Hämostaseologische Diagnostik und Therapie bei Abortneigung und In-vitro-Fertilisation: eine aktuelle Übersicht

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1 Hämostaseologische Diagnostik und Therapie bei Abortneigung und In-vitro-Fertilisation: eine aktuelle Übersicht UTE SCHOLZ, ZENTRUM FÜR BLUTGERINNUNGSSTÖRUNGEN, MVZ LABOR DR. REISING- ACKERMANN UND KOLLEGEN, LEIPZIG Die Schwangerschaft ist durch eine Vielzahl von hämostaseologischen Veränderungen gekennzeichnet. Durch die physiologische Anpassung der Hämostase in Vorbereitung auf die Entbindung entwickelt sich eine prokoagulatorische Gesamtsituation, welche zum Geburtszeitpunkt eine effektive Blutstillung gewährleisten soll. Eine veränderte thrombophile Risikosituation durch z.b. hereditäre und / oder erworbene Risikofaktoren kann deshalb die Neigung zu thromboembolischen Komplikationen in dieser Zeit erhöhen. In den letzten Jahren wurde neben der gesteigerten Thrombose- und Lungenembolierate in der Schwangerschaft ein Einfluss der thrombophilen Marker auf eine mögliche Abortneigung untersucht und diskutiert. Gleichzeitig steht die Frage einer therapeutischen Beeinflussung durch antikoagulatorische und/oder antithrombozytäre Medikamente zur Steigerung der weiblichen Fertilität im Fokus hämostaseologischer Untersuchungen. In dieser Übersicht werden die aktuellen Arbeiten der letzten Jahre zu diesem Thema dargestellt, analysiert und eine erste Beurteilung vorgenommen. 1

2 Hämostaseologische Diagnostik bei rezidivierenden Aborten Der Begriff Abortneigung ist differenziert zu betrachten. Prinzipiell wird von rezidivierenden Aborten nach zweimaligem Ereignis in der Frühschwangerschaft ausgegangen. Dabei ist aber zu berücksichtigen, dass es sich um eine gesicherte Schwangerschaft, d.h. klinisch manifeste Aborte handeln muss. Bei einer angenommenen Konzeptionsrate von 100% sind präklinische Verluste von 54% (Implantationsverluste ca. 27%, Frühestaborte 27%) zu erwarten. Insgesamt kommt es aufgrund einer Vielzahl von Faktoren zu einer Lebendgeburtenrate von nur 30% nach erfolgreicher Konzeption. Die verminderte Lebendgeburtenrate ist per se nicht pathologisch, sondern ein natürlicher Prozess. Bei der Interpretation der nachfolgenden Studien und auch der klinischen- Praxis ist dieser Aspekt von hoher Relevanz, da häufig bereits von Aborten bei nur biochemisch nachgewiesener Schwangerschaft gesprochen wird. Nur bei ca. 1-2% der Frauen treten rezidivierende Aborte auf. Als Ursache für Aborte wurden zahlreiche Faktoren wie Uterusanomalien, chromosomale Veränderungen, hormonelle Störungen, Infektionserkrankungen und toxische Substanzen beschrieben. Nachfolgend werden hämostaseologische Aspekte der Aborte im 1. Trimester der Schwangerschaft diskutiert (1). 2

3 Hereditäre Thrombophilie Die Diagnostik einer hereditären und/oder erworbenen laborchemisch nachgewiesenen Thrombophilie wird in der klinischen Praxis meist nach dem zweiten Abort durchgeführt. In der aktuellen Literatur werden dabei als gesicherte genetisch-determinierte thrombophile Marker die Faktor-V-Leiden-Mutation (G1691A), die Prothrombinmutation (G20210A) sowie der Protein-C-, Protein-S- und Antithrombinmangel angesehen. Ältere Arbeiten zu den in früheren Jahren angegebenen Mutationen der Methylentetrahydrofolsäure (MTHFR) oder dem 4G/5G-Insertions-/ Deletions-Polymorphismus im Gen des Plasminogen-Aktivator-Inhibitors (PAI) werden in Bezug auf die Abortneigung in der aktuellen Literatur nicht mehr diskutiert. In der Publikation von Pritchard et al. aus dem Jahr 2016 wird der aktuelle Stand der Diagnostik einzelner hereditärer thrombophiler Risikofaktoren in Bezug auf Frühaborte betrachtet. Insgesamt ist aufgrund der Häufigkeit der Faktor-V-Leiden-Mutation und der Prothrombinmutation (G20210A) in den bisher vorliegenden Arbeiten nicht von einem signifikanten Zusammenhang mit der Abortneigung auszugehen (1,2,3,4,17). Bei Betrachtung der weiteren genannten hereditären Thrombophilie-Marker (Protein C/S, Antithrombin) ist aufgrund 3

4 der geringen Prävalenz nur eine eingeschränkte Beurteilung möglich. Alle vorliegenden Publikationen können derzeit aufgrund der Patientenzahlen keine Daten mit hohem Evidenzniveau aufweisen. Häufig wird eine habituelle Abortneigung, die multifaktorelle Ursachen aufweisen kann, primär auf eine Thrombophilie als alleinige Ursachen bezogen. Aber es besteht ein möglicher, jedoch kein gesicherter Zusammenhang zwischen schwerer Thrombophilie und habitueller Abortneigung (1,4,17,20). Erworbene Thrombophilie In den vergangenen Jahren wurden umfassende Daten zum Zusammenhang von Antiphospholipid-Antikörpern (apl) und rezidivierenden Aborten publiziert. Definitionsgemäß wird von einem Antiphospholipid-Syndrom (APS) bei mehrfachem Nachweis signifikant erhöhter Antiphospholipid-Antikörper und Vorliegen rezidivierender Aborte und/oder thromboembolischer Ereignisse gesprochen. Bei fehlendem Nachweis einer zusätzlichen assoziierten Erkrankung liegt ein primäres Antiphospholipid-Syndrom vor, bei Nachweis einer assoziierten Erkrankung, z.b. einer Autoimmunerkrankung (Lupus erythematodes, chronisch-entzündliche Erkrankungen), spricht man 4

5 von einem sekundären Antiphospholipid-Syndrom. In der aktuellen Literatur finden sich zahlreiche Arbeiten zum Zusammenhang von erhöhten Antiphospholipid- Antikörpern-Werten und Abortneigung (2,7,10,11,12,15,17). Exemplarisch soll im Folgenden auf drei dieser Publikationen eingegangen werden. Die pathophysiologischen Aspekte des Antiphospholipid-Syndroms und deren Auswirkungen auf die Schwangerschaft einschließlich der morphologischen Veränderungen werden in der Arbeit von Arachichillage et al. von 2017 ausführlich dargestellt (14). Dabei gehen die Autoren neben der komplexen Darstellung der induzierten Aktivierung des Komplementsystems durch Antiphospholipid-Antikörper auf die Auswirkungen dieses Krankheitsbildes auf die Schwangerschaft ein. In der Arbeit werden die entsprechenden Mechanismen in Bezug auf Schwangerschaftskomplikationen einschließlich Abortneigung ausführlich diskutiert und dargestellt. Tabelle 1 fasst die diskutierten pathogenetischen Faktoren zusammen (14). 5

6 Tabelle 1: Pathophysiologische Aspekte erhöhter Antiphospholipid-Antikörper (apl) in Bezug auf Schwangerschaftskomplikationen. Art der Komplikation Intraplazentare Thrombose Entzündung Gestörte Annexin-V-Funktion Hemmung der Synzytium/Trophoblast-Differenzierung Komplementaktivierung Erläuterung apl-bindung an Monozyten, Endothelzellen, Thrombozyten etc. und nachfolgend Gerinnungsaktivierung apl-reaktion mit Dezidualzellen Verminderte Bindung zur Oberfläche von Trophoblastzellen apl binden an Trophoblastzellen und verändern damit zelluläre Funktionen (z.b. Apoptose) Wachstumsretardierung 6

7 In zwei weiteren aktuellen Publikationen zum Antiphospholipid-Syndrom wird auf die Bedeutung der verschiedenen Antikörperprofile eingegangen. Dabei konnten Saccone et al. und von Latino et al. die besondere Bedeutung von triple-positiven Befunden, d.h. dem gleichzeitigen Nachweis von Lupus-Antikoagulanzien, Cardiolipin- und Beta2- Glykoprotein I-Antikörpern herausarbeiten (8,9). Tabelle 2, in der die Prävalenz von Schwangerschaftskomplikationenin Abhängigkeit von der Laborkonstellation bezüglich Lupus-Antikoagulans und sonstigen Antiphospholipidantikörpern dargestellt wird, ist der Publikation von Saccone et al. von 2017 angelehnt (8). 7

8 Tabelle 2: Prävalenz der Schwangerschaftskomplikationen und Antikörper-Profil Variable Tripelpositiv (n = 20; 2,7%) Doppel-positiv & Lupus-Antikoagulans-negativ (n=90; 12,0%) n (%) Lupus-Antikoagulans allein (n= 54, 7,2%) n=(%) Anticardiolipin- Antikörper allein (n= 458; 61%) n (%) Anti-ß2-Glykoprotein-I allein (n=128;17,1%) n (%) Lebendgeburt 6 (30) 39 (43,3) 43 (79,6) 258 (56,3) 61 (47,7) Präeklampsie ohne schwere Ausprägung 11 (55,0) 49 (54,4) 6 (11,1) 156 (34,1) 61 (47,7) Präeklampsie mit schwerer Ausprägung 5 (25,0) 20 (22,2) 0 66 (14,4) 22 (17,2) Intrauterine Wachstums-Retardierungen 14 (70,0) 45 (50,0) 14 (25,9) 185 (40,4) 62 (48,4) Totgeburten 9 (45,0) 31 (34,4) 4 (7,4) 97 (21,2) 38 (29,7) 8

9 Aus der aktuellen Literaturanalyse sind abschließend noch zwei weitere Arbeiten zu berücksichtigen. Die Autoren Hoxha et al. und Shi H et al. untersuchten den Einfluss anderer Antiphospholipid-Antikörpern (Antiphosphatidylserin- / Antiprothrombin-Antikörper), deren Vorliegen nicht zu den diagnostischen Haupt-Kriterien eines Antiphospholipidsyndroms zählt, und Schwangerschaftskomplikationen. Dabei konnte ein entsprechender signifikanter Zusammenhang von Schwangerschaftskomplikationen mit dem Nachweis dieser Antiphospholipid-Antikörper nachgewiesen werden (6, 16). pholipid-antikörpern und rezidivierenden habituellen Aborten, insbesondere bei vorliegender zusätzlicher autoimmuner und/oder chronisch-entzündlicher Grunderkrankung, als gesichert angesehen werden. Seltene hereditäre thrombophile Risikofaktoren (Protein C, Protein S- und Antithrombinmangel) können ebenfalls mit rezidivierenden Aborten assoziiert sein. Ein Zusammenhang zwischen Vorliegen einer heterozygoten Faktor-V-Leiden- oder heterozygoten Prothrombinmutation (G20210A) mit der Abortneigung zeigte sich in diesen aktuellen Studien hingegen nicht (1, 2, 3, 4, 17). Zusammenfassend kann ein Zusammenhang zwischen erhöhten Antiphos- 9

10 Therapieoptionen bei rezidivierenden Aborten Hereditäre Thrombophilie Eine antikoagulatorische und/oder antithrombozytäre Medikation bei Abortneigung ohne Nachweis einer Thrombophilie sollte nach aktueller Datenlage nicht empfohlen werden. Dies stützt auch eine Arbeit von Pasquier et al. von Dabei wurden 258 Patientinnen nach Ausschluss einer Thrombophilie und rezidivierenden Aborten in einer randomisierten Placebo-kontrollierten Studie untersucht. Eine Zunahme der Lebendgeburtenrate unter Enoxaparin 40 mg s.c. konnte nicht festgestellt werden (34). Bezüglich der Fragestellung hereditäre Thrombophilie und Therapie mit niedermolekularen Heparinen (NMH) und/oder Acetylsalicylsäure wurde bereits in den letzten Jahren die Cochrane-Analyse aus dem Jahr 2014 hervorgehoben. Hier findet sich kein gesicherter Zusammenhang zwischen einer verbesserten Lebendgeburtenrate und den beiden Therapieformen (19). Diese Aussagen werden von einer aktuellen Metaanalyse von Skeith et al. aus 2016 mit insgesamt acht Studien unterstützt. Einschränkend stellen die Autoren dieser Datenanalyse aber auch fest, dass dies nur für die Therapie der Abortneigung bei risikoassoziierter Faktor-V- Leiden-Mutation gilt. Aufgrund der ge- 10

11 ringen Fallzahlen können keine Aussagen hinsichtlich der Therapie der Abortneigung bei Protein-C, Protein-S- und Antithrombinmangel getroffen werden (18). Tabelle 3: Antithrombinmangel und Therapie in der Schwangerschaft NMH (niedermolekulare Heparine) AT (Antithrombin) NMH + AT VKA (Vitamin-K- Antagonisten) Ohne Therapie Gesamt Früher Abort Intrauteriner Fruchttod Lebendgeburt Lebendgeburt vs. Gesamt 3 vs.5 1 vs. 3 2 vs. 5 1 vs. 1 0 vs. 8 11

12 In Hinblick auf den hereditären homozygoten Antithrombinmangel Typ II und Schwangerschaftskomplikationen sollte aber eine Arbeit aus dem Jahr 2017 von Kraft et al. beachtet werden. Trotz sicherlich kleiner Fallzahl von nur acht Frauen mit insgesamt 22 Schwangerschaften konnte die Notwendigkeit einer entsprechenden Antikoagulation und gegebenenfalls zusätzlichen Antithrombinsubstitution veranschaulicht werden (Tab. 3) (20). Damit könnten die selten hereditären Störungen zukünftig einer differenzierten Analyse bedürfen. Erworbene Thrombophilie Die Behandlung von Patientinnen mit Abortneigung im Rahmen eines Antiphospholipid-Syndroms kann mit einer entsprechenden antithrombotischen Medikation erfolgen. Hier geben unter dem speziellen Aspekt der Schwangerschaft die aktuellen Literaturangaben eine Empfehlung zum Einsatz von niedermolekularen Heparinen (NMH) in Kombination mit Acetylsalicylsäure 12

13 (13,17,21,22,23,24). Zwei ausgewählte Publikationen sollen diese Aussage nochmals verdeutlichen. Deguchi und Kollegen untersuchten in einer Multicenter-Studie 81 Schwangerschaften und verschiedene Therapieformen (5). Dabei zeigte sich eine signifikante Verbesserung der Lebendgeburtenrate unter der kombinierten Therapie mit NMH und Acetylsalicylsäure. Insgesamt bleibt die Dosierung der Heparin-Gabe aber noch zu klären. Derzeit sind diesbezüglich verschiedene Studien geplant. Zur Orientierung wurde von Schreiber et al eine Übersicht über die bestehende Datenlage veröffentlicht. Sie zeigt allerdings, dass die Evidenz mit randomisierten Studien nur unzureichend ist (Tab. 4) (25)! 13

14 Tabelle 4: Antiphospholipid-Antikörper und Therapieempfehlungen in der Schwangerschaft (aus Schreiber et al. 2016) Klinische Manifestation Therapie Evidenz apl-carrier 1. Schwangerschaft oder vorher normale Schwangerschaften Anamnese mit wiederholten Fehlgeburten im 1. Trimester ohne vorherige Thrombose Anamnese mit Abort oder vorheriger PET oder Plazentainsuffizienz Enges Monitoring von Mutter und Kind während der Schwangerschaft, mit oder ohne Acetylsalicylsäure LDA (low dose Aspirin = 100 mg) mit oder ohne prophylaktischer Heparin-Gabe LDA (low dose Aspirin = 100 mg) mit prophylaktischer Heparin-Gabe Keine Studien verfügbar Randomisiert kontrollierte Studien geringer Aussagekraft Randomisiert kontrollierte Studien geringer Aussagekraft Patientinnen mit thrombotischen Antiphospholipid-Syndrom (APS) Postpartum (alle Frauen mit apl) LDA (low dose Aspirin = 100 mg) und intermediäre oder therapeutische Heparin-Gabe Thromboseprophylaxe mit Heparin über mindestens eine Woche postpartum (nach klinischer Beurteilung auf individueller Basis ausgedehnt auf sechs Wochen) Keine Studien verfügbar Basierend auf Fallkontrollstudien und Kohortenstudien (RCOG Guide) Patientinnen mit thrombotischem APS können die Antikoagulation wieder aufnehmen, sobald die Hämostase gesichert ist (VKA sind während der Stillzeit sicher, für die DOAC s liegen keine Daten vor) 14

15 Die Therapie einer thrombophilien Störung unter dem Aspekt der rezidivierenden Abortneigung ist nur für den Nachweis von Antiphospholipid-Antikörpern als gesichert anzusehen. Patientinnen mit seltenen hereditären Veränderungen, z.b. Antithrombinmangel, können wahrscheinlich ebenfalls von einer entsprechend angepassten Antikoagulation profitieren; aufgrund der Fallzahlen gibt es jedoch keine gesicherten Daten. Eine ausschließlich hämostaseologisch ausgerichtete intragraviditäre Therapie der habituellen Abortneigung für Frauen mit Kinderwunsch mit milder hereditärer Thrombophilie, wie z.b. heterozygote Faktor V-Leiden Mutation und/oder heterozygoter Prothrombin-Mutation, ist derzeit nicht generell zu empfehlen. Hämostasologische Begleittherapie bei In-vitro Fertilisation In der Kinderwunschbehandlung, welche aufgrund sozioökonomischer und demographischer Ursachen in den letzten Jahren eine deutliche Zunahme erfahren hat, stellt sich ebenfalls die Frage nach dem Stellenwert thrombophiler Störungen. Thrombophilie und erfolgreiche Reproduktionsmedizin In den vergangenen Jahren wurde der Zusammenhang zwischen Thrombophilie und erfolgreicher Kinderwunschbehandlung in verschiedenen Arbeitsgruppen untersucht. Dabei zeigte sich 15

16 ähnlich zur Fragestellung der Abortneigung kein Zusammenhang zwischen hereditärer häufiger Thrombophilie und Lebendgeburten (27, 28,29,30). Eine Meta-Analyse der vorhandenen Daten findet sich bei Tan et. al. (35). Allerdings bleibt auch bei dieser Untersuchung die Frage nach den seltenen hereditären Störungen und deren Einfluss auf ein Implantationsversagen offen. Andererseits ist ein Einfluss von Antiphospholipid-Antikörpern - wie bei der Abortanalyse - auf den Erfolg der reproduktionsmedizinischen Maßnahmen möglich. Dieses scheint insbesondere für den Nachweis von Beta-2-Glykoprotei-1-Antikörpern zu gelten (26). Antikoagulation in der Reproduktionsmedizin Der mögliche Nutzen einer Heparin-Gabe bei Kinderwunschbehandlung kann pathophysiologisch unter mehreren Aspekten betrachtet werden. Es wird ein Einfluss des Heparins auf beispielsweise Heparanase, Selektine, Transforming Growth Factor ß und andere Faktoren diskutiert. Eine Übersicht dazu findet sich z.b. in der Arbeit von Bohlmann et al. aus dem Jahr 2011 (31). Allerdings ist die klinische Relevanz des Heparin-Einsatzes, insbesondere unter dem fehlenden Aspekt der Thrombophilie, fraglich. Basierend auf einer Analyse von zwei randomisierten kontrollierten Studien aus dem Jahr 2013 von Potdar et al. (32) scheint ebenfalls eine Heparin-Applikation allein nicht zu einer Verbesserung des Outcomes beizutragen (Tab. 5 und 6). 16

17 Tabelle 5: Implantationsversagen unter NMH-Gabe (niedermolekulare Heparine) bei In-vitro- Fertilisation NMH Kontrollen Studie oder Subgruppe Ereignisse Gesamt Ereignisse Gesamt % Risikorelation (95% CI) Berker et al ,2 1,33 (0,75-2,37) Qublan et al ,3 3,42 (1,62-7,20) Urman et al ,5 1,30 (0,75-2,26) Gesamt (95% CI) ,73 (0,98-3,03) Gesamtereignisse

18 Tabelle 6: Aborte unter NMH-Gabe (niedermolekulare Heparine) bei In-vitro-Fertilisation NMH Kontrollen Studie oder Subgruppe Ereignisse Gesamt Ereignisse Gesamt % Risikorelation (95% CI) Berker et al ,9 0,35 (0,04-3,46) Qublan et al Urman et al ,2 0,15 (0,02-1,29) ,0 0,20 (0,03-1,60) Gesamt (95% CI) ,22 (0,06-0,78) Gesamtereignisse

19 Anscheinend profitieren die betroffenen Frauen also nicht von einer Monotherapie mit Heparin. Eine entsprechende Empfehlung der British Fertility Society Policy and Practice Committee 2015 kommt deshalb zu dem Schluss, dass der Einsatz von Heparin nicht generell zu empfehlen ist. Nur bei Patientinnen mit Thrombophilie kann die Gabe sorgfältig überdacht werden. Für die alleinige Gabe von Acetylsalicylsäure gibt es keine Evidenz (33). Eine zusätzliche wichtige Frage im Rahmen der Kinderwunschbehandlung ist die nach einem möglichen Zusammenhang zwischen thromboembolischen Ereignissen und hormoneller Therapie. Hier steht besonders das so genannte Überstimulationssyndrom (OHSS) mit teilweise schweren Verläufen im Vordergrund. Solche Ereignisse durch die Gabe von NMH zu verhindern, ist aus pathophysiologischer Sicht unter dem Aspekt der Thrombophilie sicherlich zu diskutieren. Leider sind hierzu kaum Daten vorhanden. Die Entscheidung sollte deshalb derzeit anhand der Einschätzung der individuellen Gesamtrisikosituation getroffen werden, d.h. neben der Thrombophilie sind gegebenenfalls auch andere Faktoren wie Übergewicht, familiäre Belastung o- der bereits in der Vorgeschichte eingetretene thrombotische Ereignisse, insbesondere bei Einsatz von östrogenhaltigen Kontrazeptiva u.a. zu berücksichtigen. 19

20 Die hämostaseologischen diagnostischen und therapeutischen Ansätze im Rahmen einer Kinderwunschbehandlung sind aktuell noch nicht durch Leitlinien abgesichert. Der Nachweis von Antiphospholipid-Antikörpern steht wahrscheinlich in Zusammenhang mit einer habituellen Abortneigung. Eine generelle Therapieempfehlung zur hämostaseologisch ausgerichteten intragraviditären Therapie, z.b. Antikoagulation mit NMH, kann anhand der aktuellen Datenlage derzeit jedoch nicht abgeleitet werden. Prophylaxe und Therapie thromboembolischer Risiken, z.b. bei positiver thromboembolischer Anamnese und/oder hereditärer bzw. erworbener Thrombophilie, bei der Kinderwunschbehandlung sollten allerdings weiterhin im Fokus stehen. 20

21 Literatur 1. Keck C (Hrsg.) Kinderwunschbehandlung in der gynäkologischen Praxis ISBN Hachem HE et al. Recurrent pregnancy loss: current perspectives. International Journal of Women`s Health 2017; 9: Prager S et al. Early Pregnancy Loss. Practice Bulletin No Obstet Gynecol 2015; 125: Pritchard A et al. Hereditary Thrombophilia and Recurrent Pregnancy Loss. Clin Obstet Gynecol 2016; 59(3): Deguchi M et al. Factors associated with adverse pregnancy outcomes in women with antiphospholipid syndrome: A multicenter study. J Reproductive Immunology 2017; 122: Hoxha A et al. Antiphosphotidylserine/prothrombin antibodies as biomarkers to identify severe primary antiphospholipid syndrome. Clin Chem Lab Med 2017; 55(6): Da Silva Santos T et al. Antiphospholipid syndrome and recurrent miscarriage: A systematic review and meta-analysis. J Reproductive Immunology 2017; 123: Saccone G et al: Antiphospholipid antibody profile based obstetric outcomes of primary antiphospholipid syndrome: the PREGNANTS study. Am J Obstet Gynecol 2017;216:525.e

22 9. Latino JO et al. Pregnancy failure in patients with obstetric antiphospholipid syndrome with conventional treatment: the influence of a triple positive antibody profile. Lupus 2017; 26: Pelusa HF et al. Antiphospholipid and antioangiogenic activity in females with recurrent miscarriage and antiphospholipid syndrome. Ann Clin Biochem 2017; 54(4): Kaneko K et al. Clinical feature and anti-phospholipid antibody profiles of pregnancy failure in young women with antiphospholipid antibody syndrome treated with conventional therapy. Modern Rheumatology 2017; Siddique S et al. Vascular Manifestations in Antiphospholipid Syndrome (APS): Is APS a Thrombopilia or a Vasculopathy? Curr Rheumatol Rep 2017; 19 (64): Chaturvedi S, McCrae KR Diagnosis and management of the antiphospholipid syndrome. Blood Reviews 2017; 31: Arachchillage D, Laffan M Pathogenesis and management of antiphospholipid syndrome. Br J Haematol 2017; 178: De Groot PG, Urbanus RT Antiphospholipid Syndrome Not a Noninflammatory Disease. Sein Thromb Hemost 2015; 41:

23 16. Shi H et al. Antiphosphatidylserine/prothrombin antibodies (aps/pt) as potential diagnostic markers and risk predictors of venous thrombosis and obstetric complications in antiphospholipid syndrome. Clin Chem Lab med 2017:1-11.h 17. Royal College of Obstretricians and Gynaecologists The Use of Antitrombotics in the Prevention of Recurrent Pregnancy Loss. Scientific Impact Paper No Skeith L et al. A meta-analysis of low-molecular-weight heparin to prevent pregnancy loss in women with inherited thrombophilia. Blood 2016; 127(13): De Jong et al. Aspirin and/or heparin for women with unexplained recurrent miscarriage with or without thrombophilia. Cochrane Database Syst Rev 2014; Jul (4) 20. Kraft J et al. Women with homozygous AT deficiency type II heparin-binding site (HBS) are at high risk of pregnancy loss and pregnancy complications. Ann Hematol 2017; 96: Lu C et al. Aspirin or heparin or both in the treatment of recurrent spontaneous abortion in women with antiphospholipid antibody syndrome: a meta-analysis of randomized controlled trials. J Maternal-Fetal & Neonatal Medicine 2017; Cadavid AP Aspirin: The Mechanism of Action Revisited in the Context of Pregnancy Complications. Frontiers in Immunology 2017; 8: Mekinian A et al. Refractory obstetrical antiphospholipid syndrome: Features, treatment and outcome in a European multicenter retrospective study. Autoimm Rev 2017; 16:

24 24. Fischer-Betz R, Specker C Pregnancy in systemic lupus erythematosus and antiphospholipid syndrome. Res Clin Rhematol 2017; 31: Schreiber K, Hunt BJ: Pregnancy and Antiphosphlipid syndrome. Semin Thromb Hemost 2016;42: Steinvil A et al. Association of common thrombophilias and antiphospholipid antibodies with success rate of in vitro fertilisation. Thromb Haemost 2012; 108: Tan X et al. Association between in vitro fertilization outcomes and inherited thrombophilias: a meta-analysis. J Assist Reprod Genet 2016; 33: Ricci G et al. Factor V Leiden and prothrombin gene G20210A mutation and in vitro fertilization: prospective cohort study. Human Reproduction 2011; 26: Patounakis G et al. Multiple thrombophilic single nucleotide polymorphisms lack a significant effect on outcomes in fresh IVF cycles: an analysis of 1717 patients. J Assist Reprod Genet 2016; 33: Ata B, Urman B Thrombophilia and assisted reproduction technology any detrimental impact or unnecessary overuse? J Ass Reprod Genet 2016; 33: Bohlmann MK: Effects and effectiveness of heparin in assisted reproduction. J Reprod Immunol 2011; 90:

25 32. Potdar N et al. Adjunct low-molecular-weight heparin to improve live birth rate after recurrent implantation failure: a systemic review and meta-analysis. Human Reprod Update 2013; 19: Nardo LG et al. British Fertility Society Policy and Practice Committee: Adjuvants in IVF: Evidence for good clinical practice. Human fertility 2015; 18: Pasquier et al. Enoxaparinfor prevention of unexplained recurrent miscarriage: a multicenter randomized double-blind placebo-controlled trial. Blood 2015; 125(14): Tan et al. Association between in vitro fertilization outcomes and inherited thrombophilias: a meta-analysis. J Assist Reprod Genet 2016; 33: Wir danken der Autorin! Dr. med. Ute Scholz Zentrum für Blutgerinnungsstörungen MVZ Labor Dr. Reising-Ackermann und Kollegen Strümpellstrasse 40, Leipzig u.scholz@labor-leipzig.de 25