Hormontherapie und Thromboserisiko

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1 Hormontherapie und Thromboserisiko Georg-Friedrich von Tempelhoff Hanauer Ärzteverein 9. Februar 2016

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3 Klagewelle gegen Pillenanbieter

4 Hormonrezeptor positiver Brustkrebs und Hormontherapie Vereinigte Staaten

5 Altersspezifische Fallzahl von Thrombose (je Einwohner) in Deutschland 2000 bis 2006 Verordnete Tagesdosen von Östrogenen zur Hormonersatztherapie in Deutschland (in Millionen Tagesdosen) 1999 bis Prozentige Reduktion der Thromboserate in der Altersgruppe > 45 Jahre

6 Venöse Thrombose (VT) Alter und Geschlecht Population basierter Kohortenstudie 25 Jahre Silverstone MD Arch Int Med ;1998 Jährliche VT Inzidenz: 110 / Frauen Olmstedt County Minnesota

7 Dept. of Economic and Social Affairs United Nations World contraceptive patterns Orale Kontrazeption Frauen im reproduktiven Alter 9 % Weltweit 18 % westlichen Ländern 28 % United Kingdom 38 % Deutschland (DGGG 2010)

8 Frauen im Reproduktiven Alter in Deutschland DGGG 2010

9 Methoden zur hormonellen Antikonzeption Mikropille: Hormonvaginalring: Verhütungspflaster : niedrig dosierte Östrogen / Gestagen Kombination Ethinylestradiol + Desogestrel, Drospirenon, Gestoden, Levonorgestrel, Lynestrenol, Norethisteron, Norgestimat Östradiol Valerat + Dienogest, mikron. Östradiol + Nomegestrol Östrogen / Gestagen Kombination Ethinylestradiol +Etonogestrel Östrogen / Gestagen Kombination Ethinylestradiol + Norelgestromin Minipille: Gestagen Desogestrel, Levonorgestrel, Norethisteron Drei-Monatsspritze: Implantate: Gestagen i.m. Medroxyprogesteronacetat (MPA), Norethisteron Gestagen s.c. Etonogestrel Hormonspirale (IUS): Gestagen i.u. Levonorgestrel

10 Hormonelle Antikonzeption Norehisterone, Gestoden X X X X (IM) Ring Chlormadion Dienogest, Nomegestrol Cyproteronacetat (nicht als Kontrazeptivum zugelassen) X X X auch komb. 4 Phasen Östradiol Valerat

11 Angewandte Antikonzeptionsmethoden in Deutschland DGGG 2010 * 6,6 Millionen Frauen Langzeitdaten zur kombinierten oralen Östradiol Valerat / Dienogest Kontrazeption stehen noch aus *EE: Ethinylestradiol

12 Hormonal influence on hemostasis in women Trigg DE. Semin Thromb Hemost. 2011;37:77-86 (EE) Ethninyl Estradiol + Gestagen: EE-Dosis abhängiger Anstieg: Abfall: Gerinnungsaktivierung: Viskosität: Fibrinolysesteigerung: Venöse Vasodilation Fibrinogen Prothrombin F VII, VIII, X Antithrombin anti Xa TFPI Prothrombin F1 + F2 TAT APC Resistenz Thrombozytenaktivierung Erythrozytenverformbarkeit PAI-1 Ag und Akt. PAP t-pa Akt.

13 Hormonale Kontrazeption und Thrombose dänische Kohortenstudie ( ) Lidegaard et al. BMJ 2009;339: Thrombosediagnose (TVT) während OAC über 3,4 Millionen Frauenjahren OR TVT: Frauen unter OAC vs. Frauen ohne OAC OR TVT im 1., und nach dem 4. Jahr: Frauen unter OAC vs. Frauen ohne OAC

14 Hormonale Kontrazeption und Thrombose dänische Kohortenstudie ( ) Lidegaard et al. BMJ 2009;339: Thrombosediagnose (TVT) während OAC über 3,4 Millionen Frauenjahren

15 1. Generation Hormonale Kontrazeption und Thrombose dänische Kohortenstudie ( ) Lidegaard et al. BMJ 2009;339: Thrombosediagnose (TVT) während OAC über 3,4 Millionen Frauenjahren Ereignisrate TVT im 1., und nach dem 4. Jahr: Frauen unter OAC vs. Frauen ohne OAC Abhängigkeit von der Östrogendosierung und Gestagenkombination 2. Generation o 3. Generation 4. Generation

16 Hormonale Kontrazeption und Thrombose dänische Kohortenstudie ( ) Lidegaard et al. BMJ 2009;339: Thrombosediagnose (TVT) während OAC über 3,4 Millionen Frauenjahren Ereignisrate TVT im 1., und nach dem 4. Jahr: Frauen unter OAC vs. Frauen ohne OAC Abhängigkeit von der Östrogendosierung und Gestagenkombination

17 The safety of a drospirenone-containing oral contraceptive: European Active Surveillance study on Oral Contraceptives Dinger J et al. Contraception Frauen mit COC Einnahme ; Überwachungszeitraum Frauen Jahre

18 Cochrane Meta-analyse (25 studies) Combined oral contraceptives: venous thrombosis 12/2013 de Bastos et al 2014 LNG: Levonorgestrel (2) GSD: Gestoden (3) DSG: Desogestrel (3) NRG: Norgestimat (3) CPA: Cyproteronacetat DRSP: Drospirenon (4) GSD, DSG, CPA, DRSP 50-80% höheres TVT Risiko als LNG

19 2014

20 Fallkontrollierte Studie zu COC und Thrombembolie Risiko (QResearch and CPRD databases) Vinogradova et al. BMJ 2015 CPRD Clinical Practice Research Datalink 618 Praxen / TVT QResearch primary care database 722 Praxen / TVT

21 Venous thromboembolism in women using a contraceptive transdermal patch and oral contraceptives Jick S et al. Contraception 2006 Fall kontrollierte Studie (US Datenbank zur Erfassung von Behandlungsabläufen) Frauen zwischen 15 und 44 Jahre mit Beginn einer Kontrazeption Hormonpflaster 20 µg Ethinylestradiol und 150 µg Norelgestromin vs. COC (mono- oder triphasiches) EE 35 µg + Norgestimate-35 vs. Non User Inzidenz idiopathischer Thrombosen: n = 68 VTE Rate: Pflaster 52.8 / FJ (95% CI ) COC 41,8 /100,000 FJ (95% CI ) OR Pflaster vs. COC 0.9 (95% CI )

22 Transdermale Kontrazeption und Thrombose Cole et al. Obstet. Gynecol. 2007;109: Zeitraum: 32 Monate (04/2002 bis ) Vergleich Thrombose/Infarkt/Insult - Rate Hormonpflaster (P) und Mikropille (COC) P: 20 µg EE µg Norelgestromin COC: 35 µg EE µg Norgestimat

23 Serum - Hormonkonzentrationen White et al. Contraception. 2006;74:293-6 nach Pflaster: EE konstant: 100 pg/ml NGM konstant: 1 ng/ml + 2,8 ng/ml LNG nach COC: EE Peak nach 2h: 130 pg/ml EE: 35 µg NGM: 250 µg NGM 2h: 2,2 ng/ml + 2,8 ng/ml LNG rascher Abfall nach Vaginalring: EE konstant: 20 pg/ml K-DG konstant: 1,5 ng/ml nach COC: EE Peak nach 2h: 125 pg/ml EE: 30 µg DG: 150 µg DG 1,6 ng/ml rascher Abfall LNG: Levenorgestrel; NGM: Norgestimat; K-DG: Keto-Desogestrel (Etonorgestrel)

24 Hormonale nicht orale Kontrazeption und Thrombose dänische Kohortenstudie - follow-up study Lidegaard et al. BMJ Frauen Jahre, objektivierte TVT Erstdiagnosen

25 venous thrombosis in transdermal contraceptive patch users and combined oral contraceptive (COC) with norgestimate

26 Risk of idiopathic venous thromboembolism in users of progestagens alone Vasilakis C le et al. Lancet 1999 Kohorten Studie Frauen (general practices research database), Alter < 50 Jahre Nur Progesteron Kontrazeption, andere Indikation

27 Progestogen-only contraception in women at high risk of venous thromboembolism Conard J et al. Contraception Frauen mit nur Progestin haltigen OC (Chlormadinone acetate 10 mg/d) 102 vergleichbare Frauen ohne OC.

28 Progestogen-only contraception in women at high risk of venous thromboembolism Conard J et al. Contraception Frauen mit nur Progestin haltigen OC (Chlormadinone acetate 10 mg/d) 102 vergleichbare Frauen ohne OC. keine VT VT

29 Risk of venous thromboembolic events in women taking progestin-only contraception: a meta-analysis Mantha S et al BMJ 2012

30 RCOG - Statement Thrombose, Thrombophilie und Kontrazeption Faculty of Sexual & Reproductive Healthcare Nov 2014 Kombinierte Östrogen/Progesteronhaltige Kontrazeptionen COC: Mikropille P: Pflaster R: Vaginalring CIC: Monatsspritze 1 Keine Einschränkung zur Kontrazeption. 2 Vorteile der Kontrazeption überwiegen die theoretischen Risiken. 3 Risiken überwiegen die Vorteile der Kontrazeption. 4 Kontraindikation für Kontrazeption.

31 RCOG - Statement Thrombose, Thrombophilie und Kontrazeption Faculty of Sexual & Reproductive Healthcare Nov 2014 Nur Progesteron- haltige Kontrazeptionen POP: D/NE: LNG/ETG: Minipille Depot MPA /Norethisterone Implantat, intrauterine device Levenogestrel/Etenolgestrel 1 Keine Einschränkung zur Kontrazeption. 2 Vorteile der Kontrazeption überwiegen die theoretischen Risiken. 3 Risiken überwiegen die Vorteile der Kontrazeption. 4 Kontraindikation für Kontrazeption.

32 Methoden zur Hormonersatz Therapie Peri- frühe Postmenopause: Postmenopause: Hysterektomierte Frauen: Östrogenpräparate: sequentielle Östrogen/Progesteron kontinuierliche Östrogen/Progesteron nur Östrogenmonotherapie sonst kombinierte HT Östradiol, konjugierte equine Östrogene (Östron, Equillin, Östradiol) Tibolon (Gestagenderivat) Verabreichung: - oral: Östradiol: 1-2 mg/die (+Gestagen) Tibolon : 2,5 mg/die - transdermal: Östradiol: 0,025-0,1 mg/die (+Gestagen) - Vaginaltabletten: Östradiol: 0,025 mg/die - Vaginalring: Östradiol: 0,0075 mg/die - topisch: intranasal, vaginal

33 Studien zur Thromboseinzidenz während Hormonersatztherapie

34 Risikofaktoren für Thrombose unter HRT Postmenopausalen Frauen WHI Study - Estrogen plus progestin and risk of venous thrombosis Cushman et al. JAMA 2004;292:

35 Risikofaktoren für Thrombose unter HRT Postmenopausalen Frauen WHI Study - Estrogen plus progestin and risk of venous thrombosis Cushman et al. JAMA 2004;292: Altersabhängiges Thromboserisiko unter HRT Alter 60 Dekade: 2,27 (95% CI, 1,19 4,33) Alter 70 Dekade: 4,28 (95%CI, 2,38 7,22) Alter 80 Dekade: 7,46 (95% CI, 4,32 14,38)

36 Risikofaktoren für Thrombose unter HRT Postmenopausalen Frauen WHI Study - Estrogen plus progestin and risk of venous thrombosis Cushman et al. JAMA 2004;292: BMI abhängiges Thromboserisiko unter HRT BMI kg/m 2 : HR: 3.8, 95% CI, BMI > 30 kg/m 2 : HR: 6.61, 95% CI,

37 Thromboserisiko und HRT im ersten Jahr und in den Folgejahre

38 HT und Thrombose bei postmenopausalen Frauen 10 Jahre Beobachtungszeitraum Canonico et al Arterios. Thromb. Vasc. Biol. 2010;30:340-5 ODDS Ratio Thromboseinzidenz im Vergleich zu Niemals Anwender"

39 Differential effects of oral and transdermal estrogen/progesterone regimens on sensitivity to activated protein C among postmenopausal women: a randomized trial. Oger et al. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 2003; 23: postmenopausale Frauen randomisiert zu entweder: 1 mg 17beta-estradiol oral mg progesterone/d (n=63) oder 50 µg 17beta-estradiol transdermal/d mg progesterone/d (n=68) oder Plazebo (n=65) für 6 Monate

40 Thromboserisiko während oraler und transdermalder HRT

41 Influence of HRT on Hemostatic Variables in Women with Previous Venous Thromboembolism Høibraaten et al Thromb Haemost 2001; 85: Randomisierte Studie 140 Frauen; Dauer 24 Monate Oral 2 mg 17-ß estradiol + 1 mg norethisterone acetate (n = 71) Placebo (n = 69)

42 Influence of HRT on Hemostatic Variables in Women with Previous Venous Thromboembolism Høibraaten et al Thromb Haemost 2001; 85: Erneute Thrombose HRT Gruppe: 8/71 (10,7%) Placebo Gruppe 1/69 (2,3%); p = 0,04

43 Einfluss Faktor V Leiden Mutation auf Thromboserisiko während HRT Eisenberg et al J Steroid Biochem Mol Biol. 2014; 142: Thrombose Risiko für FV Leiden Träger unter HRT 5 Fach höher

44 RCOG - Statement Thrombose, Thrombophilie und HRT 1. Thromboserisiko unter oraler HRT ist um den Faktor 2-3 erhöht. 2. Thromboserisiko unter Transdermale HRT ist deutlich geringer gegenüber oralen HRT. 3. Thromboserisiko im ersten Jahr der HRT am Höchsten und normalisiert sich nach Beendigung der Behandlung. 4. Bei Thromboseentwicklung unter HRT sollte Behandlung beendet werden. - Fortsetzung unter Antikoagulation ist aber eine Option - Umstellung auf transdermale HRT 5. Beginn der HRT in der frühen Menopause ist mit geringerem TVT belastet.

45 RCOG - Statement Thrombose, Thrombophilie und HRT 1. Vor Beginn einer HRT individuelle Risiko Evaluierung: 2. HRT Beginn sollte früh im Klimakterium begonnen werden. 3. Regelmäßige Überprüfung ob HRT noch notwendig ist.

46 RCOG - Statement Thrombose, Thrombophilie und Kontrazeption 1. Venöse Thrombembolie Risiko ist unter allen kombinierten hormonellen Kontrazeptiva (Mikropille, Patch, vaginal Ring) erhöht. Das absolute Risiko ist aber klein. 2. Relatives Risiko in den ersten Monaten am höchsten, nimmt danach ab bleibt aber unter Einnahme bestehen. 3. Minipille (Progesteron -Pille, -3 Monatsinjektion, Spirale) sind nicht mit einem erhöhten Thromboserisiko nach aktueller Studienlage verbunden. 4. COC nicht vor 3 Wochen post partal beginnen.

47 Hormonale Therapie/Kontrazeption und Operation Thrombophiliediagnostik praktische Bedeutung. Rath W, v.tempelhoff G-F. Frauenarzt 2011 Aussetzen der HT/COC abhängig vom Operations Risiko: - Dauer, Umfang, Art der OP: Orthopädische Interventionen, Varizen-OP, Kosmetischen Operationen, etc. - Ko-Faktoren: Alter, Malignom, Immobilität, Infektion, etc. Thrombophilie: Absetzen der Hormontherapie 4-6 Wochen vor Operation: - COC, P, R, CIC Übergangsweise Umstellung auf Minipille möglich - HT transdermales Östrogenpflaster - Minipille keine Pause Notfall Operation: NMH Prophylaxe prolongieren

48 Thrombophiliediagnostik praktische Bedeutung. Rath W, v.tempelhoff G-F. Frauenarzt 2011 Im Hinblick auf eine generelle Thrombophiliediagnostik vor der Verschreibung von OC sollte folgendes bedacht werden: Es müssten Frauen untersucht und 500 ansonsten gesunden Frauen mit heterozygoter Faktor V-Leiden Mutation OC vorenthalten werden, um e i n e VTE zu vermeiden, oder: es müssten Frauen auf Faktor V-Leiden Mutation gescreent werden, um eine tödliche thromboembolische Komplikation zu verhindern.