möglichst hohe kontrazeptive Sicherheit sowie

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1 HORMONELLE KONTRAZEPTION Neue hormonale kontrazeptive Methoden ein Überblick Adolf E. Schindler Diese Übersicht stellt die fünf neuesten hormonalen Kontrazeptionsmethoden vor. Dazu gehören das orale hormonale Kontrazeptivum Yasmin als Einphasenpräparat mit dem Gestagen Drospirenon, die Nur-Gestagen-Pille Cerazette mit dem Gestagen der dritten Generation Desogestrel mit täglicher kontinuierlicher Einnahme, das Implantat Implanon mit dem Metaboliten von Desogestrel Etenogestrel mit einer Depotwirkung von drei Jahren, das Gestagen-beladene Intrauterinpessar Mirena mit Levonorgestrel als Gestagen mit einer Liegedauer von fünf Jahren und der NuvaRing mit der Kombination von Ethinylestradiol als Östrogen und Etenogestrel als Gestagen mit einer Anwendung von drei Wochen und einer Woche Pause. Auf der Basis der Anwendung von Gestagenen ohne und mit Kombination von Ethinylöstradiol (EE) gibt es folgende Grundprinzipien der hormonalen Kontrazeption: Pille : Kombination von EE und einem Gestagen als Einphasen-, Zweiphasen-, Dreiphasen- oder Step-up-Präparat Nur-Gestagen-Präparate (kontinuierliche Einnahme) Gestagen-Depot Gestagen-Implantat Gestagenbeladenes Intrauterinpessar Vaginalring mit EE/Gestagenkombination Frau im Hinblick auf Kontrazeption zu erfüllen. Dies sind in erster Linie: möglichst geringe körperliche Nebenwirkungen, Vermeidung von negativen Stoffwechseleffekten, günstige Konstellation in Bezug auf die beruflichen Notwendigkeiten (z.b. Stewardessen), günstiger Einfluss auf das Menstruationsgeschehen, Störungsfreiheit bei der Partnerbeziehung, möglichst hohe kontrazeptive Sicherheit sowie ein möglichst hoher Anwendungskomfort. Yasmin Das hormonale Kombinationskontrazeptivum Yasmin enthält 30 µg Ethinylestradiol (EE) und 3 mg Drospirenon (DRSP). Drospirenon ist das erste neue Gestagen in Deutschland seit fast zehn Jahren. Das Derivat des 17α-Spirolactons (s. Abb. 1) ist pharmakologisch mit dem endogenen Progesteron verwandt und hat gestagene, antiandrogene und insbesondere antimineralokortikoide Eigenschaften. In Abbildung 2 ist das Wirkungsprofil von Drospirenon verglichen mit Progesteron und anderen Gestagenen dargestellt. Yasmin erfüllt die Prämissen eines oralen Kontrazeptivums wie sehr hohe kontrazeptive Sicherheit, gute Zyklusstabilität, Die Trends in der Entwicklung von hormonalen Kontrazeptiva sind: niedrigere Dosis, neue Gestagene und alternative Verabreichungswege. Bei Neuentwicklungen wird angestrebt, die Bedürfnisse der modernen Referat anlässlich des 1. Münsteraner Intensivkurses Gynäkologische Endokrinologie und Reproduktionsmedizin, Abb. 1: Gegenüberstellung von 19-Nortestosteron- und 17α-Hydroxyprogesteron-Derivaten im Vergleich zu Drospirenon. 186

2 Wirkungsprofile verschiedener Gestagene Gestagen progesteron- gluko- anti- antimineraloartige kortikoide androgene kortikoide Wirkung Wirkung Wirkung Wirkung Progesteron + - ( + ) + Drospirenon Levonorgestrel Gestoden Dienogest Norgestimat Desogestrel Cyproteronacetat Chlormadinonacetat Abb. 2: Das Wirkungsprofil von Progesteron und anderen Gestagenen. Veränderungen der Cholesterinspiegel unter Yasmin Abb. 3: Veränderungen von HDL- und LDL-Cholesterin unter Yasmin (nach Oelkers et al., 1995). Verlauf des Körpergewichts unter Yasmin Abb. 4: Körpergewichtsverlauf unter Einnahme von Yasmin (nach Foidart et al., 2000). gute Verträglichkeit, günstige Wirkung auf Haut und Haare, konstantes Körpergewicht und Wohlbefinden. Bei untersuchten Zyklen ergaben sich 13 Schwangerschaften. Davon waren zwei durch Methodenfehler bedingt. Der unkorrigierte Pearl-Index beträgt damit 0,57, der korrigierte 0,09 (1). Zyklusstabilität Im ersten Zyklus sind % der Frauen frei von Zwischenblutungen. Dieser Anteil erhöht sich in den folgenden beiden Zyklen bis auf 90 % und bleibt dann stets bei über 90 %. Schmierblutungen werden nur in 6 7 % der Zyklen beobachtet, Durchbruchsblutungen in weniger als 5 % der Zyklen. Lipid- und Kohlenhydratstoffwechsel, Hämostase und Körpergewicht Die Anwendung von Yasmin führt zu einer günstigen Entwicklung des Lipidprofils mit zunehmendem Anstieg von HDL und zunehmendem Abfall von LDL und mit zunehmender Einnahmedauer (s. Abb. 3). Die Triglyzeride werden östrogeninduziert erhöht. Die Glukosetoleranz bleibt gewahrt und die hämostatische Balance bleibt erhalten. Der Gewichtsverlauf über zwei Jahre ist in Abbildung 4 dargestellt. Antiandrogene Wirksamkeit Eine Reihe von Gestagenen hat als Partialfunktion antiandrogene Eigenschaften. Dazu gehört auch Drospirenon. Der Einfluss von Yasmin auf Sebumproduktion und Akneläsionen ist in Abbildung 5 (s. S. 188) dargestellt. Zusammenfassend lässt sich feststellen, dass mit dem Einphasenpräparat Yasmin eine zuverlässige Schwangerschaftsverhütung und Zyklusstabilität erreicht wird. Das Präparat besitzt ein ausgewogenes Sicherheits- FORTBILDUNG + KONGRESS 187

3 und Verträglichkeitsprofil. Hinzu kommt eine günstige Wirkung auf Seborrhoe sowie leichte bis mittelschwere Akne. Yasmin hat auch eine günstige Wirkung auf das prämenstruelle Syndrom und auf das Körpergewicht. Cerazette Dieses Präparat gehört zur Gruppe der so genannten Minipillen bzw. Nur-Gestagen-Pillen. Dabei werden 75 µg Desogestrel durchgehend eingenommen. Aufgrund des verwendeten Gestagens und seiner Dosierung führt dies in 97 % zur Ovulationshemmung und immer zu einer Verdickung des Zervixschleims. Unter Nichtberücksichtigung einer groben Noncompliance ergab sich bei 727 Frauen/Jahr eine Schwangerschaft und damit ein Pearl-Index von 0,14. Bei Ausschluss stillender Frauen änderte sich der Pearl-Index auf 0,17 (2). Blutungen Die Anzahl der Blutungs-/Spottings- Tage beträgt durchschnittlich 20,8, die der Blutungstage 8,4. Unter Einnahme von Cerazette liegt wie bei der Minipille üblich ein variables Blutungsmuster vor, wobei ein Trend zu selteneren und leichteren Blutungen besteht. Die Häufigkeiten von Amenorrhoe und selteneren Blutungen nehmen mit der Einnahmedauer zu, es kommt zu weniger Blutungs-/ Spottings-Episoden und insgesamt zu weniger Blutungsstörungen. Lipid- und Kohlenhydratstoffwechsel Die Wirkung auf Lipid- und Kohlenhydratstoffwechsel ist vernachlässigbar. Stillperiode Als niedrig dosierte Nur-Gestagen- Pille hat Cerazette kaum messbare Einflüsse auf Qualität und Quantität der Muttermilch. Es besteht kein Einfluss auf die Entwicklung des Säuglings. Veränderung von Hautparametern unter Yasmin * im Vergleich mit Baseline, p = 0,0001 Abb. 5: Rückbildung der Talgdrüsensekretion und der Akneläsionen unter Yasmin. Zusammenfassend ist festzustellen, dass Cerazette ein östrogenfreier Ovulationshemmer mit hervorragender Wirksamkeit ist. Es besitzt einen Trend zu selteneren und leichteren Blutungen sowie einem Anstieg der Amenorrhoerate mit zunehmender Einnahmedauer. Die Inzidenz von Nebenwirkungen ist gering mit vernachlässigbarem Einfluss auf metabolische Parameter. Es besteht kein nachweisbarer Einfluss auf Laktation und Entwicklung der Säuglinge. Implanon Dieses Präparat ist ein Kunststoffstab mit 2 mm Durchmesser und 4 cm Länge. Er enthält 68 mg Etonorgestrel (3 Ketodesogestrel), ein Metabolit von Desogestrel. Die Freisetzungsrate beträgt µg/tag. Sie fällt nach einem Jahr auf µg/tag und auf µg/tag im zweiten Jahr, am Ende des dritten Jahres auf ca µg/tag. Die Liegedauer beträgt drei Jahre. Vor dem Einlegen von Implanon ist die Frau darüber aufzuklären, dass sich das Blutungsverhalten ändert. Deshalb sollte Implanon auch nicht zur Therapie bestehender Blutungsstörungen eingesetzt werden. Bei Frauen, die zuvor wegen Hautproblemen orale hormonale Kontrazeptiva eingenommen haben, könnte sich unter Implanon die ursprüngliche Hautproblematik wieder entwickeln. Einlagezeitpunkt und Art der Applikation Bei Frauen, die zuvor nicht hormonell verhütet haben oder die Pille verwendet haben, ist die Einlage am ersten bis fünften Tag der Menstruation bzw. am Tag nach der letzten wirksamen Pille vorzunehmen. Bei vorheriger Minipillenanwendung ist die Einlage an jedem Tag möglich. Die Minipille kann dann nach zwei weiteren Tagen abgesetzt werden. Nach einem Abort im ersten Trimenon kann die Einlage sofort erfolgen. Nach Geburten oder einem Abort im zweiten Trimenon kann die Einlage drei bis vier Wochen danach durchgeführt werden. Das Gestagenimplantat wird mittels eines speziellen Applikators (s. Abb. 6) nach Lokalanästhesie der Haut an der Applikationseinstichstelle an der Innenseite des Oberarms subkutan eingebracht und kann per Ultraschall kontrolliert werden (s. Abb. 7). Kontrazeptive Wirksamkeit Aus den vorliegenden Studien ergibt sich ein Pearl-Index von 0,00 (95 % KI 0,00 0,08) (3). 188

4 Abb. 6: Das System zur Applikation von Implanon. Abb. 7: Sonographische Lokalisation von Implanon. Metabolische Effekte Unter Implanon konnten über 36 Monate keine wesentlichen Veränderungen der HDL/LDL-Ratio festgestellt werden (4). Hämostaseologisch besteht bei Anwendung von Gestagenen als Kontrazeption eine geringe Steigerung des Thromboserisikos von 1,3 (95 % KI 0,3 6,8) (5). Die Knochendichte ist über einen Beobachtungszeitraum von mehr als zwei Jahren unverändert (6). Mirena Im Prinzip handelt es sich um ein T- Modell, das im Längsarm ein Hormonreservoir von 3,56 mm Durchmesser hat und 52 mg Levonorgestrel enthält (Gesamtlänge 33 mm, Breite der Flügel insgesamt 32 mm). Die Hauptwirkung wird durch das kontinuierliche abgegebene Levonorgestrel (20 µg/tag) erzielt, das auf das Endometrium, den Zervixschleim und die uterotubale Flüssigkeit einwirkt. Kontrazeptive Wirkung Der Pearl-Index ist mit 0,1 0,2 sehr günstig und übertrifft damit das Kupfer-IUP mit einem Pearl-Index von 0,5 3 (8). Blutungsverhalten Im Vergleich zu Kupfer-Intrauterinpessaren kommt es unter Mirena zu einer deutlichen Verkürzung der Menstruationsdauer innerhalb von sechs Monaten. Das durchschnittliche Menstruationsblutvolumen steigt unter einer Kupferspirale an, während es unter Mirena um durchschnittlich 40 ml abnimmt (8). Daraus resultiert ein Anstieg des Hämoglobingehaltes unter Mirena, während unter Kupferspirale eine Verminderung eintritt (9) (s. Abb. 8). Therapeutisch kann Mirena bei Hypermenorrhöen effektiv eingesetzt werden (10). Studien haben gezeigt, dass nach sechs Monaten eine Amenorrhöerate von 44 % zu erwarten ist, 25 % haben Oligomenorrhöen und 25 % vorzeitige Schmierblutungen. Weitere günstige Wirkungen Die Anwendung des gestagenbeladenen Intrauterinpessars hat eine Reihe weiterer klinischer Effekte: Unter Mirena lässt sich eine besonders niedrige Rate an Genitalentzündungen feststellen. Während bei Frauen mit einer Kupferspirale die Infektionsrate pro 100 Frauen bei 5 liegt und unter oralen hormonalen Kontrazeptionsmaßnahmen bei 3,4, fand sich mit Mirena eine Infektionsrate von 1,0 (11). Hervorzuheben sind die günstigen Effekte von Mirena auf Endometriose, im Septum rectovaginale und auf Adenomyosis uteri. NuvaRing Verlauf der Hämoglobinspiegel unter Mirena und einem Kupfer-IUP Entwicklungsgeschichte des Vaginalrings Der erste Prototyp des Vaginalrings wurde 1985 entwickelt und danach getestet. Seine Grundsubstanz war Silikon. Mit der Welle der Berichte über Nebenwirkungen von Silikonbrustimplantaten wurde dieses System nicht weiter verwendet. Die Arbeit an einem pharmazeutischen Re- Design begann 1993, die endgültige Entwicklung wurde 1997 eingeleitet. Die Zulassung in 15 EU-Mitgliedstaaten erfolgte im Juni 2001, in den USA im Oktober Im Februar 2003 wird NuvaRing in Deutschland zugelassen. Zusammensetzung Der flexible transparente Ring besteht aus Polyethylen-co-vinylacetat. Er hat einen Durchmesser von 54 mm und einen Querschnitt von 4 mm. Der Abb. 8: Hämoglobinverlauf unter Mirena verglichen mit einer Kupferspirale (nach Allonen und Kulmala, 1991). FORTBILDUNG + KONGRESS 189

5 Abb. 9: Einlegen des NuvaRing. Ring gibt 15 µg/tag EE und 120 µg/tag Etonogestrel ab. Pro Zyklus wird ein Ring verwendet. Auf eine dreiwöchige Ringperiode folgt eine ringfreie Woche. Bereits mit dem Prototyp wurde Ende der 80er Jahre eine Studie in sechs europäischen Ländern mit 323 Frauen und Zyklen durchgeführt. Dabei zeigte sich ein günstiges Ergebnis: In 89,9 % waren die Blutungen regulär, in 5,3 % irregulär, und in 4,8 % fehlte die Entzugsblutung. Es traten keine größeren Nebenwirkungen auf. Zu einer Schwangerschaft kam es nicht (7, 8). Die Einlegetechnik ist in Abbildung 9 wiedergegeben. Der Pearl-Index für den Ring liegt bei 0,65 und ist vergleichbar mit den Werten bei oralen hormonalen Kontrazeptiva. Metabolische Effekte Bei der Anwendung ergeben sich keine negativen Effekte für den Lipidstoffwechsel. Bei Untersuchungen des Kohlenhydratstoffwechsels fanden sich keine Veränderung des glykosylierten Hämoglobins (HbA 1c ) und somit keine längerfristigen Auswirkungen auf den Glukosestoffwechsel. Beim Körpergewicht wurde keine Zunahme festgestellt. Vaginale Effekte Die lokale Einlage und die intravaginale Lage für drei Wochen führt zu keinen unerwünschten Veränderungen der mikrobiologischen, zytologischen und kolposkopischen Befunde im Bereich von Vagina und Zervix. Blutungsgeschehen Im Vergleich zu oralen hormonalen Kontrazeptiva liegt die Anzahl der angegebenen Blutungsstörungen wesentlich niedriger. Vorteile des NuvaRing Durch kontinuierliche Hormonfreisetzung bestehen keine täglichen Schwankungen der Plasmaserumspiegel. Es gibt keine gastrointestinalen Störungen. Der First-Pass-Effekt wird vermieden. Eine tägliche Einnahme entfällt. Der Ring kann von der Frau leicht eingeführt und nach drei Wochen wieder entfernt werden. Schlussfolgerung Der NuvaRing hat bei guter Zykluskontrolle bei nur 15 µg/tag EE eine sehr niedrige Inzidenz irregulärer Blutungen. Damit ist auch die niedrige Abbruchrate in Folge irregulärer Blutungen mit 0,8 % im Zusammenhang zu sehen. Die Zykluskontrolle unter NuvaRing ist besser als bei oraler hormonaler Kontrazeption. Die große Mehrheit der Anwenderinnen bei den Studien war mit der Anwendung des Ringes sehr zufrieden. Literatur beim Verfasser Autor Prof. Dr. Adolf E. Schindler Institut für Medizinische Forschung und Fortbildung Hufelandstr Essen Tel. (02 01) Fax (02 01) schindler@uni-essen.de 190