ETHIG. Sinn und Unsinn einer Heparinprophylaxe in der Schwangerschaft. Ekkehard Schleußner

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1 Sinn und Unsinn einer Heparinprophylaxe in der Schwangerschaft Ekkehard Schleußner Klinik für Frauenheilkunde und Friedrich Schiller Universität Jena ETHIG

2 Niedermolekulare Heparine sind im letzten Jahrzehnt zu einem breit eingesetzten Routinemedikament während der Schwangerschaft zur Prophylaxe von Thrombosen, Präeklampsie und Fehlgeburten geworden unabhängig ob ein Thromboserisiko vorliegt oder nicht Ist das wirklich gerechtfertigt?

3 Sinn und Unsinn von Heparin 1. Pathophysiologie der Gerinnung 2. Thromboembolieprophylaxe in der Schwangerschaft 3. Heparin zur Abortprophylaxe ETHIG

4 Blutströmung Störung der Gefäßwand Blut-

5 Veränderungen in der Schwangerschaft 3.Trim: - 70% V. femoralis communis Blutströmung Venen-Dilatation Gefäßwand Störung der Blutzusammensetzung

6 Veränderungen in der Schwangerschaft 3.Trim: - 70% Blutströmung 200 % 150 F II F V F VIII Venen-Dilatation Gefäßwand Störung der weeks Blutzusammensetzung Gerinnungsfaktoren

7 3.Trim: - 70% ,75 Venen-Dilatation Gefäßwand Störung der 40 Blutströmung 60 Prot S APC:SR weeks Gerinnungsfaktoren Blutzusammensetzung 2,5 2,25 Veränderungen in der Schwangerschaft

8 Tödliche LAE Universitätsfrauenklinik Jena Thrombose-Risiko in der Schwangerschaft Venöse Thromboembolie (VTE) = wichtigste Todesursache in der Schwangerschaft Mehr Todesfälle als Präeklampsie, Blutung und Sepsis zusammen! In den letzten 20 Jahren nicht gesenkt. Durchschnittliche Abteilung: ca. 6 VTE /Jahr Abteilungen mit Risikoschwangerschaften Sectio Vaginale Entb. antenatal Abort/Ektopie Greer IA (1999). Lancet 353:

9 Registerbasierte Fall-Kontroll-Studie aus Norwegen Schwangere VTE Inzidenz 1 : 1000 TVT 73 % LE 27 % antenatal 49 % postnatal 51 %

10 Thrombose Risikofaktoren Alter > 35 Adipositas (> 80 kg) Multipara Positive Eigenanamnese für Thromboembolie Positive Familienanamnese für Thromboembolie Thrombophlebitis Varikosis Immobilisation, Hospitalisation Infektion Operativer Eingriff Großer Blutverlust, Anämie Hormonbehandlung Schwangerschaft

11 Thrombophile Faktoren Duhl AJ, Paidas MJ, Ural SH, et al. Antithrombotic therapy and pregnancy: consensus report and recommendations for prevention and treatment of venous thromboembolism and adverse pregnancy outcome. Am J Obstet Gynecol 2007;197:457.e1-457.e21.

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14 Sinn und Unsinn von Heparin 1. Pathophysiologie der Gerinnung 2. Thromboembolieprophylaxe in der Schwangerschaft 3. Heparin zur Abortprophylaxe ETHIG

15 EThIG I Studie Effektivität von Thromboseprophylaxe als Intervention in der Gravidität Mehr als 50 Studienzentren in Deutschland spezialisierte geburtshilfliche Zentren hämostaseologische Abteilungen meist interdisziplinäre Behandlungszentren

16 Effektivität von Thromboseprophylaxe EThIG Studie als Intervention in der Gravidität Prospektive, multizentrische Studie 3 prädefinierte Risikostrata I II III und Management Kategorien Rekrutierungsbeginn: Patientinnen eingeschlossen Last patient out : IV /2003 Dalteparin Dosis: IU/d je nach Risikogruppe und Gewicht

17 Ergebnisse: symptomatische VTE 5/810 Frauen (0.6%; 95% [CI], 0.2 to 1.5%) Schwere Blutungen 3.0% (95 % CI, 1.9 to 4.4%); davon 1.1% (95 % CI, 0.5 to 2.2%) möglicherweise in Verbindung mit Daltearin Keine Heparin-induzierte Thrombocytopenie HIT II Ein Fall von Osteoporose.

18 Orale Antikoagulation ist bei SS Nachweis auf Heparin umzustellen (1A) LWMH sind gegenüber UFH zu bevorzugen (2C) UFH / LMWH in therap. Dosis bei akuter VTE > 5 d (1A), danach prophylaktische Dosis bis 6 Wochen post partum (1B)

19 Schwangere nach VTE ohne Risikofaktor oder Thrombophilie antepartale Überwachung und postpartale LMWH Prophylaxe (1C) Schwangere nach VTE mit Risikofaktor oder Thrombophilie antepartale und postpartale LMWH Prophylaxe (1C) Keine routinemäßige LMWH bei Schwangern mit Thrombophilie, sondern entsprechend individualisiertem Risiko (2C) Ante- und postpartum Prophylaxe bei Antithrombinmangel (2C), bei allen anderen Thrombophilien ohne vorheriges VTE antepartum Überwachung/ggf. LMWH und postpartum Antikoagulation (2C) VTE, thrombophilia, antithrombotic therapy and pregnancy, guidelines 8th edition Chest 2008;133:

20 Empfohlene Dosierung LMWH Prophylaxe ggf. Gewichtsadaptiert Intermediate-dose Dalteparin 5000 E Tinzaparin 4500 E Enoxaparin 40 mg Dalteparin 5000 E/12h Enoxaparin 40 mg/12h Therapie z.b. oder gewichtsadaptiert 1-2 x d Dalteparin 200 E/kg/24h Tinzaparin 175 E/kg/24h Nadoparin 200 E/kg/24h Enoxaparin 1 mg/kg/12h Dalteparin 100 E/kg/12h VTE, thrombophilia, antithrombotic therapy and pregnancy, Guidelines 8th edition Chest 2008;133:

21 Labordiagnostik D-Dimere Endprodukte bei der Proteolyse von Fibrin, Marker für eine vermehrte Gerinnungsaktivität, Zeigt jede Aktivierung der Gerinnungskaskade, nicht einen TVT!! Der Nachweis erhöhter D-Dimer-Werte ist daher nicht einer thromboembolischen Erkrankung gleichzusetzen Während der Schwangerschaft und im Wochenbett nicht verwertbar Hannemann-Pohl et al. FRAUENARZT 2005; 46 (3)

22 Sinn und Unsinn von Heparin 1. Pathophysiologie der Gerinnung 2. Thromboembolieprophylaxe in der Schwangerschaft 3. Heparin zur Abortprophylaxe ETHIG

23 Thrombophilie und Fehlgeburten Thema der Präsentation Name des Vortragenden 23

24 Thrombophilie - Heparinprophylaxe Carp et al, 2003: Kohortenstudie prospektiv Enoxaparin (Clexane ), im Vergleich zu unbehandelten vorausgegangenen Schwangerschaften

25 Schlussfolgerung:..currently insufficient evidence at this time to routinely recommend low molecular weight heparin to women with a history of unexplained non-recurrent late or recurrent pregnancy loss independent of a womans thrombophilia status Universitätsfrauenklinik Jena Thrombophilie - Heparinprophylaxe Mantha et al., 2010: Review zur Frage des Nutzens von niedermolekularem Heparin zur Behandlung bei unerklärter Abortneigung.

26 Thrombophilie - Heparinprophylaxe ALIFE study Kandoorp et al., 2010: NEJM 2010 (Prospektiv-randomisierte Studie bei 364 Patientinnen mit > 2 ungeklärter Aborten Vergleich von Nadoparin 2850 IU s.c. + ASS 80 mg vs. ASS 80 mg allein vs. Plazebo (ASS bereits präkonzeptionell, Nadoparin mit fetaler Herzaktion (6. SSW) bis 36. SSW)

27 Lebendgeburten % Universitätsfrauenklinik Jena Thrombophilie - Heparinprophylaxe SPIN-Studie Clark et al., Blood 2010: Prospektiv-randomisierte Studie, 294 Patn. > 2 Aborte Enoxaparin 40 mg + 75 mg ASS vs Kontrollen mit tender loving care OR 0.91 (95% CI, ) NMH- ASS control

28 Thrombophilie - Heparinprophylaxe ETHIG II - Studie Rekrutierung ETHIG II Gießen Jena randomisierte Studie Beobachtungsgruppe Jan 07 Jul 07 Jan 08 Jul 08 Jan 09 Jul 09 Jan 10 Jul 10 Jan 11 Jul 11 Jan 12 Jul 12 Tübingen Dobl, Österreich Rekrutierungsende 450 Frauen Primärer Endpunkt 434 Frauen Geburt 430 Frauen

29 Studiengruppe Principle Investigator Prof. Ekkehard Schleußner, Jena Local Investigator Dr. Ebner Dr. Kamin PD Bohlmann Dr. Seeger Dr. Scheler PD Grüßner Dr. Schenk Prof. Schleußner PD Dr. Bettina Toth Prof. Thaler Dr. Pildner von Steinburg Prof Fischer Dr. Hennes Center Humangenetik Regensburg UFK, Universitätsklinikum Dresden, UFK Lübeck FK St. Elisabeth Halle/Saale UFK Halle UFK Hannover Kinderwunschzentrum Dobl Österreich UFK Jena UFK Heidelberg UFK Großhadern LMU München UFK TU München rechts der Isar Klinikum Landshut-Achendorf UFK Tübingen ETHIG II

30 Dalteparin (N=226) Control (N=223) p-value Baseline Characteristics Age (years) 31.9 (5.0) 32.3 (5.3) 0.4 Week of gestation 7.2 (0.9) 7.2 (0.9) 0.8 previous early miscarriages % % ,2 47,8 25,2 10,2 8,4 47,3 28,3 8,8 previous late miscarriages % % ,8 19,9 5,3 75,2 18,6 4,9 Factor V mutation 13 (5.8%) 12 (5.3%) 1.0 Prothrombin mutation 5 (2.2%) 5 (2.2%) 1.0 Antithrombin deficiency 9 (4.1%) 5 (2.4%) 0.5 Protein C deficiency 0 3 (1.4%) 0.1 Protein S deficiency (N = 163 \ 161) Elevated lipoprotein(a) (N = 129 \ 117) Elevated homocystein (N = 117 \ 109) 16 (9.8%) 12 (7.5%) (29.5%) 29 (24.8%) (13.7%) 17 (15.6%) 0.7

31 Primärer Endpunkt Kein Nachweis eines Nutzens einer Dalteparintherapie P=0.75 (χ 2 -test) Fehlgeburt vor der 24. SSW Dalteparin 29 (13.2%) Control 26 (12.1%) Intakte Schwangerschaft > 24. SSW 191 (86.8%) 188 (87.9%) Evidenz für eine äquivalente Wirksamkeit Selbst unter der Annahme, dass Heparin einen Zusatznutzen hat senkt es die Abortrate nicht mehr als 3,1 % (90% upper confidence bound)

32 Primärer Endpunkt Dalteparin Control Subgruppenanalyse Thrombophilie N= 126 (28 %) (Faktor V / Prothrombin mutation; Antithrombin-, Protein C- und S- Mangel; Lipoprotein(a) Erhöhung) Fehlgeburt vor der 24. SSW Intakte Schwangerschaft > 24. SSW 6 (8.3%) 66 (91.7%) 6 (11.1%) 48 (88.9%) OR %CI [ ]

33 Ist Heparinprophylaxe in der Schwangerschaft gerechtfertigt? Schwangere nach Thrombose und Risikofaktoren Schwangere mit Thrombophilie ohne Risikofaktoren Schwangere mit >2 Aborten ohne Thrombophilie mit Thrombophilie

34 Danke für ihre Aufmerksamkeit Jena

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36 Heparin Prophylaxe

37 Nur je 16 % hatten Thrombophilie!

38 Rodger M and The TIPPS Investigators. The Thrombophilia in Pregnancy Prophylaxis Study (TIPPS): a multi-national randomized trial of dalteparin vs. no dalteparin to prevent pregnancy complications in pregnant thrombophilic women, JTH 2013; 11 Suppl 2 78 Kanadische Multicenterstudie 19 Kliniken Ziel: Composite outcome PE, SGA, PL, VET 289 Frauen mit bekannter Thrombophilie und vorheriger PE, IUGR, RPL Randomisierung < 20. SSW zu 5000 IE Dalteparin vs. Non (144 vs. 142) Mittleres Alter 31,8 y, Einschluss 12. SSW Primäres Outcome Dalteparin 25/144, 17.4% [95% CI: %] no dalteparin 27/142, 19.0%, [95% CI: %] major bleeding was no different in the dalteparin (2/144, 1.4% [95% CI:0 3.3%]) compared with the no dalteparin group (2/142, 1.4% [95% CI: 0 3.4%]). 38

39 Heparin zur Prophylaxe

40 Heparin zur Prophylaxe

41 Retrospektive Kohortenstudie an 116 Frauen nach schweren Komplikationen in vorheriger SS (Präeklampsie, IUGR, IUFT, Abruptio plaz.) mit FVLM, PTM, Protein S / C Mangel Studiengruppe A Studiengruppe B Ergebnisse 78 Schwangere mit LMWH ab 5 15 SSW 29 Schwangere ohne Therapie als Kontrollen Schwere PE 4,6 % vs. 21 % p = IUGR 2,3 % vs. 21 % p = 0.03 IUFT / Ab plac 0 % vs. 7 % p = 0.06 adverse outcome 7% vs. 55 % p = Kupferminc M, Rimon E, Many A, Maslovitz S, Lessing JB, Gamzu R. Low molecular weight heparin treatment during subsequent pregnancies of women with inherited thrombophilia and previous severe pregnancy J Obstet Gynaecol doi: /

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