Antikoagulation. in der Schwangerschaft. und im Wochenbett

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1 Antikoagulation in der Schwangerschaft und im Wochenbett unter Berücksichtigung der AWMF-S3-Leitlinie 003/001: Prophylaxe der venösen Thromboembolie (VTE) von 2009 und der aktuellen ACCP-Leitlinien VTE, Thrombophilia, Antithrombotic Therapy, and Pregnancy: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines Bates SM, et al. Chest 2012;141:e691S-e736S

2 Thromboserisiko in der Schwangerschaft 5-fach und im Wochenbett 15-fach gegenüber der Allgemeinbevölkerung erhöht Erhöhte Koagulabilität in der Schwangerschaft Konzentration der Gerinnungsfaktoren (bis auf XI und XIII) gesteigert Freies Protein S um 40% vermindert Fibrinolytisches System während der Schwangerschaft ohne wesentliche Änderungen Kompressionseffekt des Uterus Evtl. Immobilisierung postpartale Gewebefaktorfreisetzung

3 Blutgerinnung

4 Venöse Thromboembolie (VTE) = TVT + Lungenembolie Fälle pro 1000 Geburten Risiko einer tödlichen Lungenembolie ~0.002% USA: 19% der mütterl. Todesfälle, an 1. Stelle der mat. Mortalität Therapeutische Antikoagulation bei akuter VTE: Vorzugsweise niedermolekulares Heparin (LMWH) z.b. Enoxaparin 1 mg/kg alle 12 h oder unfraktioniertes Heparin (UFH) Dosierung halbieren/absetzen 24 h vor Geburtseinleitung/Sektio ursprüngl. Dosierung ab 4-12 h postpartum Postpartum: LMWH 6 Wochen z.b. 2 x 40 mg Enoxaparin oder Vit. K Antagonisten (Marcumar ) nach initialer Überlappung mit LMWH/UFH bis INR 2.0

5 UFH Gesteigerte Antithrombinaktivität Gesteigerte Fakt. Xa Inhibitor Aktivität Antagonisierung mit Protaminsulfat möglich Keine Plazentapassage Kein Übergang in die Muttermilch NW: Osteoporose Thrombozytopenie (HIT) in ~ 3% Therapiekontrolle: PTT-Bestimmungen Ziel bei VTE: Verdopplung 4-6 h nach Th.-Start HIT Typ I - am häufigsten Auftreten in den ersten Tagen nach Th.-Start HIT Typ II Auftreten 5-14 Tage nach Th.-Start Gesteigertes Thromboserisiko!

6 Fallbeispiel HIT II Frau K. W.: 37-jährige G0, Vorstellung bei Kinderwunsch mit: Sarkoidose mit pulmonaler, kutaner und kardialer Beteiligung Z. n. Armvenenthrombose rechts 2001 nach PVK-Anlage Z. n. fulminanter Lungenembolie 2006 bei Iliakalvenenthrombose im Rahmen einer Heparin-induzierten Thrombopenie (HIT II) Lysetherapie Weitere Antikoagulation mit Marcumar Bei Rezidiv-LE: operative Embolektomie und Implantation eines permanenten Cava-Schirms

7 Management und Verlauf Präkonzeptionelles Absetzen der Marcumar-Therapie Fondaparinux (Arixtra) 5 mg s.c. 1 x tgl. für die Gesamtdauer der Schwangerschaft Komplikationsloser Schwangerschaftsverlauf und Entbindung eines vitalen Jungen per sekundärer Sectio in der 39+2 SSW Pausierung von Arixtra 24 h präpartal Wiederaufnahme 12 h postpartal Umstellung auf Vit. K Antagonisten

8 LMWH Ähnliche antixa Aktivität wie UFH Antithrombinaktivität kaum verändert NW Osteoporose, HIT deutlich geringer! Protaminsulfat weniger effektiv Keine Plazentapassage Kein Übergang in die Muttermilch Therapiekontrolle durch Bestimmung der Antifakt. Xa Spiegel Zielbereich bei VTE: U/ml 4 h nach Injektion

9 Fondaparinux - Arixtra Selektive Fakt. Xa Inaktivierung Kein direkter Effekt auf Thrombin Vorteil: kein Risiko für HIT Typ II Geringe Plazentapaassage (~10%) Indikationen: Heparinallergie Z.n. HIT Typ II Übergang in die Muttermilch? Minimale Aufnahme über den Darm

10 Danaparoid - Orgaran Alternative bei HIT Geringe Kreuzreaktivität mit Heparin Plazentapassage vermutlich vernachlässigbar Kein Hinweis auf fetale Toxizität Datenlage aber dünn seit 2002 nicht mehr auf dem US-Markt NW beim NG unwahrscheinlich, da keine Resorption über den GI-Trakt

11 Argatroban - ARGATRA Parenteraler direkter Thrombininhibitor Indikation: Schwere allergischen Reaktion auf Heparin (inkl. HIT) und Gabe von Danaparoid oder Fondaparinux nicht möglich

12 Kumarine Hemmung von Prothrombin, Fakt. VII, IX, X, Protein C und S in Folge Vitamin-K Antagonismus NW: Teratogene Effekte nach Gabe SSW (Hypoplasie Nase, Extremitäten, Herzfehler, ) Häufigkeit % Umsteigen auf LMWH in grav., vorher nicht erforderlich Fetale Blutungen, insb. subpartal Therapieziel: INR (INR = Prothrombinzeit Pat.- / Normalplasma) Zur Antagonisierung: FFP-Gabe Kein Übergang in die Muttermilch mit Stillen vereinbar

13 Tooher R, et al. Cochrane Database Syst Rev 2010;5:CD Prophylaxis for venous thromboembolic disease in pregnancy and the early postnatal period Verhütet Thromboseprophylaxe mit LMWH oder UFH das klinische Auftreten (Symptome?) einer VTE im niedrigen-mittleren Risikobereich? n=830 Therapie- vs Placebo-Gruppe ohne Unterschied

14 Kaiserschnitt erhöht VTE-Risiko um den Faktor 3-5 Nach Kaiserschnitt ist bei Frauen, bei denen keine zusätzlichen Risikofaktoren vorliegen, eine medikamentöse VTE-Prophylaxe nicht erforderlich. AWMF-S3-Leitlinie 003/001: Prophylaxe der venösen Thromboembolie (VTE)

15 VTE-Risiko nach Schnittentbindung <1 18 Abklärung zusätzlicher Risikofaktoren Minor-Faktoren BMI 30 kg/m² Multiparität G4 Nikotinabusus Präeklampsie IUGR Protein-S-/ -C-Mangel Major-Faktoren Immobilisierung 1 Woche TVT in der Eigenanamnese PE + IUGR Antithrombinmangel/ Faktor-V- Leiden/ Prothrombinmutation SLE/Herzklappenprothesen/ Sichelzellanämie Verstärkte postpartale Blutung Postpartale Infektion zur Entscheidung über postop. Maßnahmen zur Thromboseprophylaxe

16 Empfehlungen zur Thromboseprophylaxe nach Sectio Chest 2012;141:e691S-e736S Kein zusätzl. Risikofaktor frühe M0bilisierung, kein Heparin 1 Major oder 2 Minor Fakt. prophyl. LMWH (während des Krankenhausaufenthaltes) Multiple zusätzl. Risikofakt. Persist. schwere Risikofakt. prophyl. LMWH + Kompressionsstrümpfe Prophylaxe bis 6 Wochen postpartum (anti-fakt. Xa-Spiegel U/ml 4 h nach Injektion) AWMF-S3-Leitlinie 003/001: Prophylaxe der venösen Thromboembolie (VTE) Nach sekundärer Sektio oder Notsektio Prophylaxe mit LMWH über 7 Tage VTE-Risiko: Not- u. sek. Sektio > elektive Sektio > vaginale Geburt Generelle LMWH - Prophylaxe nach Sektio

17 VTE-Risiko bei Z.n. TVT oder Lungenembolie in grav. ~6%, pp ~8% Pabinger I, J Thromb Haemost 2005 / Di Stefano V, Br J Haematol 2006 in grav. keine Antikoagulation bei niedrigem Wiederholungsrisiko 1 x VTE bei transientem Risikofakt. vor der Grav. (Immobilisierung, OP ) bei moderatem bis hohem Wiederholungsrisiko antepartal LMWH prophylaktisch-intermediär dosiert z.b. Enoxaparin 40 mg 1-2 x tägl. bei langfristiger Vit. K Einnahme LMWH 75% der therapeutischen Dosis bei allen postpartal mindestens 6 Wochen LMWH [ U/ml] oder Kumarine [INR ] Chest 2012; 141:e691S-e736S

18 VTE-Risikostufen in der Schwangerschaft Niedrig familiäre Thromboseanamnese leichte Thrombophilie (Protein S oder C) Mittel singuläre VTE in der Anamnese schwere Präeklampsie + Thrombophilie mehrere Risikofaktoren (Adipositas, Infektion, Bettruhe) Hoch homozygote Faktor V Leiden Mutation singuläre VTE + thrombophile Faktoren wiederholte VTE in der Anamnese AWMF-S3-Leitlinie 003/001: Prophylaxe der venösen Thromboembolie (VTE)

19 VTE-Risiko in der Schwangerschaft bei Thrombophilie Höchstes Risiko bei homozygoter Fakt.-V-Leiden oder Prothrombin Mutation Basisrisiko (ohne belastete Vorgeschichte) ~ 4% VTE-Risiko bei familiärer Belastung ohne VTE in der eigenen Anamese: 14 % bei homozygoter Fakt. V Leiden Mutation 1,7% bei Protein C Mangel Homozygote MTHFR Mutation allein wahrscheinlich ohne Risikoerhöhung

20 Indikationen zur pharmakol. VTE-Prophylaxe bei Thrombophilie ohne VTE in der Eigenanamnese Homozygote Fakt. V-Leiden oder Prothombin Mutation + familiäre Belastung Antepartale und 6-wöchige postpartale Prophylaxe mit LMWH, prophyl.-intermediäre Dosis, pp auch Kumarine (INR ) Homozygote Fakt. V-Leiden oder Prothombin Mutation ohne familiäre Belastung sowie alle anderen Thrombophilien aber mit familiärer Belastung postpartal LMWH oder Kumarine Chest 2012; 141:e691S-e736S

21 Antikoagulation bei mechanischen Herzklappen in grav. Unter Kumarinen ggü. LMWH und UFH deutlich geringere Rate an Klappenthrombosen und maternalen Embolien (2-4 vs 7-14%) Chan WS, et al. Arch Intern Med 2000;160: Hassouna A, Allam H. J Coagul Disorders 2010;2:81-88 Individuelle Entscheidung über: LMWH oder UFH während der gesamten Schwangerschaft LMWH bis zur 13. SSW, danach Kumarine; LMWH oder UFH unter der Geburt bei sehr hohem Risiko (Z.n. VTE) Kumarine während der gesamten Schwangerschaft, LMWH o. UFH sub partu Bei allen großzügig zusätzlich low-dose ASS Chest 2012; 141:e691S-e736S

22 Heparin zur Verhütung von Schwangerschaftskomplikationen? Einzige Indikation: Antiphospholipid-Syndrom (APS) Lebendgeburten durch Heparin + low-dose ASS bei APS mit anamnestisch 3 Aborten Kutteh WH, et al. Am J Obstet Gynecol 1996; Rai R, et al. BMJ 1997 Hinweise auf evtl. Senkung des Präeklampsierisikos durch LMWH Mello G, et al. Hypertension 2005;45:86-91 Rey E, et al. J Thromb Haemost 2009; 7:58-64 De Vries JIP, et al. J Thromb Haemost 2012;10:64-72?

23 KEINE routinemäßige Antikoagulation in der Schwangerschaft bei - Z.n. Schwangerschaftskomplikationen inkl. Präeklampsie oder habituellen Aborten - Erblichen Thrombophilien und vorausgegangenen Schwangerschaftskomplikationen - Erblichen Thrombophilien ohne VTE in der eigenen und der familiären Vorgeschichte Thrombophilie-Screening (abgesehen von APS) nach Schwangerschaftskomplikationen nicht indiziert

24 Antikoagulation in der Schwangerschaft VTE Z.n. VTE und moderates-hohes Wiederholungsrisiko Homozygote Fakt. V-Leiden oder Prothombin Mutation + familiäre VTE-Belastung APS (Kombinationstherapie mit low-dose ASS) und im Wochenbett Z.n. VTE Homozygote Fakt. V-Leiden oder Prothombin Mutation ohne familiäre VTE-Belastung Leichte Thrombophilien + familiäre VTE-Belastung nach Sectio + weiterer Risikofaktor vorzugsweise mit LMWH, postpartal auch Kumarine walter.klockenbusch@ukmuenster.de