Conflict of Interest Statement

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1 Conflict of Interest Statement Dr. Boschitsch hat von Bayer Healthcare Pharmaceuticals Studien-, Beratungs- und Vortragshonorare erhalten.

2 Nutzen-Risiko-Abwägung moderner oraler Kontrazeptiva E. Boschitsch, Wien

3 Nutzen-Risiko-Abwägung Risikoerhöhung venöse Thromboembolien (VTE) Zusätzlicher Nutzen z.b. Ovarialkarzinom; dysfunkt. Blutungen; PCOS; PMS; Akne individuelle Disposition Kontraindikationen z.b. VTE Kontrazeption <0,5/100 FJ

4 Zusätzlicher nicht-kontrazeptiver Nutzen Dysmenorrhoe dysfunktionelle Blutung prämenstruelles Syndrom (PMS) Ovarialzysten polycyst. Ovarsyndrom (PCOS) Endometritis/Adnexitis (PID) extrauterine Gravidität Endometriose Uterus myomatosus Akne, Seborrhoe Mastopathie/Mastodynie Ovarialkarzinom Endometriumkarzinom Kolorektalkarzinom Szarewski A. 9th Congress of the ESG, Kopenhagen, Sept. 2011

5 Oral Contraceptive Use and Gynecological Carcinomas: The Most Recent Large Cohort Studies * comparison for >97 months of users with nonusers, age-adjusted comparison of OC ever vs never users Vessey M, Painter R. Br J Cancer 2006; Hannaford P et al, BMJ 2007 (modified from Szarewski A. 9th Congress of the ESG, Kopenhagen, Sept. 2011)

6 ** n=893 with facial acne, age 14-45, randomised to ** EE 20μg/DRSP 3mg (n=451), placebo (n=442) Endpoint: investigators global assessment **p< vs. placebo from Szarewski A. ESG, Kopenhagen, Sept. 2011

7 VTE-Risiko oraler Kontrazeptiva tiefe Beinvenenthrombose geringe Symptomatik oft nicht diagnostiziert Thrombus in der Beinvene Pulmonalembolie potentiell lebensbedrohlich Embolus in der Pulmonalarterie

8 VTE-Inzidenz / Frauen / Jahr bei Nicht-Pillen-Anwenderinnen: 4,4 n= Dinger JC et al. Contraception 2007;75:

9 VTE-Inzidenz / Frauen / Jahr bei Pillen-Anwenderinnen: 9,3 n= Dinger JC et al. Contraception 2007;75:

10 VTE-Inzidenz / Frauen / Jahr bei Schwangeren: 29,1 n= Dinger JC et al. Contraception 2007;75:

11 VTE-Inzidenz / Frauen / Jahr bei Schwangeren und Wöchnerinnen Danish National Patient Registry 2004

12 VTE/10,000 Women Years VTE-Risiko bei Nicht-Anwenderinnen, COC- Anwenderinnen und in der Schwangerschaft fach fach Nicht-Schwangere Nicht-Anwenderinnen COC-Anwenderinnen Schwangere Dinger JC et al. Contraception 2007;75:

13 VTE-Risiko und Anwendungsdauer COC HT Suissa S et al., Contraception 1997 WHI Writing Group, JAMA 2002

14 VTE/10,000 WY Incidence VTE-Risiko und Anwendungsdauer 30 VTE Incidence vs. Duration of Use 25 EURAS Study All OCs Exposure (months) Dinger JC et al. Contraception 75 (2007)

15 Actual Incidence Example Wiederbeginn und VTE Inzidenz COC A, 3M COC A, 5M No COC No COC, 5M No COC Time

16 VTE-Risiko oraler Kontrazeptiva Kombinierte orale Kontrazeptiva (KOKs) erhöhen das Risiko venöser Thromboembolien (VTEs) Das erhöhte Risiko wird von der Östrogen- und der Gestagen-Komponente beeinflusst Kontroversielle Resultate zum unterschiedlichen Risiko von Pillen mit Levonorgestrel (2. Generation), Gestoden, Desogestrel (3. Generation) und Drospirenon Resultate abhängig von der Berücksichtigung bestimmter Einflussfaktoren, wie Familienanamnese, BMI, Verschreibe-Praxis, Anwendungsdauer etc. (cave: methodische Fehler)

17 Gestagene Nortestosteronderivate 17-a-Hydroxyprogesteronderivate Spirolaktonderivat Gestagen Generation Norethisteron Norethisteronazetat Lynestrenol Levonorgestrel Norgestimat Gestoden Desogestrel Dienogest Chlormadinonacetat Cyproteronacetat Drospirenon 1. Generation 2. Generation 3. Generation

18 VTE-Risiko oraler Kontrazeptiva - Studien MEGA Study (Niederlande) fallkontrollierten Studie (van Hylckama Vlieg et al.) National Registries Study (Dänemark) retrospektiven Kohortenstudie (Lidegaard et al.) EURAS Study (Europa) prospektive Kohortenstudie (Dinger JC et al.) Ingenix Study (USA) prospektive Kohortenstudie (Seeger JD et al.) UK General Practice Research Database (UK) nested case-control study (Parkin L et al.) PharMetrics Study (USA) nested case-control study (Jick SS and Hernandez RK) LASS-Studie INAS-Studie

19 National Registries Study (Dänemark) Design: Nationale Kohorten-Studie Ziel: Beurteilung des VTE-Risikos bei Anwenderinnen verschiedener COCs (EE-Dosis, Gestagen) Methode: Daten aller dänischen Frauen im Alter von 15 bis 49 Jahren zwischen 1995 und 2005 wurde retrospektiv durch Verknüpfung von 4 nationalen Registern ausgewertet Expositionsdaten: eingelöste COC-Rezepte Ereignisdaten: erste VTE-Ereignisse (ICD 10 codes) Lidegaard Ø et al. Hormonal contraception and risk of venous thromboembolism: national follow-up study. BMJ 2009;339:b2890

20 National Registries Study Resultate für COCs mit 30 bis 40 µg EE Inzidenz pro Frauenjahre (FJ) und relatives Risiko (RR), korrigiert entspr. Anwendungsdauer (adj.) RR adj. Inzidenz Levonorgestrel Referenz 5.8/ FJ Drospirenon 1.64 ( ) 7.8/ FJ Gestoden 1.86 ( ) 7.0/ FJ Lidegaard Ø et al. Hormonal contraception and risk of venous thromboembolism: national follow-up study. BMJ 2009;339:b2890

21 National Registries Study Schlussfolgerungen der Autoren Das Risiko für VTE bei COC-Anwenderinnen sinkt mit der Anwendungsdauer und mit abnehmender EE-Dosis. Bei gleicher EE-Dosis und gleicher Anwendungsdauer sind COCs mit Desogestrel, Gestoden und Drospirenon mit einem signifikant höheren VTE-Risiko assoziiert als COCs mit Levonorgestrel. Lidegaard Ø et al. BMJ 2009;339:b2890

22 National Registries Study Methodische Fehler: keine adäquate Korrektur der Anwendungsdauer der bereits zu Studienbeginn bestehenden Langzeit-Anwendung von LNG wurde nicht Rechnung getragen (left censoring) Verzerrung zugunsten LNG Änderung des Verschreibungsverhalten während des Studienzeitraumes nicht berücksichtigt Lidegaard Ø et al. BMJ 2009;339:b2890

23 National Registries Study inkorrekt als Kurzzeit- Anwenderinnen klassifiziert korrekt als Kurzzeit- Anwenderinnen klassifiziert Anwendungsbeginn LNG Anwendungsende LNG DRSP LNG LNG DRSP Studienbeginn DRSP-Launch

24 RR National Registries Study 4 3 LNG DRSP < 1 a 1-4 a > 4 a Behandlungsdauer Einfluss der Kurzzeit- Anwendung für DRSP, aber nicht für LNG, sichtbar, da eine vor Studienbeginn bestehende Langzeit- Anwendung von LNG nicht erfasst wurde (left censoring)

25 National Registries Study Schwächen der Studie Fehlend Informationen über Risikofaktoren: wichtige Risikofaktoren, wie BMI und Familienanamnese, wurden nicht einbezogen der während des Studienzeitraums zunehmende Anteil an übergewichtigen und adipösen Patientinnen wurde nicht berücksichtigt Lidegaard Ø et al. BMJ 2009;339:b2890

26 VTE/ FJ EURAS Study Einfluss von Alter und BMI auf das VTE-Risiko von COC-Anwenderinnen > BMI <25 0 < Age Dinger, EURAS Study, Presentation EC Prague 2008

27 Adiposity (BMI >25) in Danish Women 1994 to Li/07

28 Marktanteil National Registries Study 30% DRSP LNG 20% 10% COC- Verschreibungsverhalten während der Studie 0%

29 EURAS Studie Vergleich der kardiovaskulären Sicherheit von EE/DRSP mit anderen COCs Schwerpunkt: VTE

30 EURAS Design ausreichende Exposition ( Frauen, FJ) multinationale (7 Europäische Länder) prospektive ( ) kontrollierte Kohorten Studie (Yasmin, LNG COC, andere COCs) Active Surveillance (non-interference) nur COC initiators (new-starters or switchers) unabhängige Untersucher unabhängiges Advisory Board zur Kontrolle der Patientinnen-Sicherheit und objektiven Beurteilung der Ergebnisse Dinger JC et al. Contraception 75 (2007)

31 EURAS: Zahl und Verteilung von VTE gemeldet % bestätigt % nicht bestätigt % PE 26 (22%) VST 4 (3%) TVT 88 (75%) 118 (23%) 404 (77%) TVT PE VST tiefe Venenthrombose Pulmonalembolie venöse Sinusthrombose Dinger JC et al. Contraception 75 (2007)

32 EURAS: Zahl und Verteilung von VTE gemeldet % bestätigt % nicht bestätigt % PT 17 (4%) 118 (23%) DM 177 (44%) AD 210 (52%) AD DM PT 404 (77%) AD DM PT andere Diagnosen Doppelmeldungen potentielle Thrombose Dinger JC et al. Contraception 75 (2007)

33 Inkorrekte Diagnosen im Danish National Patient Registry Die Validität der Resultate in der dänischen National Registries Study ist fragwürdig: Diagnosen in insgesamt 5% ungewiss auf den Intensivstationen war die Diagnose VTE in 69% inkorrekt auf den anderen Stationen war die Diagnose VTE in 29% inkorrekt Daten für wissenschaftliche Zwecke ungeeignet Severinsen MT et al. J Clin Epidemiol 2010;63(2):223 8

34 Number of patients at baseline EURAS: ausreichende Exposition 30,000 25,000 26,341 20,000 15,000 10,000 5,000 16,534 15,428 0 Yasmin LNG Other COCs Baseline n = 58,674* Dinger JC et al. Contraception 75 (2007)

35 EURAS: Basisdaten Yasmin LNG COCs andere COCs total Alter (SD) 25.9 (8.1) 25.1 (8.7) 24.8 (7.8) 25.2 (8.2) Gewicht (SD) 65.2 (12.9) 62.6 (11.9) 62.0 (11.5) 63.1 (12.1) BMI (SD) 22.9 (4.4) 22.0 (4.0) 21.7 (3.8) 22.1 (4.1) Dinger JC et al. Contraception 75 (2007)

36 10 8 EURAS Basisdaten: bestehende Risikofaktoren und Erkrankungen % Yasmin LNG Other COCs 0 Cancer AMI/Angina Stroke Dinger JC et al. Contraception 75 (2007) VTE Diabetes Treated high BP Heavy smoker Obesity Arrhythmia

37 EURAS: Bevorzugte Verschreibung von Yasmin für adipöse Frauen 12 % 8 DRSP LNG Other OC 4 0 RR 1.6 Obesity RR 2.4 Obesity among starters Dinger JC et al. Contraception 75 (2007)

38 EURAS: Follow-up Procedure Comprehensive contact details Multi-faceted follow-up procedure Low loss to follow-up 1 st Level 2 nd Level 3 rd Level 4 th Level Reminder letters sent to participants (x2) Multiple attempts to contact via phone using baseline information Search in national and international Phone & directories Formal address inquiry at national and/or local registry Only 2.39% of the participating women were lost to follow-up Dinger JC et al. Contraception 75 (2007)

39 Event Rate Ausschluß von Langzeitanwenderinnen COC1 COC2 Comparison between long term and short term users Time

40 Events/10,000 WY EURAS: VTE Incidence and Hazard Ratios (95% CI) Incidence (per 10,000 WY) adjusted for age, BMI, duration of COC use and past history of VTE Hazard Ratios Yasmin vs.. 15 LNG 10 5 all other COC 0 DRSP 9,1 LNG 8,0 Other 9, Dinger JC et al. Contraception 75 (2007)

41 National Registries Study Re-Analyse 2011 Die Resultate bzw. die Schlußfolgerung der Autoren standen nicht mit der Evidenzlage im Einklang. Aufgrund methodologischer Fehler hat der Medicines Evaluation Board (MEB) im Auftrag der Pharmacovigilance Working Party (PhVWP) der European Medicines Agency (EMA) eine Re-Analyse der Daten von O. Lidegaard angefordert. Um den Effekt des left censoring zu vermeiden und die Auswirkungen der BMI-Zunahme, des Verschreibe- Verhaltens sowie der verbesserten Diagnostik während des Studienzeitraums zu reduzieren, wurde beschlossen nur neue Anwenderinnen ab 2001 (Yasmin Markteinführung) einzuschließen.

42 National Registries Study Re-Analyse 2011 Analyse 1 Studienperiode alle VTE (bestätigt und nicht bestätigt) inkludiert alle Patientinnen unabhängig vom Anwendungsbeginn (auch vor 2001) Analyse 2 Verschiedene Sub-Perioden ( , ) nur bestätigte Fälle inkludiert alle Patientinnen unabhängig vom Anwendungsbeginn (auch vor 2001) Analyse 3 Studienperiode (in einigen Analysen bis 2009 erweitert um die Aussagekraft zu erhöhen) Eingeschränkt auf Frauen, bei denen 12 Wochen vor Studienbeginn keine COC- Anwendung verzeichnet war (Washout-Periode) In einigen Analysen war die Washout-Periode auf die gesamte Vor-Studien- Periode (vor 2001) erweitert

43 VTE risk DRSP and LNG COCs vs. no-use: starters and new users , extended washout period (no OC use )

44 Wirkungen von COCs auf das Hämostasesystem Ethinylestradiol Gestagene Birkhäuser M. et al. Gynäkol Endokrinol 2011; 21 (1)

45 Nutzen-Risiko-Abwägung Identifikation von Risikopatientinnen Kontraindikationen, z.b. durchgemachte VTE individuelle Disposition exogene Faktoren, z.b. Medikamente (Antikonvulsiva) Lebensalter, BMI, Nikotinkonsum, Hypertonie, Immobilisation (Operationen, Langstreckenflüge) Familienanamnese: erbliche Gerinnungsstörungen (z.b. Mutation Gerinnungsfaktor V), Autoimmunerkrankungen (z.b. Lupus erythematodes) Labor: APC-Resistenz, Prothrombin, Protein C-, Protein S- und Antithrombin III-Mangel, Antiphospholipid-Antikörper

46 Danke für Ihre Aufmerksamkeit

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49 Ethinylestradiol + drospirenone-containing oral contraceptives (YASMIN, YASMINELLE and other products) Risk of venous thromboembolism New epidemiological studies have shown that the risk of venous thromboembolism (VTE) for drospirenone-containing combined oral contraceptives (COCs) is higher than for levonorgestrel-containing COCs (so-called second generation COCs) and may be similar to the risk for COCs containing desogestrel or gestodene (so-called third generation COCs).

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52 VTE-Risiko mit Pflaster und COC Das Risiko venöser Thromboembolien ist mit dem Pflaster doppelt so hoch wie mit der Pille

53 EE-Konzentrationen-Zeit Profile mit Pflaster und COC EVRA package insert: Burkman RT. American Journal of Obstetrics & Gynecology 2007

54 EE-Pharmakokinetik: Vergleich von Vaginalring, Pflaster und COC EE-Exposition mit COC doppelt so hoch wie mit Vaginalring, Bioverfügbarkeit gleich hoch (55%) EE-Exposition mit Pflaster 250% höher als mit Vaginalring. VTE-Risiko mit COC und Ring etwa gleich hoch, Langzeit-Daten fehlen Edwardson J et al. The Contraceptive Vaginal Ring 2010 van den Heuvel MW et al. Contraception 72 (2005)