Brustkrebsrisiko unter Hormonen. ALFRED O. MUECK Prof. Dr.med.Dipl.Biochem. Dr.rer.nat.

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1 Brustkrebsrisiko unter Hormonen ALFRED O. MUECK Prof. Dr.med.Dipl.Biochem. Dr.rer.nat. Universitäts-Frauenklinik Tübingen und Forschungsinstitut für Frauengesundheit Bereiche Endokrinologie und Menopause, Leiter Capital Medical University Peking, China Beijing Women's Hospital, WHO Centre China, Honorary Director, und Professuren für Endokrinologie und für Klinische Pharmakologie Fortbildung unter südlicher Sonne: Gynäkologische Endokrinologie Gyn-Allround, Fuerteventura, Februar, 2015

2 Brustkrebsrisiko unter Hormonen 1. Wichtigste Mechanismen (experimentelle Forschung) 2. Wichtigste klinische Studien 3. Optionen zur Risikoreduktion ALFRED O. MUECK Universitäts-Frauenklinik Tübingen Forschungsinstitut für Frauengesundheit BW Universitäts-Frauenklinik Peking, China (WHO-Zentrum)

4 WHO: Zwei Hauptmechanismen der hormonbedingten Risikoerhöhung für Karzinome speziell Brustkrebs 1. Stimulation vorhandener Brustkrebszellen 2. Produktion potentiell genotoxischer Estrogenmetaboliten "karzinogen" = "ursächliche" Auslösung nur durch 2.Mechanismus!

5 Main fear of women using HRT: Risk of breast cancer!

7 Geburtsh Frauenheilk 2004; 63:

8 Menopause 2011; 18: ;

9 Only in presence of Membrane-bound progesterone Receptor strong proliferation of breast cancer with certain (but not with all) progestogens Climacteric (Journal of the International Menopause Society) 2013; 16: 1-5, Epub July ahead

10 Keine oder nur geringe proliferierende Effekte durch Progesteron im Ggs. zu synthetischen Gestagenen! Ruan Xiangyan et al. Climacteric (Journal of International Menopause Society) 2012; 15:

12 Initiation neuer Brustkrebszellen durch nicht entgiftete Estrogenmetaboliten, die dann zum klinischen Karzinom proliferieren können

14 Five recent publications on Epidemiology and Mechanisms re-analysed the most important studies, using the same ( basic Bradford Hill ) principles: no proof of risk! J Fam Reprod Health Care 2011; 37:

15 Five recent publications on Epidemiology and Mechanisms re-analysed the most important studies, using the same ( basic Bradford Hill ) principles: no proof of risk! Shapiro S. et al. J Fam Reprod Health Care 2011(May); 37: pub ahead

16 Five recent publications on Epidemiology and Mechanisms re-analysed the most important studies, using the same ( basic Bradford Hill ) principles: no proof of risk! Shapiro S. et al. J Fam Reprod Health Care 2011(June ); 37: pub ahead

17 Five recent publications on Epidemiology and Mechanisms re-analysed the most important studies, using the same ( basic Bradford Hill ) principles: no proof of risk! Shapiro S. et al. Fam Reprod Health Care 2011(Sept); 37: pub ahead

18 Five recent publications on Epidemiology and Mechanisms re-analysed the most important studies, using the same ( basic Bradford Hill ) principles: no proof of risk! Shapiro S. et al. J Fam Reprod Health Care 2013( May ); 38: pub ahead

19 Additional risk of breast cancer about 0.1 % per year Authors of WHI (as well as labeling of HRT-preparations) describe this risk as "low" ( compared to other risk factors ) WHI Investigators. JAMA 2002; 288:

20 Epidemiological and clinical studies never will predict the breast cancer risk of an individual women. Only screening for known risk factors and the research of mechanisms will identify the women at risk during hormone therapy. Mueck AO, Shapiro S. Risk of breast cancer during hormone replacement therapy Horm Mol Biol Clin Invest 2010; 3:

21 There is a dependency of the risk on the duration of HRT

22 There seems to be also a dependency of the risk on the HRT regimen (sequential or continuous)

23 There is a dependency of the risk on the progestogen type!

25 Geburtsh Frauenheilk 2004; 63:

26 Optionen zur Reduktion des Brustkrebsrisikos: 1) Verwendung von natürlichen Gestagenen bei Frauen mit primär erhöhtem Risiko - Progesteron - Dydrogesteron (Retro-Isomer des Progesteron)

27 Kein Brustkrebsrisiko mit Progesteron oder Dydrogesteron im direkten Vergleich mit anderen Gestagenen de Lignieres B et al: Combined hormone replacement therapy and risk of breast cancer in a French cohort study of women. Climacteric 2002; 5, Fournier A et al. Unequal risks for breast cancer associated with different hormone therapies: results from the E3N cohort study. Breast Cancer Res Treat 2008; 107: Lyytinen H et al. Breast cancer risk in postmenopausal women using estradiol-progestogen therapy. Obstet Gynecol 2009; 113: Schneider C et al. Risk of gynecological cancer in users of estradiol/dydrogesterone or other HRT preparations. Climacteric 2009; 12: Cordina-Duverger E et al. Risk of Breast Cancer by Type of Menopausal Hormone Therapy PLOS ONE 2013 (Dec); 8(11) e78016

28 " Micronized progesterone or dydrogesterone used in association with oral or percutaneous estradiol may be associated with a better risk profile of breast cancer than synthetic progestogens" International Menopause Society; Climacteric 2013; 16:

29 Optionen zur Reduktion des Brustkrebsrisikos: 2) Anwendung von Estrogen-Monotherapie - bei hysterektomierten Frauen - mit Mirena / Jaydess - Gestagenzusatz "nach Bedarf"?

30 WHI Endauswertung 2011: Östrogen senkt Risiko von Brustkrebs signifikant ohne andere Risiken zu erhöhen WHI Investigators (LaCroix et al) JAMA 2011; 305:

31 Optionen zur Reduktion des Brustkrebsrisikos: 3) Anwendung von transdermalem Estradiol bei Möglichkeit von oxidative Zellstress und/oder erhöhter hepatischer Aktivität - Raucherinnen - hepatische Erkrankungen - Hyperthyreose - starke Exposition für Umweltgifte

32 Mueck AO. Smoking, estradiol metabolism and hormone replacement therapy. Drug Research 2003; 53: 1: 1-11

34 World Health Organization (WHO, 2006): Auslösung von Brustkrebs durch Estrogen-Metabolite (?)

35

36 Option zur Vermeidung eines exzessiven Estrogen- Metabolismus: Transdermale statt orale Applikation! - Estradiol-Pflaster 0.05 mg/d vs. Estradiol oral 2 mg/d n = 40 ( postmenopausale Frauen ), 0, 4, 12 Wochen Unter oraler Estradiolbehandlung 10fach höhere Produktion von Estradiolmetaboliten im Vergleich zur Substitution mittels Estrogenpflaster (Präkursoren potentiell genotoxischer Metaboliten) Seeger H, Mueck AO. Horm Metab Res 1998; 30:

37 Optionen zur Reduktion des Brustkrebsrisikos: 4) Reduktion allgemeiner Risikofaktoren (zur Reduktion des Basisrisikos!) - starke Adipositas - übermäßiger Alkoholgenuss - Dys-Stress - Rauchen. u.a. Stärkung des Immunsystems

38 Risikofaktoren für Brustkrebs ( Auswahl ) Absolute Zunahme der Brustkrebsfälle pro Frauen 5 J. Estrogentherapie = Risikoabnahme oder - Zunahme 5 J. Estrogen/Gestagen-Therapie = + 4 späte Menopause = + 13 Body-Mass-Index ( BMI ) = + 15 Raucherinnen = + 23 Bewegungsmangel (< 2 x 40 min/wo) = Whisky pro Tag ( > 5 g/d ) = + 25 Body-Mass-Index ( BMI ) > 30 = bis + 45 Mueck A.O. Gyne 2004; 25: 65-69

39 Risikofaktoren für Brustkrebs ( Auswahl ) Absolute Zunahme der Brustkrebsfälle pro Frauen 5 J. Estrogentherapie = Risikoabnahme oder - Zunahme 5 J. Estrogen/Gestagen-Therapie = + 4 späte Menopause = + 13 Body-Mass-Index ( BMI ) = + 15 Raucherinnen = + 23 Bewegungsmangel (< 2 x 40 min/wo) = Whisky pro Tag ( > 5 g/d ) = + 25 Body-Mass-Index ( BMI ) > 30 = bis + 45 Mueck A.O. Gyne 2004; 25: 65-69

41 Mitgliedschaft der Deutschen Menopause Gesellschaft: Gebühr jährlich 40 Euro, beinhaltet: - Abo Zeitschrift "Gyn. Endokrinologie" ( Kostet sonst Euro/Jahr!!! ) - mtl. aktuellem monatlichem "Newsletter" - reduzierte Gebühren bei Kongressen der DMG und anderen Fachgesellschaften - Zugang zu Diasätzen (Gebiet Gyn.Endokrinologie) Tel

42 Brustkrebsrisiko unter Hormonen ALFRED O. MUECK Prof. Dr.med.Dipl.Biochem. Dr.rer.nat. Universitäts-Frauenklinik Tübingen und Forschungsinstitut für Frauengesundheit Bereiche Endokrinologie und Menopause, Leiter Capital Medical University Peking, China Beijing Women's Hospital, WHO Centre China, Honorary Director, und Professuren für Endokrinologie und für Klinische Pharmakologie Fortbildung unter südlicher Sonne: Gynäkologische Endokrinologie Gyn-Allround, Fuerteventura, Februar, 2015