Risikostratifizierung und Thromboseprophylaxe mit Dalteparin bei Schwangeren

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1 Risikostratifizierung und Thromboseprophylaxe mit Dalteparin bei Schwangeren Das thromboembolische Risiko ist für Schwangere mit einer bereits stattgehabten Thromboembolie oder einer Thrombophilie oder beidem erhöht. Die optimale Management-Strategie bei diesen Patientinnen ist bisher unklar. Bauersachs et al. ermittelten in der EThIG-Studie die Effektivität einer Risikostratifizierung und die Wirksamkeit der Thromboseprophylaxe mit Dalteparin bei Schwangeren. Dazu wurden die teilnehmenden Patientinnen in drei Risikogruppen eingeteilt und mit unterschiedlichen Prophylaxeregimen behandelt. Venöse Thromboembolien (VTE) spielen nach wie vor eine entscheidende Bedeutung für Morbidität und Mortalität in der Schwangerschaft und postpartalen Periode. Allein durch die Schwangerschaft und die physiologische Situation der Frauen im Wochenbett ist das Thromboserisiko etwa fünffach erhöht. Kommen zusätzliche Risikofaktoren hinzu, steigt es weiter. Zu den erworbenen Risikofaktoren zählen Alter über 35 Jahre, Übergewicht, Entbindung durch Kaiserschnitt und VTE in der eigenen oder Familienanamnese. Thromboserezidive kommen bei Schwangeren häufiger vor. Frauen, die während ihrer Schwangerschaft eine VTE erleiden, zeigen eine höhere Prävalenz von thrombophilen Defekten im Vergleich zu gleichaltrigen Frauen ohne VTE. Bisher ist jedoch unklar, welches die beste Prophylaxestrategie für die betroffenen Frauen ist. Die Leitlinien empfehlen eine Risikoermittlung bei allen Schwangeren und eine Thromboseprophylaxe entsprechend dem individuellen Thromboserisiko (Evidenzgrad 2 C gemäß 7. ACCP- Guidelines). Der niedrige Evidenzgrad dieser Empfehlung macht den Mangel an prospektiven vergleichenden Untersuchungen deutlich. Bisher war man davon ausgegangen, dass das Rezidivrisiko bei Frauen mit früherer VTE relativ gering ist. Es wurde daher empfohlen, Frauen mit stattgehabter Thromboembolie während der Schwangerschaft zu beobachten und erst in der postpartalen Periode eine Thromboseprophylaxe durchzuführen. Neuere Daten zeigen aber, dass das Rezidivrisiko wohl höher ist, als vermutet (6,2 % bis 10,9 %). Eine weitere Risikostratifizierung könnte somit sinnvoll sein, um Rezidivthrombosen in diesem Patientengut zu verhindern. ETHIG-STUDIE VON BAUERSACHS RM ET AL. Allein durch die Schwangerschaft und die physiologische Situation der Frauen im Wochenbett ist das Thromboserisiko etwa fünffach erhöht. Das Thromboserisiko besteht für Schwangere mit Thrombophilie bereits während des ersten Trimesters. Die zur Verfügung stehenden Daten deuten darauf hin, dass eine Thromboseprophylaxe bei Schwangeren bereits im ersten Drittel der Schwangerschaft begonnen werden sollte. Vascular Care 1/2008 Vol

2 Die Patientinnen wurden gemäß ihres Thromboserisikos in eine der drei Gruppen eingeteilt und erhielten eine ihrem Risiko grad entsprechende Pro phylaxe. Eine Thromboseprophylaxe ausschließlich in der Zeit nach der Geburt scheint nur für die Frauen ausreichend, deren früheres thromboembolisches Ereignis in Zusammenhang mit transienten Thromboserisikofaktoren zu dieser Zeit stattgefunden hat. Für Frauen mit früherer idiopathischer VTE, bekannter Thrombophilie oder beidem scheint das Thromboserisiko jedoch erhöht zu sein. Ob diese Frauen einer Thromboseprophylaxe während der Schwangerschaft bedürfen, war bislang weniger klar. In einer kürzlich durchgeführten retrospektiven Studie betrug das Rezidivrisiko bei Frauen mit VTE in der Anamnese 5,8 % während der Schwangerschaft und 8,3 % während der postpartalen Periode, jeweils ohne Thromboseprophylaxe. Kostenanalysen machen deutlich, dass für diese Frauen eine Thromboseprophylaxe auch hinsichtlich des Kosten-Nutzen-Verhältnisses angezeigt ist. Risikoeinteilung und Thromboseprophylaxe in der EThIG-Studie Insgesamt wurden in die EThIG-Studie 810 schwangere Frauen aus 55 deutschen Zentren eingeschlossen. Die Rekrutierung erfolgte zwischen März 1999 und Dezember Entsprechend dem individuellen Thromboserisiko zum Zeitpunkt der Vorstellung wurden die Teilnehmerinnen in drei Gruppen eingeteilt. Die Patientinnen wurden gemäß ihres Thromboserisikos in eine der drei Gruppen eingeteilt und erhielten eine ihrem Risikograd entsprechende Prophylaxe. Für die medikamentöse Prophylaxe wurde Dalteparin als Fertigspritze (2.500 I.E. bis I.E.) oder Ampullen ( I.E.), subkutan ein- bis zweimal täglich, verwendet. Aufgrund dieser Datenlage wurde die EThIG- Studie durchgeführt. Die prospektive multizentrische Studie erfolgte aus ethischen Gründen nicht randomisiert, da Patientinnen mit hohem VTE-Risiko die Thromboseprophylaxe nicht verwehrt werden darf. 62 Vascular Care 1/2008 Vol. 14

3 Risikoeinteilung und Thromboseprophylaxe in der EThIG-Studie Gruppe I mit niedrigem Thromboserisiko (n = 225) -- Patientinnen mit Thrombophilie, aber keine frühere VTE -- Z.n. sekundärer VTE (nicht assoziiert mit Thrombophilie, Schwangerschaft oder oraler Kontrazeption) -- zwei oder mehr Risikofaktoren -- asymptomatische Frauen mit antiphospholipid-antikörpern Patientinnen der Gruppe I standen unter klinischer Beobachtung und erhielten eine nicht medikamentöse Thromboseprophylaxe während der Schwangerschaft. Nach der Geburt wurden sie über zwei Wochen mit Dalteparin 50 bis 100 I.E./ kg KG / Tag behandelt. Lagen zusätz liche Risikofaktoren (Immobilisation, OP, starkes Erbrechen, Thrombophlebitis) vor, wurde auch bereits antepartal Dalteparin appliziert. Gruppe II mit hohem Thromboserisiko (n = 469) -- Z.n. VTE und Thrombophilie -- Z.n. idiopathischer VTE -- Z.n. VTE während Schwangerschaft oder oraler Kontrazeption -- Z.n. rezidivierter sekundärer VTE -- Antithrombin-Mangel Typ I und II (außer Typ II mit Defekt im Bereich der Heparinbindung) ohne vorherige VTE -- Z.n. zwei oder mehr Aborten bei antiphospholipid-syndrom (in diesen Fällen erfolgte die zusätzliche Gabe von Acetylsalicylsäure 100 mg in SSW 12 bis 36) Patientinnen der Gruppe II wurde während der Schwangerschaft und bis zu sechs Wochen postpartal Dalteparin 50 bis 100 I.E./ kg KG / Tag verabreicht. Peripartal wurde eine Umstellung auf ein niedrig dosiertes UFH-Regime oder auf Dalteparin subkutan zweimal täglich I.E. empfohlen. Das ursprüngliche Regime sollte nach drei Tagen, aber frühestens nach zwölf Stunden post partum wieder aufgenommen werden. Gruppe III mit sehr hohem Thromboserisiko (n = 116) -- Antithrombin-Mangel und Z.n. VTE -- Antiphospholipid-Syndrom und Z.n. venöser oder arterieller Thromboembolie -- Frauen unter oraler Langzeitantiko agulation -- akute VTE in der aktuellen Schwangerschaft, nach Tag 11 Patientinnen der Gruppe I erhielten eine Thromboseprophylaxe mit 100 bis 150 I.E./kg KG/Tag während der Schwangerschaft und bis zu sechs Wochen post partum oder bis zur Umstellung auf eine orale Antikoagulation. In besonderen Fällen, z.b. bei Patientinnen mit akuter VTE oder mit mechanischen Herzklappen, waren auch 200 I.E. / kg KG / Tag erlaubt. Wie bei den Patientinnen der Gruppe II wurde auch hier peripartal eine Umstellung des Regimes (siehe dort) angeraten. Vascular Care 1/2008 Vol

4 Symptomatische venöse Thromboembolien kamen bei insgesamt fünf Patientinnen (0,6 %: drei aus Gruppe II, zwei aus Gruppe III) vor. Die Ergebnisse der EThIG-Studie Von den 810 eingeschlossenen Patientinnen konnten 784 in die Auswertung einbezogen werden. Die Mehrzahl der Patientinnen konnte spontan vaginal entbinden (61,0 %). 34,4 % mussten sich einem Kaiserschnitt unterziehen und 4,6 % hatten eine instrumentelle Entbindung. Bei Aufnahme in die Studie lag bei 66 Frauen eine akute VTE (8,2 %) vor; bei 56 Patientinnen wurde die orale Langzeitantikoagulation auf Dalteparin umgestellt (6,9 %). Die demografischen Charakteristika der aufgenommenen Patientinnen waren vergleichbar. Es gab keine wesentlichen Unterschiede hinsichtlich Alter, Gewicht oder Body-Mass-Index. Bei den festgestellten Risikofaktoren handelte es sich in der Hauptsache um Thrombophilie (75,4 %) oder thromboembolische Ereignisse in der eigenen (60,1 %) oder in der Familienanamnese (31,4 %). Die Inzidenzen thrombophiler Defekte waren in allen Gruppen vergleichbar. Schwere Formen der Thrombophilie waren in Gruppe III häufiger. Bei 290 der 810 (35,8 %) Patientinnen waren in der Vorgeschichte insgesamt 516 Ereignisse von Aborten bzw. Fehlgeburten zu berichten. 1,7 % der Studienteilnehmerinnen begannen mit der Dalteparin-Prophylaxe bereits vor der Konzeption, 93,2 % erhielten Dalteparin erstmals während der Schwangerschaft und 5,0 % erst postpartal. Primärer Studienendpunkt: symptomatische VTE Symptomatische venöse Thromboembolien kamen bei insgesamt fünf Patientinnen (0,6 %: drei aus Gruppe II, zwei aus Gruppe III) vor. Dabei handelte es sich um eine distale und drei proximale tiefe Venenthrombosen und eine Lungenembolie. In vier dieser Fälle lag eine Thrombophilie vor, vier Frauen hatten bereits früher eine VTE erlitten. In beiden VTE-Fällen aus Gruppe III war ein Antiphospholipid-Syndrom diagnostiziert worden. Bei zwei der thromboembolischen Ereignisse bestand bereits bei Studieneinschluss ein Thromboseverdacht, der sich am dritten bzw. sechsten Tag nach Studieneinschluss bestätigte. 24 Blutungsereignisse von 22 Frauen (2,7 %) wurden als schwere Blutung klassifiziert. Fatale Blutungen waren in der EThIG-Studie nicht zu beobachten. Insgesamt erlitten 102 Frauen 126 Blutungsepisoden. Davon waren 41 Episoden von 37 Frauen klinisch relevant (4,6 %), neun Fälle von Blutungen (1,1 %) wurden in einem möglichen kausalen Zusammenhang zur Dalteparin-Gabe gesehen. 32 dieser Blutungsepisoden traten postpartal auf. Zwischen den klinisch relevanten Blutungen und der Höhe der Anti-Xa- Spiegel bestand keine Korrelation. 64 Vascular Care 1/2008 Vol. 14

5 Thrombozytopenien erlitten 18 Frauen (2,2 %). Klinisch oder laborchemisch konnte in keinem Fall eine HIT festgestellt werden. 13 Thrombozytopenien waren mit einem HELLP-Syndrom assoziiert. Es gab einen Osteoporose-Fall (Steißbeinfraktur während der Entbindung). Insgesamt kam es in 335 Fällen (41,4 %) zu unerwünschten Ereignissen jeglicher Ursache inklusive Infektionen, gastrointestinalen und neurologischen Symptomen und Reaktionen im Bereich der Nadeleinstichstellen. In die Analyse Schwangerschaftsausgang wurden insgesamt 784 Schwangerschaften und 809 Föten eingeschlossen. Insgesamt waren 740 (94,4 %) erfolgreiche Schwangerschaften mit 762 Neugeborenen zu verzeichnen. Des Weiteren gab es 40 Fehlgeburten und sieben elektive Schwangerschaftsabbrüche. Die 125 Frühgeburten waren gleichmäßig über alle drei Behandlungsgruppen verteilt. 20 Neugeborene wiesen Fehlbildungen auf, 11,2 % hatten eine Wachstumsretardierung (SGA). Fazit Die Ergebnisse der prospektiven EThIG-Studie zeigen, dass mit einer risikostratifizierten Thromboseprophylaxe mit Dalteparin bei Schwangeren mit erhöhtem VTE-Risiko die Rate symptomatischer Ereignisse reduziert werden kann. Die ermittelte VTE-Rate von 0,6 % ist vergleichbar mit den retrospektiven Daten einer früheren Metaanalyse aus Studien zur Thromboseprophylaxe mit niedermolekularen Heparinen (NMH). Die Blutungsrate der Patientinnen war in der EThIG-Studie gering, ebenfalls vergleichbar mit früheren Studiendaten zur Sicherheit von NMH bei Schwangeren. Der Anteil festgestellter Fehlbildungen oder sonstiger unerwünschter Entwicklungen unter Dalteparin war nicht unterschiedlich zu den Ergebnissen aus früheren Studien bzw. zur Normalpopulation. Die Ergebnisse der prospektiven EThIG-Studie zeigen, dass mit einer risikostratifizierten Thromboseprophylaxe mit Dalteparin bei Schwangeren mit erhöhtem VTE-Risiko die Rate symptomatischer Ereignisse reduziert werden kann. Abschließend kann man aus den Ergebnissen der EThIG-Studie zusammenfassen, dass die Feststellung des individuellen Thromboserisikos sowie die Einteilung der Betroffenen in entsprechende Risikogruppen und die anschließende Prophylaxe, die sich in Intensität und Dauer nach dem ermittelten Risiko richtet, eine sichere und effektive Management-Strategie darstellen, um bei Schwangeren venöse thromboembolische Ereignisse zu verhindern. Dabei ist besonders die durch die Dalteparin-Gabe niedrige VTE-Rate in der Gruppe der schwangeren Frauen mit früherer idiopathischer VTE, Thrombophilie oder beidem hervorzuheben. Literatur Bauersachs RM et al.: Risk stratification and heparin prophylaxis to prevent venous thromboembolism in pregnant women. Thromb Haemost 98 (2007) Vascular Care 1/2008 Vol