Thromboembolische Komplikationen in der Schwangerschaft

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1 Fortbildungsveranstaltung Institut für Qualität im Gesundheitswesen Nordrhein (IQN) Düsseldorf 9.Juni 2010 Thromboembolische Komplikationen in der Schwangerschaft Ursachen, Diagnostik, Prophylaxe, Therapie Dr. med. Ursula Harbrecht Institut für Experimentelle Hämatologie und Transfusionsmedizin der Universität Bonn Direktor: Prof. Dr. med. J. Oldenburg

2 Thrombophilie & Schwangerschaft: Potenzielle Risiken Thrombose/Embolie Abort/Fehlgeburt Hypertensive SS-Komplikationen Präeklampsie, HELLP Plazentaabriss Intrauterine Wachstumsretardierg. Doppler A. uterina: normal pathologisch Rey et al.: Lancet 2003;361: Kovalevsky G et al.: Arch Int Med 2004;164:

3 Agenda Thromboserisiko in der Schwangerschaft mit und ohne thrombophile Risikofaktoren Mechanismen Diagnostik Risikostratifizierung und Therapie Sicherheitsaspekte der antithrombotischen Therapie Schwanger werden unter Cumarinen?

4 Thromboseinzidenz und Schwangerschaft Thromboserisiko (VTE): 0,5 bis 2 pro 1000 Schwangerschaften Ca. 80% der BVT linksseitig (Kompression durch kreuzende re. A. iliaca) Lungenembolie: ca. 1,5 pro SS = häufigste direkte Todesursache bei Schwangeren VTE = Venöse Thromboembolie McColl et al.: Thromb Haemost 1997;78: Greer I: Lancet 1999:353: Chunilal SD and Bates SM: Thromb Haemost 2009; 101:428-38

5 Thromboseinzidenz und Schwangerschaft Thromboserisiko (VTE): 0,5 bis 2 pro 1000 Schwangerschaften Ca. 80% der BVT linksseitig (Kompression durch kreuzende re. A. iliaca) Lungenembolie: ca. 1,5 pro SS = häufigste direkte Todesursache bei Schwangeren VTE = Venöse Thromboembolie McColl et al.: Thromb Haemost 1997;78: Greer I: Lancet 1999:353: Chunilal SD and Bates SM: Thromb Haemost 2009; 101:428-38

6 Gestationsabhängiges Thromboseriskio Thromboserisiko durch SS 2-5fach erhöht 1. Trimenon 2. Trimenon 3. Trimenon ( ) Postpartal 2/3 der Thrombosen antepartal, davon die Hälfte vor dem 3. Trimenon Ca. 40% der postpartalen Thrombosen manifestieren sich nach Entlassung aus stationärer Behandlung

7 200 [%] Hämostaseveränderungen in der Schwangerschaft Hyperkoagulabilität 150 Gerinnungsfaktoren Faktoren I, VII, VIII, VWF, X Gerinnungsinhibitoren Protein C Antithrombin Protein S 1. Trimenon 2. Trimenon 3. Trimenon post partum Fibrinolyseenzyme tpa-ag Fibrinolyseinhibitoren Plasminogenaktivator- Inhibitor (PAI) Hypofibrinolyse α2- Antiplasmin Hertfelder HJ, 2003

8 Risikofaktoren: Thrombose Erworbene Positive Eigenanamnese bezgl. Thrombosen Alter (>35 J) Operative Entbindung Body Mass Index (BMI) >30 Immobilisation Varikosis Antiphospholipid-Ak Hereditäre Faktor V Leiden Prothrombin G20210A Antithrombin-Mangel Protein-C-Mangel Protein-S-Mangel Pos. Familienanamnese Chunilal SD and Bates SM: Thromb Haemost 2009; 101:428-38

9 Altersabhängiges Thromboserisiko Thromboseschwelle AE Varikosis SS = exogener Risikofaktor = + hereditärer RF TEP Alter AE=Appendektomie, SS= Schwangerschaft, TEP=Totalendoprothese nach F. Rosendaal

10 Altersabhängiges Thromboserisiko Thromboseschwelle = exogener Risikofaktor AE SS + Varikosis = + hereditärer RF TEP Alter AE=Appendektomie, SS= Schwangerschaft, TEP=Totalendoprothese nach F. Rosendaal

11 Alter und Entbindungsmodus Rate pro 1000 Schwangerschaften 1,5 1 0,5 0 Beinvenenthrombose Lungenembolie < 35 >35 < 35 >35 Vag. Entb. elekt. Sectio Notsectio Greer IA: Lancet 1999:353:

12 Hereditäre Thrombophilien Häufigkeiten Normalbevölkerung (Europa) [%] 6 5 Faktor V Leiden (heterozyg.) 3,0-6,0% Faktor V Leiden (homozyg.) 0,1-0.02% 4 Prothrombin G20210A (hetero) 1,0-4,0% FVL FII PS PC AT III Protein-S-Mangel 0,5 1,3% Protein-C-Mangel 0,14-0,5% Antithrombin-III-Mangel 0,02 0,17% bis 12% Pabinger I & Vormittag R: J Thromb Haemost 2005;3:

13 Hereditäre Thrombophilien Häufigkeiten/Thromboserisiko [%] Odds Ratio (ohne SS) FVL FII PS PC AT III 0 FVL FII PS PC AT III heterozygot heterozygot Bates et al. N Engl J Med 2004; 351:

14 Thromboserisiko bei Thrombophilie und SS Metaanalyse Risikofaktor Anzahl Studien OR (95%CI) p Faktor V Leiden (homo) ( ) < Faktor V Leiden (hetero) ( ) < Faktor II G20210A (homo) ( ) Faktor II G20210A (hetero) ( ) Antithrombin-Mangel ( ) 0.02 Protein-C-Mangel ( ) Protein-S-Mangel ( ) MTHFR C677T (homozygot) ( ) ns (0.62) Robertson et al.: Br J Haematol 2006;132:171-96

15 Thromboserisiko bei Thrombophilie und SS Metaanalyse Risikofaktor Anzahl Studien OR (95%CI) p Faktor V Leiden (homo) ( ) < Faktor V Leiden (hetero) ( ) < Faktor II G20210A (homo) ( ) Faktor II G20210A (hetero) ( ) Antithrombin-Mangel ( ) 0.02 Protein-C-Mangel ( ) Protein-S-Mangel ( ) MTHFR C677T (homozygot) ( ) ns (0.62) Robertson et al.: Br J Haematol 2006;132:171-96

16 Thromboserisiko bei Thrombophilie und SS Metaanalyse Risikofaktor Anzahl Studien OR (95%CI) p Faktor V Leiden (homo) ( ) < Faktor V Leiden (hetero) ( ) < Faktor II G20210A (homo) ( ) Faktor II G20210A (hetero) ( ) Antithrombin-Mangel 3? 4.7 ( )? 0.02 Protein-C-Mangel ( )? Protein-S-Mangel ( )? MTHFR C677T (homozygot) ( ) ns (0.62) Robertson et al.: Br J Haematol 2006;132:171-96

17 Genetische Risikofaktoren bei SS-assoziierter Thrombose Referenz Studie VTE Thrombophilie Erstautor [n] Typ Anzahl Risiko (OR) Grandone Case-control 42 FVL 10 (24%) 16,3 (4,8-54,9) 1998 FII G20210A 13 (31%) 10,2 (4-25,9) McColl retrospektiv 75 AT Typ I 4von ( ) 1999 AT Typ II 3 von (5,5-142) FVL 7 von 75 4,5 (2,1-16) FII G20210A 5 von 55 4,4 (1,2-16) Gerhardt Case-control 190 FVL hetero 50/166(30%) 6,9 (3,5-13,8) 2000 u FVL homo 2/118 (2%) 20,6 (5,0-83,9) FII G20210A 12/128(9%) 6,1 (1,7-22) Beide hetero 9/125 (7%) 88 (40,7-166) AT < 60% 2/158 (1%) 64 (10,3-208) PC < 50% 3/142 (2%) 7,2 (2,3-22,5) PS <40% 3/90 (3%) 3.1 (0,3-30,1) Conard et al.: Sem Thromb Haemost 2003; 29:

18 Diagnostik Anamnese: Klin. Untersuchung: Risikokonstellation? TVT-Zeichen? TVT Lungenembolie Arteri e Arteri e Vene Vene Kompressionssonografie (Duplex) ggf. Wdh. nach d Ventilations/Perfusions-Szintigrafie MRT

19 Diagnostik Anamnese: Risikokonstellation? Klin. Untersuchung: TVT-Zeichen? D-Dimere in SS physiologisch erhöht: TVT Lungenembolie Aussagekraft bzgl. Thrombose begrenzt Arteri e Arteri e Vene Vene Kompressionssonografie (Doppler) ggf. Wdh. nach d Ventilations/Perfusions-Szintigrafie MRT

20 Risikostratifizierung und Therapie 1. Guidelines der British Society for Haematology (Haemostasis and Thrombosis Task Force), Br J Haematol 2001; 114: Recommendations American College of Chest Physicians (ACCP), Chest 2008; 133: Guidelines of the Royol College of Obstericians and Gynaecologists (RCOG), November EThIG Studie Thromb Haemost 2007; 98:

21 Risiken der Antikoagulation Für den Feten: Teratogenität Blutung Für die Mutter: Blutung Osteoporose HIT Allergie

22 Risiken der Antikoagulanzien (Fetus) Antikoagulans Plazentagängig Teratogenität MM UFH/NMH Warfarin Phenprocoumon nein nicht beschrieben nein ja Embryopathie vernachlässigbar ja Embryopathie ja Danaparoid Pentasacharid Hirudin vernachlässigbar nicht beschrieben nein 1/10 der Dosis unbekannt n.u. ja ja nein MM = Muttermilch, n.u. = nicht untersucht

23 Risikokategorie I Z.n. TE mit passagerem RF ohne Thrombophilie Bisher keine TE aber milde Thrombophilie z.b. heterozygot FII G20210A, FV-Leiden Erworbener PS-Mangel Bisher keine TE aber 2 exogene RFs RR Leicht erhöht 0 5% Bisher keine TE aber Nachweis eines Lupus-Antikoagulanz (LA) TE = Thromboembolie

24 Therapie Risikokategorie I Therapeutikum 1. Wahl: NMH, sofern indiziert präpartal peri/postpartal aufklären, beobachten medikamentöse Prophylaxe nicht Kompressionsstrümpfe zwingend (individuell entscheiden) bei zusätzlichem Risikofaktor evtl AXaE/kg/Tag s.c AXaE/kg/Tag Dauer postpartal:? 2 (bis 4) Wochen ab (2.) bis 3.Trimenon Bei bereits präpartal begonnener AntiXa: 0,1-0,3 U/ml Antikoagulation Pause mit (3-4 h nach Applikation) Wehentätigkeit; Wiederaufnahme 6-12 h nach Entbindung umgehende Diagnostik bei thromboseartigen Beschwerden

25 Risikokategorie II Z.n. idiopathischer TE RR Z.n. TE und Thrombophilie Z.n. > 2 TEs Hereditärer AT-Mangel ohne TE homozyg. FVL oder F II G20210A komb. FVL + FII G20210A) mit/ohne TE deutlich erhöht 5 20% Z.n. rez. Aborten bei APS/LA APS = Anti-Phospholipid-Syndrom, LA = Lupusantikoagulans

26 Therapie Risikokategorie II Therapeutikum 1. Wahl: NMH; 2. Wahl UFH präpartal peri/postpartal Kompressionstrümpfe AXaE/kg/Tag s.c AXaE/kg/Tag s.c. Anti-Xa: 0,2-0,5 U/ml ab (1.) - 2. Trimenon Dauer postpartal: 4-6 Wochen AntiXa: 0,2-0,5 U/ml Antikoagulationspause mit (3-4 h nach Applikation) Wehentätigkeit oder vorherige Umstellung auf UFH Wiederaufnahme 6 h nach Entbindung

27 Risikokategorie III Vor SS zwingende Indikation zur Dauerantikoagulation APS/LA mit TE Antithrombinmangel mit TE RR Stark erhöht 20 50% Akute Thrombose/Embolie Künstliche Herzklappe APS = Anti-Phospholipid-Syndrom, LA = Lupusantikoagulans

28 Therapie Risikokategorie III Therapeutika: NMH, UFH, Warfarin präpartal Kompressionsstrümpfe LMWH AXaE/kg/Tag Ziel-AntiXa 0,4-1,0 U/ml oder: UFH s.c stdl. oder i.v. aptt 1,5-3 fach verlängert Herzklappen: UFH s.c.oder i.v. therapeutisch evtl. LMWH aber nicht zugelassen oder: Warfarin SSW peri/postpartal wenn LMWH, dann ca. 1 Woche vor ET Umstellung auf UFH Wiederaufnahme Warfarin während Stillperiode möglich bevorzugt i.v. Heparin peripartal Pause ca. 4-6 h vor Entbindung Wiederaufnahme 2-6 h nach Entbindung

29 Komplikationen unter LMWH in der SS Metaanalyse (n=2777 SS) Komplikation Rate, % (95% CI) Thrombose 1.37 ( ) venös 0.86 ( ) arteriell 0.50 ( ) Blutung 1.98 ( ) antenatal 0.43 ( ) postpartal (>500 ml) 0.94 ( ) Wundhämatom 0.61 ( ) Allergie 1.80 ( ) Thrombozytopenie Plättchen 0.11 ( ) HIT 0.00 ( ) Osteoporose (Fraktur) 0.04 (< ) Greer IA and Nelson-Piercy C: Blood 2005;106:

30 LMWH in der SS: EThIG-Studie Prospektive Studie (n = 810 Schwangere) Komplikation Rate % (95% CI) Thrombose 0.6 ( ) Blutungen (alle) 12,6 ( ) klinisch relevant 4,6 ( ) Heparin (mit)bedingt ) schwerwiegend 3,0 ( ) antenatal 0.9 ( ) peri-/postpartal 2.1 ( ) Thrombozytopenie 2,2 (1.4-3,6) HIT 0 EThIG=Efficacy of Thromboprophylaxis as an Intervention during Gravidity Bauersachs RM et al.: Thromb Haemost 2007;98:

31 Cumarin-Embryopathie Symptome Nasale Hypoplasie Minderwuchs wegen Epiphysenkalzifizierung Augen- und Ohrenstörungen Höchstes Risiko: 6. bis 9. SSW ZNS-Störungen möglich bei Cumarin-Einnahme während 2. und 3. Trimenon (dosisabhängig)

32 Schwangerschaft bei Langzeit-Cumarintherapie 2 Optionen: 1. Umstellung auf NMH oder UFH vor geplanter SS Nachteil: u.u. lange Dauer der Heparinisierung 2. Unter Cumarinen schwanger werden Häufige Schwangerschaftstests Umstellung auf Heparin mit Bekanntwerden der SS Pharmakovigilanz- und Beratungszentrum für Embryonaltoxikologie; Berlin mail@embryotox.de Schaefer C et al. Thromb Haemost 2006; 95:949-57

33 VK-Antagonisten und Schwangerschafts-Outcome Vitamin-K- Kontrollen OR Antagonisten (n=651) (n=1077) n (%) n (%) Spontanaborte/Fruchttod 113/457 (24,7) 90/1045 (8,6) 3,78 (ohne elektive Entbindungen) Alle Missbildungen, alle Trim. 25/349 (7,2) 46/974 (4,7) 1,83 größere MB Expos. 1.Trim. 18/349 (5,2) 14/974 (1,4) 3,86 Alle Missbildungen Exposition 8 Wochen (LMP) 17/228 (7,5) 46/974 (4,7) 1,86 Exposition nur 8 Wochen 2/23(8,7) 46/974 (4,7) 4,94 nur 2 Fälle von Cumarin-Embryopathie (0,6 %), beide unter Phenprocoumon LMP = letzte Menstruationsperiode Schaefer C et al. Thromb Haemost 2006; 95:949-57

34 VK-Antagonisten und Schwangerschafts-Outcome Vitamin-K- Kontrollen OR Antagonisten (n=651) (n=1077) n (%) n (%) Spontanaborte/Fruchttod 113/457 (24,7) 90/1045 (8,6) 3,78 (ohne elektive Entbindungen) Missbildungen und Cumarinpräparat: Warfarin > Phenprocoumon > Acenocoumarol > Fluindione Alle Missbildungen, alle Trim. 25/349 (7,2) 46/974 (4,7) 1,83 größere MB Expos. 1.Trim. 18/349 (5,2) 14/974 (1,4) 3,86 Alle Missbildungen Exposition 8 Wochen (LMP) 17/228 (7,5) 46/974 (4,7) 1,86 Exposition nur 8 Wochen 2/23(8,7) 46/974 (4,7) 4,94 nur 2 Fälle von Cumarin-Embryopathie (0,6 %), beide unter Phenprocoumon LMP = letzte Menstruationsperiode Schaefer C et al. Thromb Haemost 2006; 95:949-57

35 VK-Antagonisten und Schwangerschafts-Outcome Vitamin-K- Kontrollen OR Antagonisten (n=651) (n=1077) Frühgeburten (< 37.Woche) [%] Mittleres Gestationsalter bei Geburt [M] p<0.001 Geburtsgewicht Reifgeborene [g] p<0.001 Fehlgeburten ( survival analysis ) [%] Schaefer C et al. Thromb Haemost 2006; 95:949-57

36 Fazit Alle bekannten hereditären Thromboserisikofaktoren außer MTHFR C677T erhöhen das Thromboserisiko zusätzlich während der Schwangerschaft. Diagnostik TVT: Doppler-/Kompressionssonografie LE: Ventilations/Perfusions-Szintigrafie, MRT Heparine (NMH > UFH) sind Mittel der Wahl zur Antikoagulation während der Schwangerschaft. Hohe Sicherheit und Effektivität der Heparine für Mutter und Fetus