Abortneigung bei APS oder Thrombophilie

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1 Abortneigung bei APS oder Thrombophilie BERTHOLD HOPPE, INSTITUT FÜR LABORATORIUMSMEDIZIN, KLINISCHE CHEMIE UND PATHOBIOCHEMIE, CHARITÉ UNIVERSITÄTSMEDIZIN BERLIN Ungefähr 15% aller festgestellten Schwangerschaften enden mit einem Abort, wobei Schwangerschaften insbesondere zu einem frühen Zeitpunkt betroffen sind. Insofern hat ein einmaliger Frühabort als solcher zunächst keinen Krankheitswert. Nach der auch heute formal noch gültigen Definition spricht man von habituellen Aborten erst dann, wenn mindestens drei aufeinander folgende Frühaborte aufgetreten sind. Unabhängige Ereignisse vorausgesetzt, liegt die Wahrscheinlichkeit für diese Konstellation bei 0,3%; epidemiologisch ist jedoch 1% der Frauen von habituellen Aborten betroffen. Der Verlauf einer Schwangerschaft wird daher vom Verlauf vorangegangener Schwangerschaften beeinflusst.

2 Definition Abortneigung In der Definition einer Abortneigung werden derzeit die Kriterien etwas aufgeweicht, um den Zeitpunkt einer therapeutischen Intervention nach vorne zu verlagern und den psychischen Belastungen der betroffenen Frauen bzw. Paare Rechnung zu tragen. Von der amerikanischen Gesellschaft für Reproduktionsmedizin beispielsweise wird daher eine Abortneigung bereits bei mindestens zwei aufeinander folgenden Frühaborten angenommen. Epidemiologische Charakteristika zu Spontanaborten aus einer sehr umfangreichen Studie sind in Tabelle 1 aufgeführt (Knudsen et al., 1991). Spontane Aborte Epidemiologie Frühere Aborte [n] Aborte, gesamt [%] (95% CI) Aborte, <35a [%] (95% CI) Aborte, 35a [%] (95% CI) ( ) 9.7 ( ) 24.2 ( ) ( ) 14.9 ( ) 24.0 ( ) ( ) 23.8 ( ) 32.8 ( ) ( ) 43.0 ( ) 54.8 ( ) ( ) 53.8 ( ) 56.3 ( ) Knudsen UB et al. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1991; 39: Tabelle 1: Epidemiologie spontaner Aborte

3 Risikofaktoren für habituelle Aborte Eine Vielzahl an Risikofaktoren für habituelle Aborte wurde beschrieben. Nur beispielhaft seien hier endokrinologische Störungen, Infektionen, uterine Malformationen oder chromosomale Aberrationen genannt. Zu den in diesem Betrag beschriebenen Risikofaktoren gehören die Thrombophilie und die Anti- Phospholipid-Antikörper (apl). Während der Zusammenhang zwischen apl und habituellen Aborten exzellent belegt ist, ist die Beziehung der Thrombophilie zu habituellen Aborten deutlich unklarer, und es existieren einige Arbeiten, die die Bedeutung der Thrombophilie für habituelle Aborte stark überzeichnen. So wird der Anteil der hämostaseologischen Ursachen habitueller Aborte mit bis zu 60% angegeben, wobei in diese Untersuchungen teilweise extrem hochfrequente genetische Varianten (beispielweise PAI-1 4G/5G oder tmthfr) einbezogen und kein Vergleich mit einer nicht betroffenen Population vorgenommen wurde (Bick and Hoppensteadt, 2005). Wissenschaftlich deutlich belastbarer sind Daten aus einer Meta-Analyse zum Thema Thrombophilie und habituelle Aborte (Robertson et al., 2006). Hierbei wurden für den Faktor-V-Leiden, die Prothrombin Variante 20210G>A und die Hyperhomocysteinämie Assoziationen mit habituellen Aborten in der Größenordnung einer Odds Ration von 1,9 bis 4,2 beschrieben. Anti-Phospholipid-Antikörper (apl) und Aborte Eine Beziehung zwischen apl und Aborten ist schon seit vielen Jahrzehnten bekannt. Definierte Schwangerschaftskomplikationen, zu denen auch die habituellen Frühaborte gehören, sind ein klinisches

4 Anti-Phospholipidantikörper Syndrom (APS) Klinik VTE und/oder Atherothrombose und/oder Aborte 1 Abort >10. SSW morphologisch unauffällig 1 Frühgeburt <34. SSW (Prä-)Eklampsie o. plazentare Insuffizienz 3 Aborte <10. SSW anatomisch/hormonell/humangen. unauffällig Labor Lupus Antikoagulanz Anti-Cardiolipin IgG/M Anti- 2 -Glykoprotein I IgG/M Bestätigung nach 12 Woche I: Mehrere Laborkriterien IIa: LA+ IIb: acl+ IIc: a 2 GPI+ nach: Miyakis S et al. J Thromb Haemost 2006; 4: (International consensus statement on an update of the classification criteria for definite antiphospholipid syndrome) Tabelle 2: Diagnostische Kriterien des Anti-Phospholipidantikörper Syndroms (Miyakis et al., 2006). Hauptkriterium des Anti-Phospholipid-Antikörper-Syndroms (Tab. 2). Die Prävalenz der apl bei habituellen Aborten liegt in einer Größenordnung von ca. 15% und die Wahrscheinlichkeit für einen zukünftigen komplikationslosen Schwangerschaftsverlauf beträgt unbehandelt nur ca. 10% (Rai et al., 1995). Zur Wertigkeit von apl bei bislang klinisch unauffälligen Frauen konnte lange Zeit keine konkrete Aussage gemacht werden. Diese Lücke wurde 2010 durch eine breit angelegte Untersuchung geschlossen, in die mehr

5 als Erstgebärende eingeschlossen wurden (Abb. 1). Nach dieser Arbeit ist bereits nach einem Frühabort die Wahrscheinlichkeit für einen ungünstigen Schwangerschaftsverlauf bei apl-positiven Frauen signifikant höher als bei Frauen mit einer vergleichbaren klinischen Anamnese ohne apl (Chauleur et al., 2010). Anti-Phospholipidantikörper und Abort Primigravidae Aborte apl negativ 202 apl positiv 142 apl negativ 2-Grav. (matched) 142 apl positiv 2-Grav. Abort <10. SSW apl apl gesamt apl I multi apl IIa LA apl IIb acl apl IIc a 2 GPI Ja 18 (13%) 40 (39%) 18 (25%) 7 (54%) 12 (26%) 3 (33%) Nein nach: Chauleur C et al. J Thromb Haemost 2010; 8: Abbildung 1: Beziehung zwischen Anti-Phospholipid-Antikörpern und dem Risiko für Aborte

6 Ausgehend von diesen Daten können folgende Schlussfolgerungen getroffen werden: 1. Bei Frauen mit habituellen Aborten sollte unter anderem auch labordiagnostische Maßnahmen veranlasst werden, um gegebenenfalls apl nachweisen zu können: Lupus-Antikoagulans-Test Anti-Cardiolipin-Antikörper Anti-α2-Glykoprotein-I- Antikörper 2. Diese Diagnostik könnte bereits nach einem Frühabort in Erwägung gezogen werden. Therapeutische Konzepte bei (habituellen) Frühaborten und apl Bereits in den 1980er Jahren wurden therapeutische Konzepte zur Behandlung von Frauen mit Schwangerschaftskomplikationen und apl entwickelt, die sich im Wesentlichen auf die Hypothese stützten, dass die Schwangerschaftskomplikationen durch die apl-bedingte Thrombophile verursacht würden. Insofern stützten sich diese Therapiekonzepte auf die Gabe von antikoagulativ wirksamen Medikamenten. In ersten Arbeiten wurden Frauen mit sehr heterogenen Schwangerschaftskomplikationen und einer anamnestischen Rate an Lebendgeburten von 10% mit niedrigdosiertem ASS behandelt, was mit einer Steigerung erfolgreich ausgetragener Schwangerschaften auf 88% verbunden war (Elder et al., 1988). Spätere Ansätze mit unfraktioniertem Heparin in therapeutischer Dosierung zeigten ebenfalls eine deutliche Verbesserung des Schwangerschaftsverlaufs (Rosove et al., 1990). Die heute gültigen Therapieempfehlungen bei habituellen Aborten mit apl bestehen in der Kombinationstherapie eines Heparins (unfraktio-

7 niertes Heparin (UFH) in halbtherapeutischer Dosierung bzw. niedermolekulares Heparin (NMH) in prophylaktischer Dosierung) mit niedrigdosiertem ASS (Bates et al., 2008). Kürzlich erschienene metaanalytische Daten konnten eine Überlegenheit der Kombination Heparin+ASS über ASS allein belegen. Allerdings zeigte eine Subgruppenanalyse überraschenderweise eine scheinbare Beschränkung der Überlegenheit auf die Kombinationstherapie von UFH+ASS. In der Gruppe NMH+ASS war das Ergebnis von der ASS-only Gruppe nicht verschieden. Bei der Interpretation dieses Befundes muss allerdings berücksichtigt werden, dass das Schwangerschafts-Outcome in der ASS-only Gruppe der Vergleichsarbeiten NMH+ASS versus ASS-only deutlich besser war (20 Aborte von 90 Schwangerschaften, 22%) als in der ASS-only Gruppe der Vergleichsarbeiten UFH+ASS versus ASS-only (51 Aborte von 109 Schwangerschaften, 47%) und dass die Zahlen in dieser Gruppe auch deutlich besser als die in Literatur beschriebenen ausfielen (Ziakas et al., 2010). Insofern scheint es gerechtfertigt zu sein, die Therapieempfehlung weiterhin für UFH+ASS oder NMH+ASS aufrechtzuerhalten. Ausgehend von den Daten zum Verlauf von Schwangerschaften nach einem Frühaborte und apl (Abbildung) sollte nach Ansicht verschiedener Experten die Therapieempfehlung nicht auf die Gruppe der habituellen Frühaborten ( 3 aufeinander folgende Frühaborte) beschränkt bleiben, sondern auch für Frauen mit einer weniger starken Abortanamnese Anwendung finden. Potentielle Wirkmechanismen von Heparin bei (habituellen) Aborten und apl

8 Die Annahme einer primär über den antikoagulativen Effekt vermittelten Wirksamkeit von Heparin bei habituellen Aborten und apl kann auf Grundlage neuerer experimenteller Arbeiten nicht mehr in ihrer Ausschließlichkeit aufrechterhalten werden. Durch GIRARDI und Mitarbeiter wurden in experimentellen Modellen verschiedene Antikoagulanzien (UHF, NMH, Fondaparinux und Hirudin) auf ihre Wirksamkeit in Hinblick auf Aborte bei apl hin untersucht. Hierbei zeigte sich, dass in diesem Modell lediglich für UFH und NMH eine Verbesserung des Schwangerschaftsverlaufs nachweisbar war, wohingegen weder Fondaparinux noch Hirudin eine vergleichbaren Einfluss aufwiesen. Als potenziellen Vermittler des therapeutischen Effekts beschreiben diese Autoren die Hemmung der Komplementaktivierung, die im Gegensatz zu Fondaparinux und Hirudin bei UFH und NMH besonders stark ausgeprägt war (Abb. 2) (Girardi et al., 2004). Da es sich bei diesen Arbeiten um tierexperimentelle Daten handelt, muss allerdings bei der Übertragung auf den humanmedizinischen Kontext eine gewisse Zurückhaltung beachtet werden. In: Heparin prevents antiphospholipid antibody-induced fetal loss by inhibiting complement activation. Girardi G, Redecha P, Salmon JE. Nat Med Nov;10(11): Epub 2004 Oct 17 Abbildung 2: Tierexperimentelle Untersuchung der Wirkung von Antikoagulanzien bei Aborten und Anti-Phospholipid-Antikörpern.

9 Habituelle Aborte und Thrombophilie Nach derzeitigem Kenntnisstand besteht zumindest zwischen dem Faktor-V-Leiden und der Prothrombin- Variante 20210G>A und habituellen Aborten eine epidemiologisch fassbare Beziehung, die allerdings in ihrer Ausprägung deutlich schwächer ist als die zwischen apl und habituellen Aborten (Abb. 3 und 4) (Rai et al., 1995; Robertson et al., 2006). Habituelle Aborte Assoziation mit Thrombophilie (Metaanalyse) Merkmal OR (95% CI) Faktor V Leiden 1.91 ( ) 8 Studien (n 2500) PT 20210G>A 2.7 ( ) 7 Studien (n 1500) MTHFR 677TT 0.86 ( ) 3 Studien (n 400) Hyperhomocystein 4.21 ( ) 1 Studie (n = 129) Robertson L et al. Br J Haematol 2005; 132: Abbildung 3: Assoziation zwischen thrombophilen Risikofaktoren und habituellen Aborten.

10 Habituelle Aborte Faktor V Leiden (FVL) Habituelle Aborte und Faktor V Leiden (Rai RS et al. Hum Reprod 2002, 17: 442-5) Habituelle Aborte + FVL (n = 20) Habituelle Aborte ø FVL (n = 153) Aborthäufigkeit 63% (10/16) 31% (106/153) Habituelle Aborte + apl (n = 20) Habituelle Aborte ø apl (n = 100) Aborthäufigkeit 90% (18/20) 34% (34/100) Rai RS et al. Hum Reprod 1995, 10: ) Abbildung 4: Abortrisiko bei Faktor V Leiden Auch bei der Behandlung dieser klinischen Konstellation mit Heparin dominierte ursprünglich die Vorstellung, dass die Thrombophilie über eine (zumindest teilweise hierüber) resultierende Perfusionsstörung die Schwangerschaftskomplikationen begünstigen könnte und dass dieser Pathomechanismus durch den Einsatz eines Antikoagulans durchbrochen werden könnte.

11 Eine klinische Wirksamkeit dieses Ansatzes ist bislang relativ gut belegt (Tab. 3) (Gris et al., 2004). Allerdings bestehen auch hier aus tierexperimentellen Arbeiten Zweifel daran, dass wirklich der thromboseprophylaktische Effekt ausschlaggebend sein könnte. Habituelle Aborte und Thrombophilie Therapieansätze LMWH v. ASS (n = 160) (Gris JC et al. Blood 2004; 103: ) 1 Abort 10. SSW + Thrombophilie (FVL, PT 20210G>A, Protein S Mangel) Gruppe (N) Dx Lebendgeburten OR (P) Gesamt ( ) ASS LMWH 23 (29%) 69 (86%) 16 (<0.0001) Faktor V Leiden ( ) ASS LMWH 12 (33%) 34 (94%) 34 (<0.0001) PT 20210G>A ( ) ASS LMWH 10 (33%) 24 (80%) 8 (0.0005) Protein S Mangel ( ) ASS LMWH 1 (7%) 11 (79%) 48 (0.0016) Tabelle 3: Therapeutische Ansätze bei habituellen Aborten und Thrombophilie

12 In: The thrombomodulin-protein C system is essential for the maintenance of pregnancy. Isermann B, Sood R, Pawlinski R, Zogg M, Kalloway S, Degen JL, Mackman N, Weiler H. Nat Med Mar;9(3): Epub 2003 Feb 10 PAR1 signaling: more good than harm? Ruf W. Nat Med Mar;9(3): No abstract available. Abbildung 5: Therapeutische Ansatzpunkte bei Aborten und Thrombophilie im Tiermodell In Arbeiten von ISERMANN und Mitarbeitern wird in diesem Kontext vielmehr nahegelegt, dass eine Störung zytoprotektiver Effekte durch Fibrinspaltprodukte sowie unter Einschaltung von Thrombomodulin, dem endothelialen Protein-C-Rezeptor und aktiviertem Protein C sowie thrombinvermittelten Rezeptoraktivierungen auf die Wirksamkeit von Heparin bei Aborten mit thrombophiler Diathese eine entscheidende Bedeutung haben könnten (Abb. 5) (Ruf, 2003).

13 Schlussfolgerungen Anti-Phospholipid-Antikörper (apl) sind von signifikanter Bedeutung im Hinblick auf Aborte, wobei diese nicht nur auf habituelle Frühaborte im eigentlichen Sinne, d.h. bei drei aufeinander folgenden Ereignissen, begrenzt ist. Vielmehr scheint die Präsenz von apl auch bereits nach einem vorangegangenen Abortereignis das Risiko für weitere Aborte zu steigern. Insofern sollte eine ausreichend umfangreiche Charakterisierung von apl, die zumindest Anti- Cardiolipin-Antikörper, Anti-α-2- Glykoprotein-I-Antikörper und das Lupus-Antikoagulans mit einschließt, bei der Abklärung von Fehlgeburten erfolgen. Dies umso mehr als der Einsatz von Heparin in Kombination mit ASS einen relativ gut dokumentierten positiven Effekt auf den Schwangerschaftsverlauf bei APS hat. Die Beziehung zwischen eine Thrombophilie (z.b. Faktor-V-Leiden oder PT 20210G>A) und Aborten ist ebenfalls gut belegt. Sie ist allerdings deutlich weniger stark ausgeprägt als die zwischen apl und Aborten. Auch in dieser Konstellation wird der Einsatz von Heparin in diesem Fall nicht kombiniert mit ASS mit einer erhöhten Wahrscheinlichkeit für einen positiven Schwangerschaftsverlauf in Verbindung gebracht. Die bislang verfügbaren Daten zeigen allerdings eine deutlich größere Heterogenität als die zum Einsatz von Heparin und ASS bei Anti-Phospholipid- Syndrom.

14 Literatur Bates, S.M., Greer, I.A., Pabinger, I., Sofaer, S., and Hirsh, J. (2008). Venous thromboembolism, thrombophilia, antithrombotic therapy, and pregnancy: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest 133, 844S-886S. Bick, R.L., and Hoppensteadt, D. (2005). Recurrent miscarriage syndrome and infertility due to blood coagulation protein/platelet defects: a review and update. Clinical and applied thrombosis/hemostasis : official journal of the International Academy of Clinical and Applied Thrombosis/Hemostasis 11, Chauleur, C., Galanaud, J.P., Alonso, S., Cochery-Nouvellon, E., Balducchi, J.P., Mares, P., Fabbro-Peray, P., and Gris, J.C. (2010). Observational study of pregnant women with a previous spontaneous abortion before the 10th gestation week with and without antiphospholipid antibodies. Journal of thrombosis and haemostasis : JTH 8, Elder, M.G., de Swiet, M., Robertson, A., Elder, M.A., Flloyd, E., and Hawkins, D.F. (1988). Low-dose aspirin in pregnancy. Lancet 1, 410. Girardi, G., Redecha, P., and Salmon, J.E. (2004). Heparin prevents antiphospholipid antibody-induced fetal loss by inhibiting complement activation. Nature medicine 10, Gris, J.C., Mercier, E., Quere, I., Lavigne-Lissalde, G., Cochery-Nouvellon, E., Hoffet, M., Ripart-Neveu, S., Tailland, M.L., Dauzat, M., and Mares, P. (2004). Low-molecularweight heparin versus low-dose aspirin in women with one fetal loss and a constitutional thrombophilic disorder. Blood 103, Knudsen, U.B., Hansen, V., Juul, S., and Secher, N.J. (1991). Prognosis of a new pregnancy following previous spontaneous abortions. European journal of obstetrics, gynecology, and reproductive biology 39, Miyakis, S., Lockshin, M.D., Atsumi, T., Branch, D.W., Brey, R.L., Cervera, R., Derksen,

15 R.H., PG, D.E.G., Koike, T., Meroni, P.L., et al. (2006). International consensus statement on an update of the classification criteria for definite antiphospholipid syndrome (APS). Journal of thrombosis and haemostasis : JTH 4, Rai, R.S., Clifford, K., Cohen, H., and Regan, L. (1995). High prospective fetal loss rate in untreated pregnancies of women with recurrent miscarriage and antiphospholipid antibodies. Hum Reprod 10, Robertson, L., Wu, O., Langhorne, P., Twaddle, S., Clark, P., Lowe, G.D., Walker, I.D., Greaves, M., Brenkel, I., Regan, L., et al. (2006). Thrombophilia in pregnancy: a systematic review. British journal of haematology 132, Rosove, M.H., Tabsh, K., Wasserstrum, N., Howard, P., Hahn, B.H., and Kalunian, K.C. (1990). Heparin therapy for pregnant women with lupus anticoagulant or anticardiolipin antibodies. Obstet Gynecol 75, Ruf, W. (2003). PAR1 signaling: more good than harm? Nature medicine 9, Ziakas, P.D., Pavlou, M., and Voulgarelis, M. (2010). Heparin treatment in antiphospholipid syndrome with recurrent pregnancy loss: a systematic review and metaanalysis. Obstet Gynecol 115,

16 Wir danken dem Autor! Korrespondenzadresse: PD Dr. med. Berthold Hoppe Fachbereich Laboratoriumsmedizin & Toxikologie Labor Berlin Charité Vivantes GmbH Institut für Laboratoriumsmedizin, Klinische Chemie und Pathobiochemie Charité Universitätsmedizin Berlin Campus Virchow-Klinikum Augustenburger Platz Berlin T +49 (0) F +49 (0) und Gerinnungsambulanz Ambulantes Gesundheitszentrum Charité Universitätsmedizin Berlin Campus Mitte GmbH Luisenstraße Berlin T +49 (0) F +49 (0) berthold.hoppe@charite.de