Gibt es Unterschiede zwischen den Hormonpräparaten hinsichtlich ihrer Wirkung auf das postmenopausale Risiko des Mammakarzinoms?

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1 Gibt es Unterschiede zwischen den Hormonpräparaten hinsichtlich ihrer Wirkung auf das postmenopausale Risiko des Mammakarzinoms? Orale versus transdermale Therapie Progesteron versus synthetische Gestagene Prof. Dr. Herbert Kuhl (Universitäts-Frauenklinik Frankfurt) Zwischen 2005 und 2009 wurden in mehreren Artikeln die Ergebnisse von zwei Kohortenstudien veröffentlicht, die den Einfluss der Applikationsweise sowie der Zusammensetzung der verschiedenen Hormonpräparate auf das Brustkrebsrisiko postmenopausaler Frauen untersuchten [1-5]. Es handelte sich einerseits um eine finnische Studie, in der die 1994 bis 2001 verordneten Estrogenbzw. Estrogen/Gestagen-Kombinationen mit den im finnischen Krebsregister bis Ende 2002 erfassten Brustkrebsdiagnosen verglichen wurden [1,2]. Dabei wurde aus der beobachteten Zahl der unter einer Hormontherapie aufgetretenen Mammakarzinome und der zu erwartenden Zahl der Brustkrebsfälle bei allen postmenopausalen Frauen eine standardisierte Inzidenz-Ratio berechnet. Die prospektive E3N-Kohortenstudie untersuchte das Brustkrebsrisiko von postmenopausalen Frauen seit 1990, wobei alle 2 Jahre die Daten mit Hilfe eines Fragebogens erfasst wurden [3-5]. Da von zur Teilnahme aufgeforderten französischen Lehrerinnen nur 20% in die Studie aufgenommen wurden, war vor allem in den ersten Jahren mit einem erheblichen Selektionsfehler zu rechnen. Darüber hinaus war der Body Mass Index (BMI) dieser Kohorte bei weitem nicht repräsentativ für die postmenopausalen Frauen in Frankreich, da nur 17,8% übergewichtig und 4,3% adipös waren [5]. Finnische Kohortenstudie In der finnischen Studie wurde erst nach einer mehr als 5-jährigen Estrogen-Monotherapie eine Zunahme des Brustkrebsrisikos gefunden, wobei es keinen Unterschied zwischen der oralen und transdermalen Behandlung gab [1]. Auch in der nächsten Publikation war unter der Anwendung von Estrogen/Gestagen-Präparaten insgesamt das Brustkrebsrisiko in den ersten 3 Jahren nicht erhöht, nahm aber in den folgenden 2 Jahren um 31% zu und stieg bei einer Therapiedauer von mehr als 10 Jahren auf über das Doppelte an. Nach mehr als 5 Jahren lag die Inzidenz-Ratio unter der kontinuierlichen Kombinationstherapie bei 2,44 und unter der Sequenztherapie bei 1,78, wobei es zwischen der oralen und der transdermalen Behandlung keinen Unterschied gab [2]. Da in allen Präparaten ausschließlich Estradiol verwendet wurde, konnte man den Effekt einiger Gestagene erfassen. Während bei einer Therapiedauer von 3-5 Jahren die Unterschiede gering waren, wurde bei einer längerfristigen Behandlung für Kombinationen mit Norethisteronacetat (NETA) ein höheres Risiko gefunden als für Medroxyprogesteronacetat (MPA), während die Fallzahlen für Präparate mit Dydrogesteron für eine valide Bewertung zu klein waren (Tab.1) [2]. Tab.1. Standardisierte Inzidenz-Ratio des invasiven Mammakarzinoms bei postmenopausalen Frauen in Abhängigkeit von der Therapiedauer und vom Gestagen (nach Lyytinen et al [2]).

2 Therapie Beobachtete Fälle Erwartete Fälle Standardisierte Inzidenz-Ratio Therapiedauer 6 Monate 3 Jahre alle Präparate ,04 nicht signifikant Therapiedauer 3 5 Jahre Estrogen + Norethisteronacetat ,34 (1,17 1,51) Estrogen + Medroxyprogesteronacetat ,27 (1,09 1,48) Estrogen + Dydrogesteron ,22 (0,83 1,72) andere Präparate ,12 (0,85 1,43) Therapiedauer > 5 Jahre Estrogen + Norethisteronacetat ,03 (1,88 2,18) Estrogen + Medroxyprogesteronacetat ,64 (1,49 1,79) Estrogen + Dydrogesteron 8 7 1,13 (0,49 2,22) andere Präparate ,07 (1,76 2,04) Ob es tatsächlich Unterschiede zwischen den Gestagenen im Hinblick auf das Brustkrebsrisiko gibt, ist fraglich, weil sich die Dosierungen, die anhand ihrer Wirkung auf das Endometrium ermittelt wurden, nicht vergleichen lassen. Da das Verhältnis zwischen der Gestagendosis der kontinuierlichkombinierten und der sequenziellen Therapie bei den Präparaten mit NETA erheblich größer ist als bei MPA, könnte dies für das höhere Risiko verantwortlich sein. Eine ähnliche Erklärung wurde für die Ergebnisse der deutschen MARIE-Studie vorgeschlagen, denn bei der sequenziellen Therapie war das Risiko unter den Präparaten mit Progesteronderivaten höher als unter denen mit Nortestosteronderivaten, während es bei der kontinuierlichen Behandlung umgekehrt war [6]. Die Mllion Women Study fand keinen Unterschied zwischen Kombinationen mit MPA, NETA oder Levonorgestrel hinsichtlich des Brustkrebsrisikos [7]. Ein wesentlicher Schwachpunkt der finnischen Studie liegt darin, dass wichtige Einflussfaktoren wie Alter bei der ersten Geburt, Parität oder Körpergewicht nicht kontrolliert werden konnten. Insbesondere der Body Mass Index (BMI) beeinflusst nicht nur entscheidend das Brustkrebsrisiko, sondern auch den Effekt der Hormontherapie und vermutlich auch die Auswahl der Präparate. Französische E3N-Kohortenstudie Der Einfluss des BMI könnte auch die Inkonsistenz der Resultate der französischen E3N-Studie erklären [3-5]. In der ersten Publikation erhöhte transdermales Estradiol mit oder ohne orales Progesteron das Brustkrebsrisiko nicht, während orale Estrogen/Gestagen-Kombinationen eine deutliche Zunahme verursachten [3]. In der nachfolgenden Studie gab es keinen Unterschied mehr zwischen oraler und transdermaler Estrogentherapie, die das Brustkrebsrisiko um jeweils 30% erhöhten. Allerdings wurde kein Effekt der Kombinationen von Estrogenen mit Progesteron oder Dydrogesteron auf das Brustkrebsrisiko gefunden, während Präparate mit anderen Gestagenen das Risiko um etwa 70% erhöhten [4]. Dieser angeblich günstige Effekt von Progesteron und Dydrogesteron ist mit der vorerst letzten Publikation der E3N-Kohortenstudie hinfällig geworden. Diesmal wurden die Daten in Untergruppen nach Therapiedauer (< 2 Jahre, 2-5 Jahre, 5-10 Jahre, >

3 10 Jahre) und Zeitraum zwischen Menopause und Beginn der Hormontherapie (< 3 Jahre, > 3 Jahre) aufgeteilt [5]. Dementsprechend dürften in den meisten Untergruppen die Fallzahlen und die statistische Power nicht ausgereicht haben, um signifikante Effekte der Hormonpräparate festzustellen, zumal die Vielzahl von Vergleichen die Wahrscheinlichkeit erhöht, dass signifikante Effekte auf Zufall beruhen. Die Ergebnisse sind inkonsistent und lassen keinen Unterschied zwischen Progesteron, Dydrogesteron und den anderen Gestagenen erkennen (Tab.2) [5]. Tab.2. Einfluss des Zeitraums zwischen Menopause und Beginn der Hormontherapie sowie der Therapiedauer auf das Brustkrebsrisiko (Hazard Ratio = HR) von postmenopausalen Frauen. (* = signifikant gegenüber unbehandelten postmenopausalen Frauen) (nach Fournier et al [5]). Präparate Zeitraum Menopause - Therapie Therapie Therapie Therapie < 2 Jahre 2-5 Jahre 5-10 Jahre > 10 Jahre Beginn HRT Fälle HR Fälle HR Fälle HR Fälle HR Estrogen + < 3 Jahre 23 0, , ,47* 39 1,92* Progesteron > 3 Jahre 8 0, , ,89 4 0,97 Estrogen + < 3 Jahre 31 1, , , ,35 Dydrogesteron > 3 Jahre 6 1,14 6 0, ,77* 4 1,83 Estrogen + andere < 3 Jahre 124 1,89* 156 1,88* 153 1,87* 64 2,32* Gestagene > 3 Jahre 13 1, ,79* 35 2,21* 4 1,07 Einfluss des Body Mass Index auf die Ergebnisse von Brustkrebsstudien Die Zusammensetzung des Untersuchungskollektivs hinsichtlich des BMI ist aus zwei Gründen von besonderer Bedeutung: Die Collaborative Reanalyse sowie andere große Beobachtungsstudien haben gezeigt, dass Übergewicht und vor allem Adipositas das Brustkrebsrisiko stark erhöht, und dass bei übergewichtigen/adipösen Frauen eine Hormontherapie das Brustkrebsrisiko nicht weiter erhöht, sondern eher reduziert [8-13]. Auch die vermeintliche Zunahme des Brustkrebsrisikos durch eine Estrogen/MPA-Kombination in der WHI-Studie ist auf eine Reduktion des Risikos in der Placebogruppe aufgrund einer Hormonsubstitution vor Studienbeginn zurückzuführen [14,15]. Dementsprechend wird bei einem Untersuchungskollektiv mit einem zu geringen Anteil an übergewichtigen Frauen (wie bei der MARIE-Studie) ein höheres Brustkrebsrisiko gefunden als bei einem hohen Anteil von Frauen mit einem BMI > 25 kg/m 2 (wie bei der WHI-Studie) [16]. Der Einfluss des BMI auf das Ergebnis von Brustkrebsstudien unter einer Hormontherapie ist in Abb.1 dargestellt. Von besonderer Bedeutung ist dieser Zusammenhang für nicht-randomisierte Studien, weil Frauen mit Übergewicht oder Adipositas ein hohes Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen haben, sodass sie bevorzugt mit transdermalem Estradiol sowie zusätzlich mit Progesteron oder Dydrogesteron behandelt werden. Die transdermale Estrogentherapie erhöht das Thromboserisiko nicht oder nur gering [17], während man das natürliche Progesteron sowie das fälschlicherweise als Progesteronähnliches Gestagen bezeichnete Dydrogesteron als Substanzen mit geringem Risikopotential

4 betrachtet hat. Aufgrund dieses Selektionsfehlers wird wie in Abb.1 dargestellt bei diesen Frauen häufig keine oder nur eine geringe Zunahme des relativen Brustkrebsrisikos errechnet. Im Gegensatz dazu dürfte man bei Frauen mit Normalgewicht auch unter der transdermalen Estrogentherapie mit zusätzlichem Progesteron oder Dydrogesteron wie bei anderen Gestagenen ein erhöhtes Brustkrebsrisiko finden, vorausgesetzt, die Dosierung des Progesterons ist ausreichend. Im Mai 2009 wurden während des EMAS-Kongresses in London Daten aus der E3N-Studie präsentiert, die trotz eines oralen oder transdermalen Progesteron-Zusatzes auf ein erhöhtes estrogeninduziertes Risiko des Endometriumkarzinoms schließen lassen [Vortrag von Chabert-Buffet et al.]. Abb.1. Modell des Einflusses des Anteils von Frauen mit Übergewicht auf das errechnete Brustkrebsrisiko unter einer Hormontherapie (HT) im Vergleich zu einer Placebo-Behandlung (PL) (nach Kuhl & Wiegratz [16]). Dargestellt ist ein Kollektiv von Frauen, von denen 75% Normalgewicht (N, grün) und 25% Übergewicht (Ü, gelb) haben (oben) sowie Frauen, von denen 25% Normalgewicht und 75% Übergewicht aufweisen (unten). Unter der Placebo- Behandlung (PL, links) gibt es bei jeweils Frauen mit Normalgewicht 50 Brustkrebsdiagnosen, und bei jeweils Frauen mit Übergewicht 100 Brustkrebsdiagnosen pro Jahr (rot). Unter der Hormontherapie steigt bei Frauen mit Normalgewicht die Zahl der Brustkrebsdiagnosen auf 100, während sie bei übergewichtigen Frauen unverändert bei 100 bleibt (rechts). Dementsprechend errechnet sich unter einer Hormontherapie bei einem Anteil von 25% übergewichtigen Frauen ein relatives Brustkrebsrisiko von 1,60, das bei einem Anteil von 75% Übergewichtigen mit 1,14 erheblich niedriger ist. Schlussfolgerung Es gibt keinen Unterschied zwischen der transdermalen und der oralen Estrogentherapie hinsichtlich des postmenopausalen Mammakarzinomrisikos. Es gibt keinen Beweis für Unterschiede zwischen Kombinationen von Estrogenen mit unterschiedlichen Gestagenen im Hinblick auf das Risiko des postmenopausalen Mammakarzinoms. Dies gilt auch für Progesteron und Dydrogesteron.

5 Literatur 1. Lyytinen H, Pukkala E, Ylikorkala O: Breast cancer risk in postmenopausal women using estrogenonly therapy. Obstet Gynecol 2006; 108: Lyytinen H, Pukkala E, Ylikorkala O: Breast cancer risk in postmenopausal women using estradiolprogestogen therapy. Obstet Gynecol 2009; 113: Fournier A, Berrino F, Riboli E, et al.: Breast cancer risk in relation to different types of hormone replacement therapy in the E3N-EPIC cohort. Int J Cancer 2005; 114: Fournier A, Berrino F, Clavel-Chapelon F: Unequal risks for breast cancer associated with different hormone replacement therapies: results from the E3N cohort study. Breast Cancer Res Treat 2008; 107: Fournier A, Mesrine S, Boutron-Ruault MC, et al.: Estrogen-progestagen menopausal hormone therapy and breast cancer: does delay from menopause onset to treatment initiation influence risks? J Clin Oncol 2009; 27: Flesch-Janys D, Slanger T, Mutschelknauss E, et al.: Risk of different histological types of postmenopausal breast cancer by type and regimen of menopausal hormone therapy. Int J Cancer 2008; 123: Million Women Study Collaborators: Breast cancer and hormone replacement therapy in the Million Women Study. Lancet 2003; 362: Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer: Breast cancer and hormone replacement therapy: collaborative reanalysis of data from 51 epidemiological studies of women with breast cancer and women without breast cancer. Lancet 1997; 350: Schairer C, Lubin J, Sturgeon S, et al. Menopausal estrogen and estrogen-progestin replacement therapy and breast cancer risk. JAMA 2000; 283: Morimoto LM, White E, Chen Z, et al. Obesity, body size, and risk of postmenopausal breast cancer: the Women s Health Initiative (United States). Cancer Causes Control 2002; 13: Lahmann PH, Lissner L, Gullberg B, et al. A prospective study of adiposity and postmenopausal breast cancer risk: the Malmö Diet and Cancer Study. Int J Cancer 2003; 103: Stefanick ML, Anderson GL, Margolis KL, et al. Effects of conjugated equine estrogens on breast cancer and mammography screening in postmenopausal women with hysterectomy. JAMA 2006; 295: Ahn J, Schatzkin A, Lacey JV, et al. Adiposity, adult weight change, and postmenopausal breast cancer risk. Arch Intern Med 2007; 167; Kuhl H. Breast cancer risk in the WHI study: the problem of obesity. Maturitas 2005; 51: Anderson GL, Chlebowski RT, Rossouw JE, et al. Prior hormone therapy and breast cancer risk in the Women s Health Initiative randomized trial of estrogen plus progestin. Maturitas 2006; 55: Kuhl H, Wiegratz I: Kommentar zu den Ergebnissen der deutschen Brustkrebsstudie MARIE. Frauenarzt 2008; 49:

6 17. Canonico M, Plu-Bureau G, Lowe GDO, et al.: Hormone replacement therapy and risk of venous thromboembolism in postmenopausal women: systematic review and meta-analysis. BMJ 2008; 336: