Der Gynäkologe. Elektronischer Sonderdruck für. T. Strowitzki. Entwicklung der pulsatilen GnRH-Therapie. Ein Service von Springer Medizin

Transkript

1 Der Gynäkologe Fortbildungsorgan der Deutschen Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe Elektronischer Sonderdruck für Ein Service von Springer Medizin Gynäkologe : DOI /s Springer-Verlag 2011 zur nichtkommerziellen Nutzung auf der privaten Homepage und Institutssite des Autors Entwicklung der pulsatilen GnRH-Therapie

2 Geschichte der Gynäkologie und Geburtshilfe Gynäkologe : DOI /s Online publiziert: 20. November 2011 Springer-Verlag 2011 Redaktion H. Ludwig, Basel Gynäkologische Endokrinologie und Fertilitätsstörungen, Universitäts-Frauenklinik, Heidelberg Entwicklung der pulsatilen GnRH-Therapie Vor 40 Jahren hat Schally die Strukturformel des GnRH erstmals beschrieben [22]. Dies hat das Wissen um die ovarielle Steuerung grundlegend beeinflusst. Die zyklischen Abläufe der Follikelreifung unterliegen einem komplexen Regelmechanismus, an dem periphere und zentrale Organe beteiligt sind, zusammengefasst im Begriff der hypothalamischhypophysär-ovariellen Achse. Das Verständnis dieses Regelwerkes ist eine unbedingte Voraussetzung, um daraus therapeutische Konzepte entwickeln zu können. Die Entwicklung der pulsatilen GnRH- Therapie durch Leyendecker (. Abb. 1) ist ein herausragendes Beispiel dafür, wie aus eigener Grundlagenforschung sowie genauer Kenntnis und Verständnis der Physiologie ein klinisch erfolgreiches Konzept entstehen konnte und eine der bedeutendsten international sichtbaren Innovationen der deutschen Endokrinologie der neueren Zeit. Die Entwicklung der pulsatilen GnRH-Therapie fußt auf einer umfassenden Forschung zur Rolle des hypothalamischen GnRH für die Kontrolle der hypophysären und gonadalen Funktion. Deshalb soll die Entwicklung dieser Behandlung heute unter dem Schlagwort translationale Forschung sicher gut beschrieben dargestellt werden. Regulation des menstruellen Zyklus die HHO-Achse Abb. 1 8 Prof. Dr. G. Leyendecker. (Mit freundl. Genehmigung von Prof. Dr. G. Leyendecker) Der Verlauf der gonadotropen Hormone FSH und LH im Zyklus und ihre Bedeutung für das Ovar sind von deutschsprachigen Endokrinologen im Wesentlichen beschrieben worden. Aschner [1] zeigte im Hundemodell, dass es nach Hypophysektomie bzw. Läsionen im Hypothalamus zu Atrophien der Gonaden kam. In den 1930er-Jahren postulierten Hohlweg u. Junkmann [25] am Rattenmodell, dass die gonadotrope Funktion der Hypophyse von einem dienzephalen Zentrum abhängen muss und die hypophysäre Funktion damit sowohl ovariellen als auch zentralen Einflüssen unterliegt [25]. Buchholz, der Doktorvater auch von Leyendecker war, war einer der ersten, der die mittzyklische Freisetzung von LH beschrieben hat [3]. Harris u. Naftolin [4] beschrieben die neurohumorale Sekretion zwischen Hypothalamus und Hypophyse. Im Jahr 1971 gelang der Arbeitsgruppe von Schally und Guillemin [22] die Isolierung des GnRH als das zentrale Hormon, das die gonadotrope Funktion der Hypophyse beeinflusst [22]. Ihre Forschung wurde 1977 mit dem Nobelpreis ausgezeichnet. Die historische Entwicklung ist im Beitrag von Wildt u. Leyendecker [24] im Jubiläumsband 125 Jahre Deutsche Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe dargestellt. Forschung zur Physiologie der GnRH-Sekretion GnRH ist ein Dekapeptid, das im Nucleus arcuatus des Hypothalamus gebildet wird und über den Pfortaderkreislauf den Hypophysenvorderlappen erreicht. Elimination und Abbau erfolgen in Minuten. Wie GnRH die Hypophyse stimuliert, wurde wesentlich durch die physiologischen Arbeiten der Gruppe von Ernst Knobil in Texas erforscht [5, 6, 7]. Die Sekretion des GnRH erfolgt pulsatil durch synchrone Entladung der GnRH-Neuronen. In elektrophysiologischen Untersuchungen am Rhesusaffen konnte dieses Prinzip erkannt werden. Nur die pulsatile Sekretion führte zu einer regelrechten hypophysären Funktion. Durch Experimente zum Feedbackmechanismus der Sexualsteroide an Rhesusaffen mit einer induzierten hypothalamischen Läsion und simultaner pulsatiler GnRH-Applikation wurde der Gruppe von Knobil klar, dass dem hypothalamischen GnRH eine permissive Rolle zukommt, die Feedback-Mechanismen aber über die hypophysäre Ebene laufen [6, 7]. Nach einer Fellowship in New York war Gerhard Leyendecker bei Nocke in Bonn und führte dort Anfang der 1970er- Jahre mit seiner Arbeitsgruppe systematische Untersuchungen durch: zunächst zur zentralen Kontrolle der Ovarialfunktion, später nachfolgend zur hypothalami- Der Gynäkologe

3 Geschichte der Gynäkologie und Geburtshilfe schen Ovarialinsuffizienz, insbesondere zur schweren hypothalamischen Amenorrhö [8, 9, 10, 11, 19]. Grundlage dafür war der Aufbau des Bonner RIA-Labors. Ludwig Wildt war 1970 als Doktorand zu dieser Arbeitsgruppe gestoßen. In vielen Arbeiten konnte das Konzept entwickelt werden, das die hypothalamische Ovarialinsuffizienz als ein eigenständiges pathophysiologisches Kontinuum beschreibt. Das Spektrum kann dabei von der einfachen Lutealinsuffizienz bis zur schweren primären gestagennegativen Amenorrhö reichen. Die Ätiologie dieser Störung basiert ganz auf einer reduzierten oder abwesenden Sekretion von GnRH. Im Jahr 1972 erhielt Leyendecker für seine Arbeiten den Schoeller-Junkmann-Preis der Deutschen Gesellschaft für Endokrinologie und habilitierte sich 1976 über die zentrale Kontrolle der Ovarialfunktion. Im Jahr 1977 trat Wildt eine Postdoc-Fellowship bei Knobil an und blieb bis Anfang 1980 in dieser Arbeitsgruppe. Dort arbeitete er an wesentlichen Versuchen zur Physiologie der neuroendokrinen Steuerung [23]. Damals stand zur Behandlung bei clomifennegativen Patienten ausschließlich die HMG-Stimulation mit Ovulationsauslösung durch HCG zur Verfügung. Die Frage der Lokalisation der positiven Rückkopplung, d. h. eines endogenen Stimulus zur Auslösung des LH-Peaks, war noch nicht geklärt. Knobil und Mitarbeiter hatten sich ausschließlich unter physiologischen Aspekten mit der zentralen Regelung der hypophysären Funktion befasst. Pulsatile GnRH-Therapie Die Initialzündung auf dem Weg zur Entwicklung der pulsatilen GnRH-Therapie war für Leyendecker eine Publikation von Nakai et al., die zu Knobils Arbeitsgruppe gehörten. Die Publikation war kurz vor Wildts Abreise nach Pittsburgh, 1977, als Abstract erschienen, 1978 als Vollpublikation in Endocrinology [18]. Die Autoren beschrieben, dass die Gabe von Östradiol an ovarektomierte Rhesusaffen mit induzierter hypothalamischer Läsion und pulsatiler LHRH-Infusion zu einer biphasischen Sekretion von LH und FSH führte. Das gonadotrope Sekretionsmuster entsprach dem Muster bei ovarektomierten Tieren ohne hypothalamische Läsion und ohne LHRH-Gabe. Damit war im Tiermodell gezeigt, dass positiver und negativer Feedback von Östradiol unter der permissiven Kontrolle der GnRH-Sekretion stand. Aus der gleichen Arbeitsgruppe publizierten Belchetz et al [2] die Bedeutung der pulsatilen LHRH-Gabe im Gegensatz zu ihrer kontinuierlichen Verabreichung. Basierend auf seiner Forschung zur Ovarialinsuffizienz und zur hypothalamischen Amenorrhö erkannte Leyendecker die Bedeutung dieser Mitteilung. Nach 1977 wurde in Bonn inten-

4 Zusammenfassung Abstract siv klinisch und experimentell untersucht, ob der ovarielle Zyklus durch die pulsatile Behandlung mit GnRH normalisiert werden kann, ob auch bei der Frau die hypothalamische GnRH-Sekretion permissiv ist und die Rückkopplungsmechanismen der ovariellen Steroide auf der Ebene der Hypophyse ablaufen und letztlich ob die pulsatile Gabe von GnRH als Therapieverfahren (Therapeutikum) bei hypothalamischer Amenorrhö eingesetzt werden kann [12]. Die notwendigen experimentellen Voruntersuchungen waren aufwendig. Frauen wurden stationär aufgenommen und erhielten über drei Wochen Tag und Nacht alle 90 Minuten 5, 10 oder 20 μg GnRH i.v., Anfang 1978 lagen die ersten Ovulationen vor. Leyendecker konnte damit zeigen, dass das Konzept der in Dosis und Frequenz unveränderten pulsatilen GnRH- Gabe für den Menschen anwendbar ist und innerhalb von zwei Jahren bis 1979 diese Behandlung entwickeln und in diesem kurzen Zeitraum zur klinischen Reife bringen. Erste Ergebnisse wurden von ihm 1978, in dem Jahr der oben erwähnten Publikation von Nakai et al., in Maastricht auf dem Reinier de Graaf Symposium vorgestellt [18]. Auf dem Kongress der Endocrine Society in Anaheim, auf dem auch Knobil seinen ersten Zyklus bei der Rhesusäffin vorstellte, konnte Leyendecker 1979 über die ersten fünf Zyklen berichten [10, 11]. Im Jahr 1980 publizierten Leyendecker, Struve u. Plotz [12] in den Archives of Gynecology die weltweit ersten Zyklen durch pulsatile GnRH-Therapie bei hypothalamischer Amenorrhö [12, 13]. Um eine breite Anwendung der pulsatilen GnRH-Therapie zu ermöglichen, musste ein praktikables Applikationssystem entwickelt werden. Leyendecker nahm dafür 1979 Kontakt mit Dr. Otto Paulsen, Ferring Arzneimittel, auf. Wenige Wochen später war die uns heute noch bekannte Form der GnRH-Applikation mit Zyklomaten als Basis für eine ambulante Therapie entwickelt. Die erste Schwangerschaft nach Entwicklung des Pumpsystems erreichte die Arbeitsgruppe schon 1979 und berichtete 1980 über die ersten beiden Schwangerschaften im Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism [13]. Ursprünglich setzten sie eine Dosis von µg GnRH pro Puls [12, 13] ein. Es folgten Arbeiten zur i.v.-applikation mit geringeren Dosierungen von 2,5 5 µg sowie Untersuchungen zur dosisabhängigen Wirkung [14, 15, 16]. In der weiteren Evaluierung der Methode konnte die Gruppe zeigen, dass es in der Tat Patientinnen mit schwerer hypothalamischer Störung waren, die von der pulsatilen Therapie profitierten, und dass anders als zwischenzeitlich postuliert die Hyperandrogenämie keine geeignete Indikation darstellte [15, 17]. Auch konnten schon in den frühen 1980er-Jahren erstmals weltweit von der Arbeitsgruppe Zyklen mit pulsatiler GnRH- Therapie bei Hyperprolaktinämie induziert werden, sodass gezeigt war, dass der Amenorrhö bei Hyperprolaktinämie ein GnRH-Mangel zugrunde liegt und nicht eine erhöhte Resistenz der Ovarien gegenüber hypophysären Gonadotropinen, wie damals angenommen. Basierend auf den Arbeiten zur pulsatilen Therapie und zentralen Steuerung der Ovarfunktion konnte das bis dahin gültige WHO-Schema durch die Definition der bekannten vier Kategorien der Ovarialinsuffizienz in unterschiedlichen Schweregraden ersetzt werden [21]: F hypothalamische, F hyperprolaktinämische, F hyperandrogenämische und F primäre Ovarialinsuffizienz Bereits 1981 wurden in Heft 2 von Der Gynäkologe ( Ovarialinsuffizienz. Pathophysiologie, Diagnose und Therapie, redigiert von G. Leyendecker) auf der Grundlage dieser Kategorisierung die verschiedenen Formen der Ovarialinsuffizienz dargestellt. Diese Kategorien haben bis heute ihre grundsätzliche Gültigkeit behalten und dienen in der Praxis als Leitschnur für Diagnostik und Therapie. Heute können sie allerdings, insbesondere die primäre Ovarialinsuffizienz, nach genetischen und molekularen Gesichtspunkten sehr viel differenzierter betrachtet werden. Die Entwicklung der pulsatilen GnRH- Therapie zur Behandlung der schweren hypothalamischen Amenorrhö ist ein herausragendes Beispiel dafür, wie profunde Kenntnisse der ovariellen Regulationsmechanismen und die Analyse physiolo- Gynäkologe : DOI /s Springer-Verlag 2011 Entwicklung der pulsatilen GnRH-Therapie Zusammenfassung Die Entwicklung der pulsatilen GnRH-Therapie durch Leyendecker hat die Behandlung der Sterilität bei der schweren hypothalamischen Amenorrhö revolutioniert und war eine der wichtigsten Erfolge der deutschen Endokrinologie in den 1970er- und -80er-Jahren. Sie gilt heute als ein herausragendes Beispiel der Umsetzung neuester physiologischer Erkenntnisse in die Beurteilung und Behandlung eines schweren endokrinen Krankheitsbildes. Schlüsselwörter Hypothalamus Hypophysenvorderlappen Hyperprolaktinämie Hypothalamische Amenorrhö Gonadotropin-releasing Hormon Development of pulsatile GnRH administration Abstract The development of pulsatile GnRH administration has deeply influenced the treatment of severe hypothalamic amenorrhea and is considered as one of the most important achievements of German endocrinology during the 1970s and early 1980s. Pulsatile GnRH administration is an outstanding example of translating physiological knowledge into the evaluation and treatment of a severe endocrine disorder. Keywords Hypothalamus Anterior pituitary Hyperprolactinemia Hypothalamic amenorrhea Gonadotropin-releasing hormone Der Gynäkologe

5 Geschichte der Gynäkologie und Geburtshilfe gischer Forschung zu einer innovativen Therapie genutzt werden können. Leyendeckers Forschungsarbeiten sind zugleich auch ein Beispiel für das in der Wissenschaft gültige Prinzip des glücklichen Zufalls ( serendipity ). Für eine erfolgreiche Forschung braucht es nicht bloß Fleiß und Ausdauer, sondern auch Urteilskraft und Geistesgegenwart: Nur wer zufällige Funde [18] vor dem Hintergrund eigener langjähriger Forschung (zentrale Kontrolle der Ovarialfunktion) zielgerichtet (Translationalität) nutzt, schafft Innovation [20]. Fazit für die Praxis F Bei Beachtung der genauen Indikation hypothalamische Amenorrhö und nach Ausschluss sonstiger Sterilitätsfaktoren ist die pulsatile GnRH- Therapie die erfolgreichste bekannte Kinderwunschtherapie, bei Erfolg entspricht die Schwangerschaftserwartung der eines Normalkollektivs. F So hat sich die pulsatile GnRH-Therapie nach Leyendecker als Methode der ersten Wahl in der Sterilitätsbehandlung der schweren hypothalamischen Amenorrhö etabliert. Korrespondenzadresse Prof. Dr. Gynäkologische Endokrinologie und Fertilitätsstörungen, Universitäts-Frauenklinik Voßstr. 9, Heidelberg thomas.strowitzki@med.uni-heidelberg.de Interessenkonflikt. Der korrespondierende Autor gibt an, das kein Interessenkinflikt besteht. Literatur 1. Aschner B (1912) Über die Beziehung zwischen Hypophysis und Genitale. Arch Gynecol 97: Belchetz PE, Plant TM, Nakai Y et al (1978) Hypophyseal responses to continuous and intermittent delivery of hypothalamic gonadotrophin-releasing hormone. Science 202: Buchholz R (1957) Untersuchungen über die Ausscheidungsverhältnisse der gonadotropen Hypophysenhormone FSH und ICSH im menstruellen Cyclus. Zsch f Ges Exp Med 128: Harris GW, Naftolin F (1970) The hypothalamus and control of ovulation. Br Med Bull 29: Knobil E (1974) On the control of gonadotropin secretion in the rhesus monkey. Recent Prog Horm Res 30: Knobil E (1980) The neuroendocrine control of the menstrual cycle. Recent Prog Horm Res 36: Knobil E, Plant TM, Wildt L et al (1980) Control of the rhesus monkey menstrual cycle: permissive role of hypothalamic gonadotropin-releasing hormone (Gn-RH). Science 207: Leyendecker G, Wardlaw S, Nocke W (1972) Experimental studies on the endocrine regulations during the periovulatory phase of the human menstrual cycle. Acta Endocrinol (Copenh) 71: Leyendecker G, Wildt L, Gips H et al (1976) Experimental studies on the positive feedback effect of progesterone, 17alpha-hydroxyprogesterone and 20alpha-dihydroprogesterone on the pituitary release of LH and FSH in the human female. Arch Gynecol 221: Leyendecker G (1979) Die sekundäre Ovarialinsuffizienz. Pathophysiologie, Diagnostik und Therapie. Arch Gynecol 228: Leyendecker G (1979) The pathophysiology of hypothalamic ovarian failure. Diagnostic and therapeutical considerations. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 9: Leyendecker G, Struwe T, Plotz EJ (1980) Induction of ovulation with chronic intermittent (pulsatile) administration of LH-RH in women with hypothalamic and hyperprolactinaemic amenorrhea. Arch Gynecol 229: Leyendecker G, Wildt L, Hansmann M (1980) Pregnancies following chronic intermittent (pulsatile) administration of Gn-RH by means of a portable pump ( Zyklomat ) a new approach to the treatment of infertility in hypothalamic amenorrhea. J Clin Endocrinol Metab 51: Leyendecker G, Wildt L (1983) Induction of ovulation with chronic-intermittent (pulsatile) administration of Gn-RH in women with hypothalamic amenorrhea. J Reprod Fertil 69: Leyendecker G, Wildt L (1986) Induction of ovulation and pregnancy by pulsatile administration of GnRH: an analysis of 213 treatment cycles. In: Coelingh-Bennink HJT, Dogteron AA, Lappöhn RE, Rolland R, Schoemaker J (Hrsg) Pulsatile GnRH Ferring, Haarlem, pp Leyendecker G, Waibel-Treber S, Wildt L (1990) The central control of follicular maturation and ovulation in the human. Oxf Rev Reprod Biol 12: Leyendecker G, Wildt L (1996) From physiology to clinics 20 yrs of experience with pulsatile GnRH. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 65(Suppl 1):S3 S Nakai Y, Plant TM, Hess DL et al (1978) On the sites of the negative and positive feedback actions of oestradiol in the control of gonadotrophin secretion in the rhesus monkey. Endocrinology 102: Nocke W, Leyendecker G (1972) Neue Erkenntnisse über die endokrine Regulation des menstruellen Cyclus. Gynakologe 5: Pietzsch J (2011) Glücklicher Zufall. Essay. Die Welt Plotz EJ, Leyendecker G (1983) Grundlagen der Diagnostik und Therapie ovarieller Funktionsstörungen. In: Da Rugna D (Hrsg) Ausgewählte Kapitel der Geburtshilfe und Gynäkologie. Hans Huber, Bern, S Schally AV, Arimura A, Kastin AJ (1971) Isolation, structural determination and synthesis of hypothalamic LH and FSH releasing hormone. Res Reprod 3: Wildt L, Häusler A, Marshall G et al (1981) Frequency and amplitude of gonadotropin-releasing hormone stimulation and gonadotropin secretion in the rhesus monkey. Endocrinology 109: Wildt L, Leyendecker G (2011) Neuroendokrine Regulation der Ovarialfunktion. In: Kreienberg, Ludwig (Hrsg) 125 Jahre Deutsche Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe. Springer, Berlin Heidelberg New York Tokio, S Hohlweg W, Junkmann K (1932) Die hormonalnervöse Regulierung der Funktion des Hypophysenvorderlappens. Klin Wochenschr 11: Der Gynäkologe

6

7