Risikoarme HRT. - transdermale Östrogene und natürliches Progesteron -

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1 Risikoarme HRT - transdermale Östrogene und natürliches Progesteron - Dr. H. Lacher / PD Dr. A. Römmler Hormon Zentrum München

2 Bilanz einer oralen ERT/HRT: Das Hormon-Dilemma Stand 2005 Therapie* vorteilhaft Klimakterische Beschwerden 0,1-0,2 Urogenitale Beschwerden 0,2-0,4 Primärprävention* vorteilhaft Osteoporose Frakturen 0,3-0,6 Kolorektale Karzinome 0,4-0,6 Alzheimer Demenz 0,4-0,6 nachteilig Mamma-Karzinom ERT (Dauer) 1,2-1,5 HRT (Dauer) 2-3 RR Gallenblasenaffektionen bis 2,5 Ovarial-Karzinom (ERT) bis 2,0 venöse Thromboembolien 1. J 3-4 Sekundärprävention Herz-Kreislauf Ereignisse nachteilig, keine - venöse Thromboembolien bis 2,5 Prävention - cerebro-kardiovaskuläre bis 1,4 *bei gefäßgesunden Frauen; RR= relatives Risiko (Herzinfarkt, Apoplex) nach Beral et al. 2003; Birkhäuser et al. 2003; Grodstein et al. 1996, 1997, 2001; Huley et al. 1998; Lauritzen 2001; Lacey et al ; Scarabin et al. 2003; WHI 2002; Zandi et al Römmler 2003;

3 Konsequenzen aus der Studienlage Statt Östrogene als risikoreich zu verteufeln besser Ursachen für möglichen Risiken suchen und Wege zur Risikoreduktion aufzeigen

4 Thromboserisiko viele Einflussgrößen Lebensstil Genetische Dispositionen / Polymorphismen Lipidstoffwechsel u.v.m. aber auch: hepatischer First-Pass-Effekt einer oralen HRT

5 Orale versus transdermale ERT - nachteilige erste Leberpassage - Östron und Metabolite, Brustbelastung Bindungsproteine (zb SHBG, TBG, CBG) Angiotensinogen Gerinnungsfaktoren (Plasminogen Aktivator Inhibitor, Faktor VII, von Willebrand Faktor, APC-Resistenz, P-Selektinund Thrombozyten-Aktivierung) Entzündungsparameter CRP (fördert PAI-1) Triglyzerid-Anstieg, kleine LDL-Partikelgröße IGF-1 vermindert (Body composition) Beispiele

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7 Venöse Thromboembolien (Erstereignisse) unter alleiniger Östrogengabe (ERT), Risikovergleich nach Darreichung ERT transdermal RR; OR, CI 95% oral RR; OR; CI 95% 1) Scarabin et al ,9 (CI 0,5-1,6) 3,5 (CI 1,8-6,8) 2) Jick et al alle Dosierungen 3.6 (CI ) mg konj. Östrogene mg konj. Östrogene 1.25 mg konj. Östrogene 2.1 (CI 0,4-11,1) 3.3 (CI 1,4-7,8) 6.9 (CI 1,5-33,0) 3) Miller et al (CI ) 4) Daly et al ,0 (CI 0,5-7,6)* 4,6 (CI 2,1-10,1) 1: Fall-Kontrollstudie; Patientenalter 62 ±6,8 Jahre; 155 Fälle und 381 Kontrollen; mittlere Östrogen-Tagesdosis 50 µg (0,05 mg) transdermal, 1,5 mg oral. 2: Meta-Analyse, Patientenalter Jahre; Risikoaufschlüsselung nach Östrogendosis. 3: Meta-Analyse, meist konjugierte Östrogene, Daten vom 1. Anwendungsjahr 4: Fall-Kontrollstudie; Patientenalter Jahre; 103 Fälle und 178 Kontrollen; * nur 5 Fälle unter transdermaler Östrogengabe enthalten, CI bis 0,5!! Römmler 2004

8 Risiko venöser Thromboembolien (Erstereignisse) unter kombinierter Östrogen-Gestagengabe (HRT) Risikovergleich transdermale versus orale Östrogenanwendung H R T transdermale ERT + Progestagen RR /OR (CI 95%) orale ERT + Progestagen RR /OR (CI 95%) 1) Scarabin PY et al ,9 (CI 0,5-1,6) 3,6 (1,9-7,0) 2) Hoibraaten E et al ,5 (1,5-8,2) 3) Perez Gutthann S et al ,6 (2,5-8,4) 4) Cushman M et al ,1 (1,6-2,7)* 1: Fall-Kontrollstudie; Patientenalter 62 ±6,8 Jahre; 155 Fälle und 381 Kontrollen; mittlere Östrogen-Tagesdosis 50 µg (0,05 mg) transdermal, 1,5 mg oral. 2: Randomisierte, doppelverblindete, plazebokontrollierte Studie; 140 Frauen, HRT mit 2 mg Estradiol und 1 mg Norethisteronazetat täglich; Risikoangabe des ersten Anwendungsjahrs, vorzeitiger Studienabbruch wegen hoher Risiken 3: Kohortenstudie aus Frauen, davon 292 Fälle und Kontrollen; Frauenalter Jahre; 7 Fälle unter transdermaler Östrogengabe wurden eingeschlossen, aber nicht extra ausgewertet; angegebenes Risiko betrifft die ersten 6 Anwendungsmonate; diverse Gestagene 4: WHI-Studie, randomisiert, doppelblind, plazebokontrolliert; Frauenalter J. Gesamtkollektiv Frauen; 0,625 mg konjugierte Östrogene mit 2,5 mg Gestagene dazu (MPA, Medroxyprogesteronazetat).; mittlere Beobachtungszeit 5,6 Jahre, dann vorzeitiger Studienabbruch; * Risikoangaben erfassen hier den Durchschnitt der gesamten Anwendungszeit und nicht nur das erste Jahr mit seinen höchsten Risiken Römmler 2004

9 Resümee Thromboserisiko und HRT Risikobehaftet ist 1. Substanz: die Östrogengabe und nicht das Gestagen 2. Darreichungsform: die orale (hepatische Belastung) und nicht die transdermale 3. Anwendungsdauer: das 1. Jahr, dann nachlassend bis zum 5. Jahr

10 Europa Repräsentative Bevölkerungsuntersuchung (national population-based cohort study) Abgleich mit einzigartigem umfassenden nationalen Krebsregister Frauen befragt davon postmenopausale ausgewertet Alter Jahre 43,5% ever HRT-user ; 35% current user keine konj. Östrogene/MPA; meist E2 und NETA

11 Risikofaktoren für zunehmende Brustkebs-Inzidenz Genetik (familiär) Frühe Menarche Parität und Alter der ersten Geburt Späte Menopause hoher postmenopausaler BMI Lebensstil (Alkohol, Nikotin, Bewegung, Geographie u.a.) 27 % Anteil orale HRT <5J RR 2,6 (1,9-3,7 95% CI ) adjustiert >5J RR 3,2 (2,2-4,6 95% CI ) adjustiert europäische Daten mit hoher Brisanz

12 Relatives Brustkrebsrisiko RR (95% CI): geschätzter Anstieg durch orale ERT bzw. HRT Östrogene Östrogene +Progestagene Santen RJ et al. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 16-23

13 Neue, gezielte amerikanische Studien Brustkrebsrisiko (OR) bei Frauen mit ERT versus HRT nach neuen, gezielten Studien aus USA und Kanada Anwendung Dauer OR 95% CI US-Amerika (1) - nur Östrogene (ERT) 2- <5 J 1,01 0,71-1,43 5 J 0,81 0,63-1,04 - Östrogene- Progestagene (HRT) 2- <5 J 1,25 0,89-1,77 5 J 1,54 1,10-2,17 Kanada (2) - nur Östrogene (ERT) 10 J 1,74 0,93-3,24 - Östrogene- Progestagene (HRT) 10 J 3,48 1,00-12,11 OR=Odds Ratio; 1. Weiss LK et al Kirsh V et al. 2002

14 Relatives Brustkrebsrisiko (RR) bei 50-64jährigen Frauen mit ERT bzw. HRT in Bezug auf die Substanz (in Europa) Anwendung bis 6 Jahre Eine Millionen Frauen Studie (1): Relatives Risiko (RR) 95% CI Östrogene-Progestagene 2,00 1,88-2,12 Tibolon 1,45 1,25-1,68 nur Östrogene * 1,30 1,21-1,40 *oral und transdermal gemeinsam Dänische Krankenschwester Studie (2): Östrogene-Progestagene 2,70 1,96-3,73 Tibolon 4,27 1,74-10,51 nur Östrogene (oral) 1,96 1,16-3,35 1. Beral et al (One Million Women Study) 2. Stahlberg et al (Danish Nurse Cohort) 3. Jernstrom et al (WHIL-Study Schweden) dgl. *

15 Brustkrebsrisiko (RR,OR,HR) bei Frauen mit HRT Anwendungsdauer, 4 europäische Studien Anwendung Dauer RR 95% CI Großbritannien (1; RR) Östrogene- Progestagene < 1 J 1-4 J 1,45 1,74 1,19-1,78 1,60-1,89 (alle) 5-9 J 2,17 2,03-2,33 10 J 2,31 2,08-2,56 Dänemark (2; RR) Östrogene- < 1 J 2,28 1,26-3,15 Progestagene 2-4 J 1,84 1,07-3,15 (alle) 5-9 J 2,58 1,64-4,05 10 J 3,08 1,87-5,06 Schweden (3; HR) Östrogene- 1-< 2 J 3,70 1,80-7,40 Progestagene kontin. 2-< 4 J 2,20 0,84-5,90 (alle) 4 J 3,70 1,80-7,70 Schweden (4; OR) Östrogene- 0,1-2 J 1,25 0,96-1,63 Progestagene kontin. 2 5 J 1,40 1,01-1,94 (alle) 5-10 J 2,43 1,72-3,44 10 J 2,95 1,84-4,72 1. Beral et al (One Million Women Study) 2. Stahlberg et al (Danish Nurse Cohort) 3. Jernstrom et al (WHILA Study Schweden) 4. Magnusson et al (Schweden)

16 Brustkrebsrisiko?

17 Risiko Mammakarzinom HRT Graviditäten hohe Östrogenspiegel + hochdosierte Progestagene hohe Östrogen- + hohe Progesteronspiegel Lancet 2003; 362: Beral V et al.: Breast cancer and hormonereplacement therapy in the Million Women Study. Lancet 2002, 360: (Collabor.Gr Reanalysis: 47 epidemiological studies, women with breast cancer and women without the disease.

18 Gravidität ; Brustkrebs (194 vs 374 Kontrollen; Alter (CA) 50,9 J (31-69); Beobachtungszeit 20,5 J (4-32); Kollektiv Schwangerschaftshormone im dritten Trimester Östradiol u Östriol Östron >18,7ng/ml vs niedrigste Dezile Progesteron >270ng/ml vs niedrigste Dezile dgl. bei Brustkrebs vor 50. Lj Brustkrebs-Inzidenz OR (95% CI) keine Assoziation 2,5 (1,0-6,2) 0,49 (0,22-1,1) 0,30 (0,10-0,9) Peck JD et al. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2002; 11(4):361-8

19 PMP, doppelblind, randomisiert (alles transdermal; vor Chirurgie) in vivo: Progesteron kann proliferativen Östrogeneffekt auf Brustepithelien antagonisieren!! Foidart JM et al. Estradiol and progesterone regulate the proliferation of human breast epithelial cells. Fertil Steril 1998; 69:963 9

20 HRT-Risikoreduktion auch beim Brustkrebs möglich? Klinische Endpunkt-Studien zur transdermalen ERT und zum Progesteron

21 Brustkrebsrisiko (RR) HRT vorwiegend aus transdermalem Östrogen (über 83%) und natürlichem oralen Progesteron (über 58%); prospektiv 3175 Frauen (Alter MW 50,0 J.); mittlere Beobachtungszeit 9,3 Jahre; französische Kohorte; de Lignieres et al ERT/HRT-Design RR 95% CI adjustiert ERT (11%) und HRT (89%) nur HRT davon Östrogene: - 83% transdermales Östrogen-Gel - 17% Östrogen-Pflaster, orales Östrogen, orale konjugierte Östrogene davon Gestagene: - 58% Progesteron - 10% Dydrogeston - 3% Medroxyprogesteronazetat (MPA) - restl synthetische Gestagene 0,98 0,65-1,48 n.s. 1,10 0,73-1,66 n.s. ERT= Östrogen-Ersatztherapie; HRT= Östrogen-Gestagen-Ersatztherapie CI = Vertrauensbereich; n.s. = nicht signifikant Römmler 2003

22 ERT / HRT - Anwendungsdauer Brustkrebsrisikos (RR) bei einer HRT vorwiegend aus transdermalem Östrogen (über 83%) und natürlichem oralen Progesteron (über 58%); prospektiv 3175 Frauen (Alter MW 50,0 J.), mittlere Beobachtungszeit 9,3 Jahre französische Kohorte, nach de Lignieres et al ERT / HRT- Anwendung Keine oder < 1 J. ERT / HRT 1-4 Jahre ERT / HRT 5-9 Jahre ERT / HRT 10 Jahre RR 1 0,86 1,03 1,15 95 % CI 0,49-1,49 0,6-1,75 0,64-2,05 Statistik n.s. n.s. n.s. ERT= Östrogen-Ersatztherapie; HRT= Östrogen-Gestagen-Ersatztherapie CI = Vertrauensbereich; n.s. = nicht signifikant

23 Darreichungsart der Östrogene Brustkrebsrisiko (RR) in der Millionen Frauen Studie mittleres Alter 55,9 Jahre, mittlere Beobachtungszeit 2,6 Jahre britische Studie, nach Beral et al Anwendung bis zu 5 Jahren RR 95% CI Statistik Östrogene implantiert 1,65 1,26-2,16 p<0,0001 Tibolon (Liviella) 1,45 1,25-1,67 p<0,0001 Östrogene oral 1,32 1,21-1,45 p<0,0001 Östrogene transdermal 1,24 1,11-1,39 p<0,0001 ERT= Östrogen-Ersatztherapie; HRT= Östrogen-Gestagen-Ersatztherapie CI = Vertrauensbereich; p = signifikant Römmler 2003

24 Darreichungsart der Östrogene und Art des Gestagens: Brustkrebsrisiko (RR) in der E3N-EPIC-Kohorte postmenopausale Frauen, mittleres Alter 55,9 4,9 (40-66,1) J. mittlere Anwendungsdauer 2,8 1,9 (2,4-3,1) Jahre mittlere Beobachtungszeit 5,8 2,4 (0,1-10,6) Jahre 948 Brustkrebsfälle (französische Studie, Fournier A et al. 2005) 3. ERT / HRT-Anwendungsart Schwache Östrogene Östriol, vaginales E2 Östrogene allein selten oral, meist transdermal Östradiol transdermal - mit Progesteron (natürliches, oral) - mit Progestagenen (synthetische, oral) Östrogene oral - mit Progestagenen (oral) - mit Progesteron: keine Daten RR (95% CI) adjustiert 0,7 (0,4-1,2) n.s. 1,1 (0,8-1,6) n.s. 0,9 (0,7-1,2) 1,4 (1,2-1,7) Signifikanz (ohne Hormone) E3N: Etude epidemiologique des femmes de la Mutuelle Generale de l`education Nationale; EPIC: European prospectiveinvestigation into cancer and nutrition; n.s.= nicht signifikant; Römmler 2005 n.s. p< 0,001 1,5 (1,1-1,9) p< 0,001

25 ERT/HRT - Anwendungsdauer: Brustkrebsrisiko (RR) - französische E3N-EPIC-Kohorte nach Fournier A et al ERT/HRT- < 1 Jahr < 2 Jahre 2-4 Jahre > 4 Jahre Trend Anwendungsdauer RR 95 % CI RR 95 % CI RR 95 % CI RR 95 % CI Östrogene transdermal, alleine 1,4 (0,8-2,2) 1,4 (0,7-2,6) 0,3 (0,1-1,8) n.s. Östrogene transdermal + Progesteron oral 0,9 (0,6-1,4) 0,7 (0,4-1,2) 1,2 (0,7-2,0) n.s. Östrogene transdermal + synth. Gestagene oral 1,7 (1,3-2,3) 1,6 (1,3-2,0) 1,4 (1,0-1,8) 1,2 (0,8-1,7) n.s. Östrogene oral + synth. Gestagene oral 1,2 (0,9-1,8) ERT= Östrogen-Ersatztherapie; HRT= Östrogen-Gestagen-Ersatztherapie CI = Vertrauensbereich; n.s. = nicht signifikant 1,6 (1,1-2,3) 1,9 (1,2-3,2) p = 0,07 Römmler 2005

26 Orale HRT: Thrombose- und Brustkrebs-Risiko Frühere Aussagen nicht mehr haltbar: 1. Substitution: orale Östrogengaben würden physiologische Östrogenspiegel wiederherstellen 2. Europäische Gepflogenheiten US-amerikanische Studiendaten seine für Europa nicht gültig 3. Kurzfristige Anwendung: bis zu 5 Jahren bestehen keine erhöhten Risiken 4. Darreichungsform: orale und transdermale Östrogengaben würden sich prinzipiell nicht unterscheiden 5. Gestagene Progestagene und Progesteron ohne Risikounterschiede

27 Östrogene transdermal individuell dosierbar Gynokadin Gel Sandrena Gel 0,5/ 1,0 Dosiergel diverse dosierbare Pflaster Estreva Dosier-Gel

28 40 Jahre orale HRT Das Östrogen-Dilemma Vorteile belegt Nachteile bekannt Risikoreduktion möglich: + auch die Darreichungsform der Östrogene ist wichtig + niedrig-dosierte Progestagene (?), natürliches Progesteron

29 E N D E

30 Frauen: Östrogenspiegel mit/ohne Hormonersatz ERT Östrogene+Gestagene; E2=mikronisiertes Estradiol; E2-V=Estradiol-Valerat

31 Histologie und Prognose der unter oraler HRT entdeckten Mammakarzinome besser: Bush et al. Obstet. Gynecol. 2001; 98: (Review, meist retrospective Observationsstudien) nicht besser: Chlebowski et al. JAMA 2003;Jun; 289 (24): Beral V. Lancet 2003 Aug 9;362(9382): Cutter et al. J Clin Oncol 2003 Dec;21(23): Kerlikowske et al. J Clin Oncol Dec 1;21 (23): Antoine et al Mar; 19(3): (Review)

32 Biologische Potenz und Blutspiegel Bei Hormongaben beachtenswert Substanz (chemische Formel, Struktur) Dosis (biologische Potenz) Dauer der Anwendung Art der Darreichung (Resorption, Metabolisierung)