und in der Eminentia mediana, in großer Nähe zu den GnRH-Neuronen des mediobasalen Hypothalamus. Bei Ratte und Hamster finden sich die GnIH-immunreaktiven Neurone im dorsomedialen Kern des Hypothalamus. Die Fasern nehmen hier direkten Kontakt zu den GnRH-Neuronen auf [3]. Auch hier finden sich die Fasern in der Eminentia mediana und kommunizieren mit anderen Regionen des Gehirns. Beim Schaf wurden die GnIH-Neurone wiederum in der Region des PVN und des dorsomedialen Kerns gefunden. In Rhesusaffen sind sie im intermediären PVN mit dichten Verbindungen zum Hypothalamus zu finden. Die GnIH-Fasern kommunizieren mit der Area praeoptica. Dabei zeigt sich, dass die GnIH-Neurone auch Kontakte zu dopaminergen Neuronen im intermediären PNV und Nucleus arcuatus sowie zu Neuronen, die β- Endorphine sezernieren, aufbauen. Weitere Neurone ziehen zur Eminentia mediana. Der GnIH-Rezeptor Metabolische Signale Stresshormone Abb. 1 8 Die Hypothalamus-Hypophysen-Ovar-Achse sowie der Einfluss von GnIH/RFRP und Kisspeptinen. Stimulation; Inhibition. Gestrichelter Pfeil mögliche Einflussnahme. FSH Follikelstimulierendes Hormon; GnIH Gonadotropin-Inhibitory-Hormon; LH luteinisierendes Hormon; RFRP RF-Amidähnliche Peptide /- Der Rezeptor für GnIH wurde zunächst in der Wachtel identifiziert [4]. Es handelt sich um einen G-Protein-gekoppelten Rezeptor mit 7 transmembranösen Domänen und high-affinity sites für GnIH und RFRP [4]. Der GnIH-Rezeptor wird im Hypothalamus exprimiert, einschließlich der GnRH-Neurone, der Hypophyse und anderen Regionen des Gehirns der japanischen Wachtel [4]. Der GnIH-Rezeptor konnte auch beim europäischen Sperling Sturnus vulgaris und beim Huhn gefunden werden. Bei Säugetieren wurden 2 putative Rezeptoren für GnIH und RFRP gefunden, GPR74 und GPR147. Im Schafhirn wird der GnIH-Rezeptor im suprachiasmatischen Kern, im PVN und im Nucleus supraopticus exprimiert. Im Gehirn des Rhesusaffen ist GPR147 auch in dopaminergen Neuronen im intermediären PVN vorhanden. Beim Menschen wird GPR147 im Hypothalamus und in den gonadotropen Zellen der Hypophyse exprimiert. Allerdings konnte noch keine Expression von GPR147 in den GnRH-Neuronen des Menschen nachgewiesen werden. GnIH ist das erste nachgewiesene hypothalamische Peptid, das in der Lage ist, in vivo und in vitro die Gonadotropinsekretion der Hypophyse von Vögeln und Säugetieren zu hemmen. Die Kommunikation mit den Neuronen der Eminentia mediana und der Hypophyse sowie die Expression des GnIH-Rezeptors in den gonadotropen Zellen selbst machen diese Wirkung verständlich. Der enge Kontakt zwischen GnIH-sezernierenden Nervenfasern und GnRH-Neuronen ebenso wie die zumindest im Vogelmodell nachgewiesene Expression des GnIH-Rezeptors in den GnRH-Neuronen selbst weist auf einen zentralen regulatorischen Einfluss von GnIH auf die GnRH-Sekretion hin. Auch wenn die Expression des GnIH-Rezeptors in den GnRH-Neuronen der Säugetiere noch nicht gelungen ist, so zeigen doch mehrere Studien, dass GnIH die Aktivität der GnRH-Neuronen auch bei Ratten und Mäusen hemmt. Darüber hinaus weisen beim Rhesusaffen die Kontakte zwischen GnIH-Neuronen und dopaminergen Neuronen, die wiederum den GnIH-Rezeptor GPR147 exprimieren, auf einen stimulierenden Effekt von GnIH auf die Prolaktinsekretion durch Hemmung der dopaminergen Neurone hin. Die Expression von GnIH und des GnIH-Rezeptors in den Hoden von Vögeln, Hamstern und Rhesusaffen, aber auch in den Eizellen präantraler Follikel und in Granulosazellen weist auf einen regulatorischen parakrinen bzw. autokrinen Wirkmechanismus des GnIH-Systems in der Gonadenfunktion beider Geschlechter hin. In Bezug auf RFRP-3, das entsprechende RF- Amid-Peptid der Säugetiere, ist die Datenlage beschränkter. Es konnte gezeigt werden, dass RFRP-3 und GPR147, der GnIH- Rezeptor, in den Granulosazellen präovulatorischer Follikel und im Corpus luteum der Frau exprimiert werden. Sie konnten weiterhin nachweisen, dass RFRP-3 auch beim Menschen die FSH-Sekretion hemmen kann, ebenso wie die LH-induzierte Progesteronsekretion in menschlichen Granulosa-Lutein-Zellkulturen. Regulation der GnIH-Aktivität In photoperiodischen Vogelarten wird die GnIH-Sekretion durch Melatonin beeinflusst [5]. Auch bei photoperiodischen Gynäkologische Endokrinologie

3 Vertretern der Säugetiere wie Hamstern und Schafen ist dies der Fall. Ein weiterer Faktor ist hier die Tagesdauer, wobei dahingehend noch weiterführende Untersuchungen nötig sind. Ob Melatonin die Expression von GnIH und dessen Rezeptor bei Primaten und Menschen beeinflusst, ist unbekannt. Da Primaten und Menschen nicht zu den photoperiodischen Arten zählen, dürfte der Einfluss nur gering sein. Im Hirn des Schafs stehen die GnIH- Fasern in engem Kontakt mit Neuronen, die Neuropetid Y, Melanin und Proopiomelanokortin exprimieren. Dies deutet darauf hin, dass GnIH hier in die Regulation der Energiehomöostase und Fütterung involviert ist. Bei Mäusen konnte eine Expression von Serotoninrezeptoren in GnIH-Neuronen nachgewiesen werden. Ein Versuch mit Citalopram, einem selektiven Serotoninwiederaufnahmehemmer, zeigte einen Anstieg der GnIH-Rezeptor-mRNA in der Area praeoptica und eine erhöhte Immunreaktivität von GnIH, aber keine Veränderungen in Bezug auf GnIH und den GnIH-Rezeptor im dorsomedialen Kern des Hypothalamus. Dennoch wird die Verbindung zwischen Serotonin und dem GnIH-System weiterhin untersucht. Beim Hamster konnte gezeigt werden, dass GnIH-Neurone den Östrogenrezeptor α exprimieren. Eine Behandlung mit Östrogenen erhöht die Expression des Protoonkogens FOS in diesen Neuronen. Also ist denkbar, dass Östrogene die GnIH-Neurone aktivieren. Das würde bedeuten, dass GnIH in das Feedback-System zwischen Gonaden und Hypothalamus involviert ist. Die Arbeitsgruppe von Kirby et al. [6] konnte nachweisen, dass GnIH durch Stresshormone wie Kortisol beeinflusst wird. Stress erhöht die Expression von GnIH im Hypothalamus der Ratte. Die stimulatorische Wirkung kann durch eine Adrenalektomie bei diesen Tieren unterbunden werden. Die GnIH-Neurone exprimieren den Kortisolrezeptor, was diese Beobachtungen erklärt. Kisspeptine und GPR54 Zusammenfassung Abstract Gynäkologische Endokrinologie : Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2013 DOI /s B. Asymakopoulos W. Küpker R. Felberbaum Neue Regulatoren der Hypothalamus-Hypophysen-Ovar-Achse. Zusammenfassung. weisen typischerweise am C-terminalen Ende die Aminosäuresequenz Arg-Phe-NH 2 auf. Wie gezeigt werden konnte, ist die Hypothalamus-Hypophysen-Ovar(HHO)-Achse dem regulatorischen Einfluss zweier Gruppen von n ausgesetzt: zum einen dem Gonadotropin-Inhibitory-Hormon (GnIH) sowie verwandten Peptiden, zum andern den Kisspeptinen. Rolle von GnIH und Kisspeptinen in der Hypothalamus-Hypophysen-Ovar-Achse. Das GnIH und verwandte Peptide hemmen die Gonadotropinfreisetzung direkt an den gonadotropen Zellen der Adenohypophyse, aber möglicherweise auch über die Hemmung der Gonadotropin-Releasing-Hormon(GnRH)-freisetzenden Neurone des mediobasalen Hypothalamus. Kisspeptine dagegen sind die potentesten Stimulatoren der GnRH-Freisetzung, die man heute kennt. Sowohl GnIH als auch Kisspeptine stehen unter dem negativen oder positiven Feedback durch die Sexualsteroide. Somit ermöglichen sie eine Feinregulation ( fine-tuning ) der Gonadotropinsekretion und damit der HHO- Achse. Dieser Übersichtsartikel schildert die Entdeckung der beiden Vertreter der RF-Amide, deren Verteilung im menschlichen Nervensystem und ihre Bedeutung für die HHO- Achse. Schlüsselwörter GPR54 GPR147 Gonadotropin-Inhibitory-Hormon Kisspeptine Östrogene New regulators of the hypothalamic-hypophyseal-ovarian axis. RFamide peptides Abstract RFamide peptides. The RFamide peptides typically possess the amino acid sequence -Arg-Phe-NH 2 at the C-terminal end. It could be shown that the hypothalamic-hypophyseal-ovarian (HHO) axis is subject to the regulatory influence of two groups of RFamide peptides: gonadotropin-inhibitory hormone (GnIH) and related peptides and the kisspeptin peptides. Role of GnIH und kisspeptins in the hypothalamic-hypophyseal-ovarian axis. The GnIH and related peptides inhibit release of gonadotropin directly on the gonadotropic cells of the adenhypophysis and also possibly via inhibition of the neurons of the mediobasal hypothalamus which release gonadotropin-releasing hormone (GnRH). In contrast kisspeptin peptides are the most potent currently known stimulators of GnRH release. The GnIHs and kisspeptins are themselves controlled by negative or positive feedback of the sex steroids which allows a fine tuning of gonadotropin secretion and therefore the HHO axis. This review article describes the discovery of both representatives of RFamide peptides, their distribution in the human nervous system and their significance for the HHO axis. Keywords GPR54 GPR147 Gonadotropin-inhibitory hormone Kisspeptins Estrogens Im Jahr 1996 wurde ein Gen mit antimetastatischem Einfluss auf maligne Melanome entdeckt [7]. Das Gen codiert ein Protein mit 145 Aminosäuren, das nach entsprechender Teilung zahlreiche kürzere Peptide von 54, 14, 13 oder auch nur 10 Aminosäuren ergibt. Alle diese Peptide sind RF-Amide mit der typischen Aminosäuresequenz Arg-Phe-NH 2 am C-terminalen Ende. Das Gen wurde Kiss-1 genannt, und die davon abstammenden Peptide Kisspeptine. Der Name rührt daher, dass sie in der Stadt Hershey entdeckt wurden, in der die bekannte Schokolade Kiss hergestellt wird. Aufgrund ihrer zytostatischen Wirkung wurden die Peptide auch Metastine genannt. Der Rezeptor für die Kisspeptine ist ein orphan receptor, in der Ratte GPR54 genannt, im Menschen AXOR12 [7]. Er gehört zur Rezeptorfamilie der Rhodopsine mit 7 transmembranösen Domänen und ist an das G q /G 11 -Protein gekoppelt. Seine Struktur ähnelt dem Galaninrezeptor. Allerdings bindet Galanin nicht an GPR54 oder AXOR12. Alle Kisspeptine binden an den GPR54-Rezeptor mit ähnlicher Affinität. Die Bindung an GPR54 aktiviert den Phospholipase-C- 146 Gynäkologische Endokrinologie

4 Signalweg, der Phosphatidylinositol-4,5- Bisphosphat in Diacylglycerin und Inositol-1,4,5-Triphosphat spaltet. Dies erhöht den Kalziuminflux möglicherweise durch einen transienten Kationenkanal.» Kisspeptin spielt eine wesentliche Rolle in der Hypothalamus-Hypophysen-Ovar-Achse Im Jahr 2003 zeigte sich, dass Patientinnen mit idiopathischem hypogonadalem Hypogonadismus Mutationen im GPR54- Rezeptor aufweisen. Diese Entdeckung stimulierte die weitere Forschung an den Kisspeptinen und ihren Rezeptoren in Bezug auf deren Bedeutung als physiologische Feinregulatoren der menschlichen Reproduktion. In den folgenden Jahren zeichnete sich immer deutlicher ab, dass die Kisspeptine und ihr Rezeptor GPR54 also das Kisspeptinsystem ein wesentlicher Teil der HHO-Achse sind bzw. als deren Feinregulatoren agieren. Verteilung der Kisspeptine und des GPR54-Rezeptors Das Kisspeptinsystem ist innerhalb der Familie der Vertebraten hochkonserviert. Kiss-1 wurde in vielen Wirbeltieren gefunden, einschließlich Fischen wie dem Zebrafisch, Amphibien, Reptilien und Säugetieren. Auch beim Menschen findet es sich. Ein weiteres Gen, Kiss-2, konnte in zahlreichen Fischen und Amphibien gefunden werden, aber nicht in Nagetieren und Primaten. Bei Nagern sind die kisspeptinexprimierenden Neurone v. a. im Nucleus arcuatus und der anteroventralen Area periventricularis lokalisiert, mit Verbindungen zur Area praeoptica und zur Eminentia mediana. Außerdem konnte Kisspeptin bei der Maus auch in anderen Arealen des Gehirns nachgewiesen werden, so in der medialen Amygdala und der Stria terminalis. Beim Schaf und bei Primaten sind die entsprechenden Neurone insbesondere im Nucleus arcuatus und in der Area praeoptica lokalisiert. Beim Menschen konnten Kisspeptinfasern im Nucleus ventromedialis gefunden werden. Die Kisspeptinneurone stehen in engem Kontakt mit GnRH-Neuronen. GnRH- Neurone wiederum exprimieren GPR54. In der Peripherie werden Kisspeptine in der Plazenta stark exprimiert, man findet sie aber auch in der Adenohypophyse, dem Pankreas, den Hoden und im Dünndarm. Die Rolle der Kisspeptine in der Hypothalamus-Hypophysen-Ovar-Achse Kisspeptine sind die stärksten bislang bekannten Stimulatoren der GnRH-Sekretion [8]. Darüber hinaus steigern sie durch Stimulation der GnRH-Neurone dosisabhängig die LH-Sekretion und in geringerem Ausmaß die FSH-Sekretion. Dies konnte für Maus, Ratte, Schaf, Kuh, Primaten und Menschen gezeigt werden [8]. Die Wirkung wird schon bei niedrigsten Dosen beobachtet. Dabei kann der Effekt durch GnRH-Antagonisten unterbunden werden. Eine dauerhafte Stimulation durch Kisspeptine führt allerdings bei Mäusen, Ratten und Primaten zu einer Desensibilisierung des Systems und damit zu einer Unterdrückung der GnRH-Sekretion, der Gonadotropinsekretion und der Sekretion der Sexualsteroide. Die Tatsache, dass Kisspeptine und GPR54 auch in der Adenohypophyse nachweisbar sind, ließ eine direkte Beeinflussung der Gonadotropinsekretion durch die Kisspeptine wahrscheinlich erscheinen. Entsprechende Untersuchungen lieferten aber widersprüchliche Ergebnisse. Das Kisspeptinsystem in der Hypophyse selbst scheint eher eine untergeordnete Rolle zu spielen. Regulation des Kisspeptinsystems Die HHO-Achse der Frau wird durch positive und negative Feedback-Mechanismen reguliert. Der negative Feedback- Mechanismus der Sexualsteroide wird in der Zyklusmitte durch einen positiven abgelöst, der zur Auslösung des mittzyklischen LH-Anstiegs führt. Dieser positive Feedback-Effekt wird ab einem individuell unterschiedlichen Schwellenwert von Östradiol ausgelöst. Das missing link war bislang der Mediator, da GnRH-exprimierende Neurone nur den Östrogenrezeptor β aufweisen, der an den beschriebenen Feedback-Mechanismen nicht beteiligt ist [9, 10]. Die Kisspeptinneurone exprimieren neben dem Östrogenrezeptor α auch den Rezeptor für Progesteron und zudem den Androgenrezeptor. Eine ganze Reihe von Untersuchungen an Nagetieren, Schafen, Primaten und Menschen spricht deutlich dafür, dass der negative Feedback-Mechanismus im Zyklus der erwachsenen Frau durch Kisspeptine vermittelt wird [11, 12]. Außerdem erhöhen die Kisspeptinneurone im anteroventralen Nucleus periventricularis des Hypothalamus bei der Ratte und bei der Maus die Expression von Kiss-1-mRNA bei hohen Östradiolkonzentrationen, während die Expression bei niedrigen Östradiolkonzentrationen verringert ist. Wie sich zeigte, ist der Östradiolrezeptor α für den positiven Feedback-Mechanismus am anteroventralen Nucleus periventricularis ebenso wie für den negativen Feedback-Mechanismus an den Neuronen des Nucleus arcuatus verantwortlich. Dabei ist es möglich, dass Subpopulationen der Kisspeptinneurone im Hypothalamus unterschiedlich auf unterschiedliche Östradiolkonzentrationen reagieren. Die metabolische Situation beeinflusst das Kisspeptinsystem. In mehreren Studien reduzierte Nahrungsentzug die Expression der Kisspeptine im Hypothalamus [13]. Die Kisspeptinneurone exprimieren auch den Leptinrezeptor (LEPR), während andere Neurone, ebenfalls mit dem LEPR ausgestattet, über ihre Fasern mit den Kisspeptinneuronen kommunizieren. Leptin beeinflusst das Kisspeptinsystem, aber es ist noch ungeklärt, ob diese Einflussnahme direkt oder indirekt erfolgt [14]. Fazit für die Praxis F Die intensive Erforschung der physiologischen Rolle von RF-Amiden in der Reproduktion hat in den letzten 10 Jahren zu einem neuen Modell der Regulationsmechanismen innerhalb der Hypothalamus-Hypohysen-Gonaden(HHG)-Achse geführt. F GnIH und RFRP sind auch in Bezug auf die regulatorischen Vorgänge im Gynäkologische Endokrinologie

5 Menschen wichtig. Diese bedürfen der weiteren Erforschung. Die vorliegenden Ergebnisse zeichnen schon jetzt ein viel feineres und detaillierteres Bild der Vorgänge in und um die HHG-Achse. F Die Gonadotropinsekretion wird positiv durch GnRH beeinflusst und negativ durch GnIH sowie RFPR, das Analogon zu GnIH bei den Säugern. F Dabei steht die GnRH-Sekretion unter dem Einfluss der Kisspeptine, die wiederum durch positive und negative Feedback-Wirkungen auf die jeweilige Sexualsteroidsekretion gesteuert werden. Dieses System integriert auch metabolische und Stressfaktoren. F Kisspeptine sind sehr potente Faktoren in diesem Spiel der Feinregulation. Dies lässt sie als mögliche Therapeutika erscheinen. F Kisspeptine wurden bereits erfolgreich in der Behandlung einer funktionellen hypothalamischen Amenorrhö eingesetzt. F Andererseits könnte die längerfristige Gabe von Kisspeptinen mit nachfolgender Desensibilisierung des Kisspeptinrezeptors GPR54 zu einer Unterbindung der GnRH- und Gonadotropinsekretion führen. Dies wäre ein völlig neuer Ansatz zur Erzielung einer zeitlich steuerbaren und reversiblen therapeutischen Unterdrückung der Gonadenfunktion. Korrespondenzadresse 3. Kriegsfeld LJ, Mei DF, Bentley GE et al (2006) Identification and characterization of a gonadotropininhibitory system in the brains of mammals. Proc Natl Acad Sci U S A 103: Yin H, Ukena K, Ubuka T, Tsutsui K (2005) A novel G protein-coupled receptor for gonadotropin-inhibitory hormone in the Japanese quail (Coturnix japonica): identification, expression and binding activity. J Endocrinol 184: Ubuka T, Bentley GE, Ukena K et al (2005) Melatonin induces the expression of gonadotropin-inhibitory hormone in the avian brain. Proc Natl Acad Sci U S A 102: Kirby ED, Geragthy AC, Ubuka T et al (2009) Stress increases putative gonadotropin inhibitory hormone and decreases luteinizing hormone in male rats. Proc Natl Acad Sci U S A 106: Muir AI, Chamberlain L, Elshourbagy NA et al (2001) AXOR12, a novel human G protein-coupled receptor, activated by the peptide KiSS-1. J Biol Chem 276: Gottsch ML, Cunningham NJ, Smith JT et al (2004) A role for kisspeptins in the regulation of gonadotropin secretion in the mouse. Endocrinology 145: Herbison AE, Pape JR (2001) New evidence for estrogen receptors in gonadotropin-releasing hormone neurons. Front Neuroendocrinol 22: Wintermantel TM, Campbell RE, Porteous R et al (2006) Definition of estrogen receptor pathway critical for estrogen positive feedback to gonadotropin-releasing hormone neurons and fertility. Neuron 52: Smith JT, Acohido BV, Clifton DK, Steiner RA (2006) KiSS-1 neurones are direct targets for leptin in the ob/ob mouse. J Neuroendocrinol 18: Pompolo S, Pereira A, Estrada KM, Clarke IJ (2006) Colocalization of kisspeptin and gonadotropin-releasing hormone in the ovine brain. Endocrinology 147: Castellano JM, Navarro VM, Fernandez-Fernandez R et al (2005) Changes in hypothalamic KiSS-1 system and restoration of pubertal activation of the reproductive axis by kisspeptin in undernutrition. Endocrinology 146: Wahab F, Ullah F, Chan YM et al (2011) Decrease in hypothalamic Kiss1 and Kiss1r expression: a potential mechanism for fasting-induced suppression of the HPG axis in the adult male rhesus monkey (Macaca mulatta). Horm Metab Res 43:81 85 Prof. Dr. R. Felberbaum Klinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe, Klinikum Kempten Robert-Weixler-Str. 50, Kempten ricardo.felberbaum@klinikum-kempten.de Interessenkonflikt. Der korrespondierende Autor gibt für sich und seine Koautoren an, dass kein Interessenkonflikt besteht. Literatur 1. Price DA, Greenberg MJ (1977) Structure of a molluscan cardioexcitatory neuropeptide. Science 197: Hinuma S, Shintani Y, Fukusumi S et al (2000) New neuropeptides containing carboxy-terminal RFamide and their receptor in mammals. Nat Cell Biol 2: Gynäkologische Endokrinologie