Brustkrebsrisiko unter Hormonen: Mechanismen

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Britta Engel
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1 GYN ALLROUND - Winterfortbildung unter südlicher Sonne Teneriffa, Brustkrebsrisiko unter Hormonen: Mechanismen ALFRED O. MUECK. Universitäts-Frauenklinik Tübingen, Deutschland Schwerpunkt Endokrinologie/Menopause, Leiter Landesinstitut für Frauengesundheit für Baden-Württemberg; Ärztl. Direktor Universitäts-Frauenklinik Peking, China Capital Medical Hospital, WHO Joined Centre, Honorary Director und University Professor

Hormonale Mechanismen der Brustkrebsentstehung 1. Kann Estrogen vor Brustkrebs schützen? 2. Potentiell hormonabhängige Mechanismen mit Stimulierung oder Inhibierung der Karzinogenese 3.

2 Hormonale Mechanismen der Brustkrebsentstehung 1. Kann Estrogen vor Brustkrebs schützen? 2. Potentiell hormonabhängige Mechanismen mit Stimulierung oder Inhibierung der Karzinogenese 3. Karzinogenese: Bedeutung der Estrogenkomponente 4. Karzinogenese: Bedeutung der Gestagenkomponente 5. Warum unterschiedliche Studienergebnisse? Welche Empfehlungen aus der Forschung für die Praxis? ALFRED O. MUECK: Universitäts-Frauenklinik Tübingen, Deutschland Landesinstitut für Frauengesundheit Baden-Württ. Univ.Frauenklinik Peking, WHO Joined Centre, China

3 WHI-Estrogen-Monoarm: Signifikante Abnahme des Brustkrebsrisikos bei Follow-up über 10.7 Jahre Ragaz J, et al. Abstract Number 1410

4 WHI Endauswertung April 2011: Estrogen senkt Risiko von Brustkrebs signifikant, ohne andere Risiken zu erhöhen WHI Investigators (LaCroix et al) JAMA 2011; 305:

5 Frauenarzt 2006; 47:

6 Brustkrebsrisiko unter langer Estrogentherapie: Nurses Health Studie, letzte Auswertungen 2006 Chen WY et al. 2006; Arch Intern Med 166: Relatives 95% KI Risiko weniger als 5 Jahre ,9 Jahre ,9 Jahre mehr als 15 Jahre! ( kleine Fallzahlen ) ER+ / PR+ Tumore

7 Hormonale Mechanismen der Brustkrebsentstehung 1. Kann Estrogen vor Brustkrebs schützen? 2. Potentiell hormonabhängige Mechanismen mit Stimulierung oder Inhibierung der Karzinogenese 3. Karzinogenese: Bedeutung der Estrogenkomponente 4. Karzinogenese: Bedeutung der Gestagenkomponente 5. Warum unterschiedliche Studienergebnisse? Welche Empfehlungen aus der Forschung für die Praxis? ALFRED O. MUECK: Universitäts-Frauenklinik Tübingen, Deutschland Landesinstitut für Frauengesundheit Baden-Württ. Univ.Frauenklinik Peking, WHO Joined Centre, China

8 Bekannte Mechanismen der Karzinogenese nach Beckmann MW et al., mit Genehmigung

9 Breast Cancer Research, JAMA 2009 (August); early published online

10 JAMA 2009; 302:

11 Hormonale Mechanismen der Brustkrebsentstehung 1. Kann Estrogen vor Brustkrebs schützen? 2. Potentiell hormonabhängige Mechanismen mit Stimulierung oder Inhibierung der Karzinogenese 3. Karzinogenese: Bedeutung der Estrogenkomponente 4. Karzinogenese: Bedeutung der Gestagenkomponente 5. Warum unterschiedliche Studienergebnisse? Welche Empfehlungen aus der Forschung für die Praxis? ALFRED O. MUECK: Universitäts-Frauenklinik Tübingen, Deutschland Landesinstitut für Frauengesundheit Baden-Württ. Univ.Frauenklinik Peking, WHO Joined Centre, China

12 Förderung maligner Entartungen durch Estrogene: Proliferierende Effekte über Mitose-abhängige Mech. - Stimulierung der für Mitose verantwortlichen Zykline ==> Beschleunigung der (vulnerablen!) G >>> S-Phase - Stimulierung von zahlreichen Wachstumsfaktoren (z.b. IgF1) ==> massive Verstärkung proliferierender Wirkungen - Stimulierung der Häufigkeit von Zellteilungen benigner Zellen ==> Irrtumsanhäufung in der DNA ==> maligne Zellen Karzinogenese nur bei Versagen von Reparaturmech. Karzinogenese nur im Zusammenhang mit vielen anderen Faktoren, wie z.b. Expression von Onkogenen!

13 Hemmung maligner Entartungen durch Estrogene: Protektive Effekte über Mitose-abhängige Mechanismen - erhöhte Mitoserate induziert gleichzeitig Apoptosesignale >>> durch zu schnelle Verkürzung der Telomeren ( chromosomale Instabilität ) - unter Estrogen geringerer Malignitätsgrad von Tumoren >>> größere Chance von anti-karzinogenen Mechanismen ( z.b. Repair-Mechanismen, Tumorsuppressor-Gene... ) - bestimmte Estradiol-Metaboliten wirken anti-karzinogen: >>> 2-Methoxy-Estradiol (in Phase II zur Behandlung von Tumoren) zahlreiche gegenläufig wirkende Wirkmechanismen, wie häufig für körpereigene Substanzen! vergleichbare selbstregulierende Mechanismen fraglich für körperfremde Substanzen ( tierische Estrogene, Phyto...! )

14 International Agency for Research on Cancer World Health Organization PRESS RELEASE 29 th of July, 2005; WHO Nr. 167 WHO CLASSIFIES ESTROGENS AND COMBINED ESTROGEN-PROGESTOGEN COMBINATIONS USED FOR HORMONAL CONTRACEPTION AND HRT AS 'CARCINOGENIC' TO HUMANS'. IARC. Monograph 1999; 72: Cogliano V et al. Lancet Oncology 2005; 6: IARC. Monograph 2007; 91(1): 1-543

15 Mueck AO (federführend) Geburtsh Frauenheilk 2005; 65: ; Senologie 2005; 2: ; Frauenarzt 2005; 46:

16 International Menopause Society (IMS) does NOT accept the WHO's Classification of 'Carcinogenic' Hormones Schneider HPC, Mueck AO, Kuhl H. Climacteric 2005; 8:

17 International Society of Gynecological Endocrinology does NOT accept the WHO's Classification of 'Carcinogenic' Hormones Mueck AO, Seeger H. Gynecol Endocrinology 2008; 24:

18 WHO: Zwei Hauptmechanismen der hormonbedingten Risikoerhöhung für Brustkrebs 1. Stimulation vorhandener Brustkrebszellen 2. Produktion genotoxischer Estrogenmetaboliten

19 Initiation of new cancer cells by estrogen metabolites, leading during long-time proliferation to CLINICAL cancer Estradiol Catechol-Estrogens very reactive (Semi)Quinones >> Can destroy DNA Mutations New cancer cells Long-time proliferation to clinical cancer

20 Only with excessive oxidative stress ( induced by smoke, environment, drugs, certain diseases etc. ) genotoxic estrogen metabolites can be produced! Conference of the U.S. National Cancer Institute of Bethesda, USA: "New Role for Estrogen in Cancer?" (March 16-18, 1998) Science 1998; 229:

21 The development of potential 'carcinogenic' estrogen metabolites needs additional factors due to certain biochemical mechanisms ("one-electron-transfers") Mueck AO, Seeger H. Climacteric 2007; 10 (Suppl 2): 62-65

22 Evidence for carcinoprotection by 2-Methoxy-Estradiol Life Science 2004; 75:

23 Hormonale Mechanismen der Brustkrebsentstehung 1. Kann Estrogen vor Brustkrebs schützen? 2. Potentiell hormonabhängige Mechanismen mit Stimulierung oder Inhibierung der Karzinogenese 3. Karzinogenese: Bedeutung der Estrogenkomponente 4. Karzinogenese: Bedeutung der Gestagenkomponente 5. Warum unterschiedliche Studienergebnisse? Welche Empfehlungen aus der Forschung für die Praxis? ALFRED O. MUECK: Universitäts-Frauenklinik Tübingen, Deutschland Landesinstitut für Frauengesundheit Baden-Württ. Univ.Frauenklinik Peking, WHO Joined Centre, China

24 Geburtsh Frauenheilk 2004; 63:

25 J Steroid Biochemistry and Molecular Biology 2008; 109: 11-15

26 Menopause (Journal of the North American Menopause Society) 2011 (Okt): ;

27 Hormonale Mechanismen der Brustkrebsentstehung 1. Kann Estrogen vor Brustkrebs schützen? 2. Potentiell hormonabhängige Mechanismen mit Stimulierung oder Inhibierung der Karzinogenese 3. Karzinogenese: Bedeutung der Estrogenkomponente 4. Karzinogenese: Bedeutung der Gestagenkomponente 5. Warum unterschiedliche Studienergebnisse? Welche Empfehlungen aus der Forschung für die Praxis? ALFRED O. MUECK: Universitäts-Frauenklinik Tübingen, Deutschland Landesinstitut für Frauengesundheit Baden-Württ. Univ.Frauenklinik Peking, WHO Joined Centre, China

28 ... bis dahin können viele karzinoprotektive Mechanismen arbeiten Cancer diameter 1 cm Cancer cell number Years Mueck AO, Xiangyan Ruan. Horm Mol Biol Clin Invest 2011; 5: Clinically measurable (Mammography)

29 ... jedoch können ( bestimmte? ) Gestagene diese Proliferation stark beschleunigen...! Cancer diameter 1 cm Cancer cell number Years Mueck AO, Xiangyan Ruan. Horm Mol Biol Clin Invest 2011; 5: Clinically measurable (Mammography)

30 Brustkrebsrisiko unter HRT? Ordinate: zusätzliche Fälle pro 1000 Frauen bei Behandlung ab dem 50 Lj.

31 Risikofaktoren für Brustkrebs ( Auswahl ) Absolute Zunahme der Brustkrebsfälle pro Frauen 5 J. Estrogentherapie = Risikoabnahme oder - Zunahme 5 J. Estrogen/Gestagen-Therapie = + 4 späte Menopause = + 13 Body-Mass-Index ( BMI ) = + 15 Raucherinnen = + 23 Bewegungsmangel (< 2 x 40 min/wo) = Whisky pro Tag ( > 5 g/d ) = + 25 Body-Mass-Index ( BMI ) > 30 = bis + 45 Mueck A.O. Gyne 2004; 25: 65-69

32 GYN ALLROUND - Winterfortbildung unter südlicher Sonne Teneriffa, Brustkrebsrisiko unter Hormonen: Mechanismen ALFRED O. MUECK Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit Alfred.Mueck@med.tuebingen.de

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