Johannes Bitzer Basel. Universitätsfrauenklinik Bael

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1 3. und 4. Generation Pillen brauchen wir sie noch? Johannes Bitzer Basel Universitätsfrauenklinik Bael

2 Oestrogen Dosis Gestagen Typ Hintergrund 3.generation 2. generation 1. generation 200 µg year 2

3 Hintergrund Entwicklung der Gestagene Klasifikation nach Struktur Estrane Erst Zweit Dritt New progestins Norethisterone Norethynodrel Pregnane Chloramidinone acetat Cyproterone acetat Medroxyproges terone acetat Gonane Levonorgestrel Desogestrel Etonogestrel Gestodene Norelgestromine Spironolacton abkömmling Drospirenon 3

4 Hintergrund Rezeptoren Aktivität Partial Antiestrogenic Effects Partial Estrogenic Effects Partial Glucocorticoid Effects Kuhl JRE 2011 NETA LNG MPA MGA Pure Agonists Progesteron TMG Partial Antiandrogenic Effects CPA CMA DNG NOM Partial Androgenic Effects LNG DSG GST Partial Antimineralocorticoid Effects DRSP Progestogen Androgen/Antiand rogen Antimineralo- CMA = Chlormadinonacetat corticoid CPA = Cyproteronacetat DNG = Dienogest DRSP = Drospirenon Oestrogen/ DSG = Desogestrel GST = Gestodene Antiestrogen MGA = Megestrolacetat LNG = Levonorgestrel Glucocorticoid MPA = Medroxyprogesteronaceta NETA = Norethindronacetat TMG = Trimegeston NOM = Nomegestrolacetat 4

5 Hintergrund Transformation and ovulation inhibiting potencies of progestogens DSG DSG LNG, levonorgestrel, DNG, dienogest; DRSP, drospirenone; DSG, desogestrel; NOMAC, nomegestrol acetate; MPA, medroxyprogesterone acetate; TMG, trimegestone; DRSP, drospirenone Sitruk-Ware R. Climacteric

6 Hintergrund Combined hormonal contraception In 2013, the European Medicines Agency (EMA) completed a review of certain combined hormonal contraceptives (CHCs) authorised in the European Union (EU). The CHMP also concluded that the risk of VTE with different CHCs differs between products depending on the type of progestogen they contain. Risk of developing a blood clot (VTE) in a year Women not using a combined hormonal pill/patch/ring and are not pregnant About 2 out of 10,000 women Women using a CHC containing levonorgestrel, norethisterone or norgestimate About 5-7 out of 10,000 women Women using a CHC containing etonogestrel or norelgestromin About 6-12 out of 10,000 women Women using a CHC containing drospirenone, gestodene or desogestrel About 9-12 out of 10,000 women Women using a CHC containing chlormadinone, dienogest or nomegestrol Not yet known* * Further studies are ongoing or planned to collect sufficient data to estimate the risk for these products. The risk of arterial thromboembolism (ATE) with CHCs was also investigated and no evidence was found for differences in the risk between individual progestogens. 6

7 Die Kontroverse Thromboserisiko 5-7 Thromboserisiko 6-12 bzw Ist der Unterschied für die alltägliche Praxis bewiesen und relevant? Gibt es Vorteile der neuen Präparate gegenüber den 2. Generationspräparaten, welche das eventuelle Risiko mehr als aufwiegen 7

8 Die Kontroverse Prospective Cohort Retrospective Cohort Case Control 8

9 Die Kontroverse Biologischer Konsensus und Kontroverse Oestrogen ist der entscheidende Faktor für die Thromboseentstehung Gestagene alleine steigern nicht das Thromboserisiko Wenn es einen Unterschied im Thromboserisiko bei den Gestagenen gibt, muss der Effekt indirekt über eine Wirkung auf das Ethinylöstradiol erfolgen Gestagene unterscheiden sich in ihrer androgenen bzw. antiandrogenen Partialwirkung Androgene Gestagene haben einen hemmenden Einfluss auf die Oestrogenwirkung in der Leber Dieser Effekt führt dazu, dass die antiandrogenen Gestagene ein geringeres Thromboserisiko haben 9

10 Die Kontroverse Offene Fragen- Grund für Zweifel Bisher besteht kein klarer Hinweis auf eine Risikodifferenz zwischen 30 und 20 ug EE KHKs. Wie soll das Gestagen eine pharmakodynamische Wirkung haben, die deutlich grösser ist als eine Dosisdifferenz von 10 ug EE Norgestimat wird zu Levonorgestrel verstoffwechselt, ist also ein «gutes Gestagen» aber Präparate mit Norgestimat (Cilest, und vor allem das Norgestimat Pflaster) zeigen in einigen Studien ein erhöhtes Risiko Beim Vaginalring besteht eine pharmakokinetisch nachgewiesene sehr geringe Oestrogenexposition Aber die Lidegaard Studie zeigt ein erhöhtes Risiko Mirena hat nur eine geringe systemische Wirkung Aber zeigt eine Risikoreduktion gegenüber nicht Benutzerinnen von Kontrazeptiva 10

11 Die Kontroverse Offene Fragen- Grund für Zweifel 11

12 Die Kontroverse Thromboserisiko 5-7 Thromboserisiko 6-12 bzw Ist der Unterschied für die alltägliche Praxis bewiesen und relevant? Gibt es Vorteile der neuen Präparate gegenüber den 2. Generationspräparaten, welche das eventuelle Risiko mehr als aufwiegen 12

13 Fragen Unterschiede in der Verträglichkeit 2. versus 3. Generation Bessere Zyklusstabilität? Weniger ungünstige Wirkungen auf die Haut? Bessere Wirkungen auf die Stimmung? Weniger Abbruchraten? 13

14 Ergebnisse Festin M. Progestogens in combined oral contraceptives for contraception: RHL commentary (last revised: 8 March 2006). The WHO Reproductive Health Library; Geneva: World Health Organization. Method discontinuation was lower with second- compared with first-generation progestogens (relative risk [RR]: 0.79; 95% confidence interval [CI]: ). Cycle control appeared to be better with second- compared with first-generation progestogens for both mono- (RR: 0.69; 95% CI: ) and triphasic (RR: 0.61; 95% CI: ) preparations. GSD (3rd gen.) and LNG (2nd gen.) yielded similar rates for contraceptive effectiveness, spotting, breakthrough bleeding and the absence of withdrawal bleeding. However, there was less intermenstrual bleeding in the GSD group (RR: 0.71, 95% CI: ). All acceptability indices showed that third- and second-generation (LNG) progestogens were preferred over those containing first-generation progestogens. Compared with pills containing DSG, those with GSD yielded better cycle control, although the continuation rate was higher in women using DSG-containing pills. The results of trials of pills containing drospirenone (DRSP) were similar to those with DSG with regard to pregnancy prevention, cycle control and side-effects. 2. und 3. Generationspillen sind 1. Generationspillen überlegen im Hinblick auf Fortsetzungsraten, Akzeptanz und Zykluskontrolle Gestoden haltige Präparate zeigten eine bessere Zykluskontrolle als LNG Präparate 14

15 Fragen Unterschiede in der Verträglichkeit 2. versus 4. Generation Bessere Zyklusstabilität? Weniger ungünstige Wirkungen auf die Haut? Bessere Wirkungen auf die Stimmung? Weniger Abbruchraten? 15

16 Ergebnisse Rowlands S: Newer progestogens Journal of Family Planning and Reproductive Health Care 2003; 29(1): There is a suggestion that women on the drospirenone COC show a small but significant loss of weight. In a 1-year randomised comparison with a monophasic desogestrel COC, weight fell slightly in both groups, but marginally more with the drospirenone COC. Gewichtsabnahme bei DSG und Drosp aber geringfügig mehr bei Drosp Huber J, Foidart JM, Wuttke W, et al. Efficacy and tolerability of a monophasic oral contraceptive containing ethinylestradiol and drospirenone. Eur J Contracept Reprod Health Care 2000; 5: Foidart JM, Wuttke W, Bouw GM, et al. A comparative investigation of contraceptive reliability, cycle control and tolerance of two monophasic oral contraceptives containing either drospirenone or desogestrel. Eur J Contracept Reprod Health Care 2000; 5:

17 Fragen Unterschiede im Zusatznutzen 2. versus 3. Generation Bestehen unterschiedliche Zusatz-indikationen oder therapeutische Studien? Akne Hypermenorrhöe Dysmenorrhöe PMS PCO 17

18 Ergebnisse Kombinationspräparate mit Akne Indikation in den USA Ortho Tri-Cyclen EE plus norgestimate. Estrostep EE plus norethindrone. YAZ EE plus drospirenone. 18

19 Ergebnisse Wirkung auf die psychische Stimmung Desogestrel-containg pills are superior to levonorgestrelcontaining pills Bruni V et al, Gynecol Endocrinol, 2000; Winkler UH et al, Contraception, Drospirenone-containg pills are superior to levonorgestrelcontaining pills Sangthawan M et al, Contraception, 2005; Kelly S et al, Clin Drug Investig,

20 Fragen Unterschiede im Zusatznutzen 2. versus 4. Generation Bestehen unterschiedliche Zusatzindikationen oder therapeutische Studien? Akne Hypermenorrhöe Dysmenorrhöe PMS PCO 20

21 Ergebnisse Improvement in overall skin appearance with 24/4 EE/drsp Odds ratio vs. placebo (95% CI) Clear or Almost clear skin Improved skin Improved acne Study 1 Study 2 van Vloten WA, et al. Cutis 2002;69(suppl 4):

22 Ergebnisse Orale Kontrazeptiva Wirkung auf PMDD Authors Design Intervention n duration outcome Freeman 2001 RCT Yasmin vs. placebo 82 3 cycles No difference in mood symptoms Yonkers 2005 RCT YAZ vs. placebo cycles YAZ superior Pearlstein 2005 RCT Cross-over YAZ vs. placebo cycles Halbreich 2012 RCT Continous LNG90 +EE vs. placebo Reviewed by Freeman 2013 RCT Continous LNG90 +EE vs. placebo YAZ superior cycles Superior in 2/4 outcomes cycles No difference 22

23 Fazit für die Praxis Ziele der Kontrazeption Unabhängig vom Partner Unter der Kontrolle der Frau Zusatznutzen Maximaler Schutz vor ungewollter Schwangerschaft Einfache Anwendung Beziehung zur Sexualität Optimale Verträglichkeit Diskret Geringe Kosten Minimale Risiken Bei Bedarf Wirkungsdauer 23

24 Fazit für die Praxis Herausforderungen in der Praxis Compliance und Fortsetzung Zusatznutzen realisieren Wirksamkeit maximieren Tolerabilität optimieren Gesundheits risiken minimeren KostenEffektivität 24