Hereditäre Thrombophilien und

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1 Review 21 Hereditäre Thrombophilien und Plazenta-medierte Schwangerschaftskomplikationen im II./III. Trimenon W. Rath 1, C. J. Thaler 2 1 Gynäkologie und Geburtshilfe, Medizinische Fakultät, Universitätsklinikum Aachen; 2 Hormon- und Kinderwunschzentrum, Klinikum LMU-Groß hadern, München Schlüsselwörter Hereditäre Thrombophilien, Plazenta-medierte Schwangerschaftskomplikationen, Empfehlungen zur Diagnostik, Prävention mit nieder molekularen Heparinen Zusammenfassung Plazenta-medierte Schwangerschaftskomplikationen (PmSk) wie Präeklampsie (PE), intra uterine Wachstumsrestriktion (IUGR) und vorzeitige Plazentalösung (VPL) sind häufige Ursachen mütterlicher und kindlicher Morbidität und Mortalität. Die hohe Prä - valenz in Case-control-Studien sowie morphologische Untersuchungen der Plazenta bei diesen Frauen legten die Vermutung einer Assoziation zwischen hereditären Thrombophilien und PmSk nahe. Allerdings ist die Daten lage widersprüchlich, da nachfolgende prospektive Kohortenstudien und aktuelle Metaanalysen keinen signifikanten Zusammenhang zwischen hereditären Thrombophilien und PmSk nachweisen konnten. Infolge der multifaktoriellen Ätiologie der PmSk dürfte es schwierig sein, zu beweisen, dass hereditäre Thrombophilien unabhängige Risikofaktoren für PmSk sind. Aktuelle Leitlinien empfehlen keine Untersuchung auf hereditäre Thrombophilien nach Korrespondenzadresse Univ.- Prof. Dr. med. Werner Rath Gynäkologie und Geburtshilfe Medizinische Fakultät, Universitätsklinikum Wendlingweg 2, Aachen Tel / , Fax 02 41/ wrath@ukaachen.de vorangegangenen PmSk. Aktuelle In-vitro- Studien zeigten positive nicht antikoagulatorische Wirkungen von niedermolekularen Heparinen (NMH) auf die frühe Plazentation. Retrospektive Case-control-Studien sowie neue randomisierte und prospektive Studien ergaben, dass durch die Gabe von NMH ab der Frühschwangerschaft eine signifikante Senkung des Wiederholungsrisikos für PmSk in nachfolgenden Schwangerschaften bei Frauen mit und ohne hereditäre Thrombophilien zu erreichen ist. Schlussfolgerung: Große randomisierte Multizenterstudien sind notwendig, um die Bedeutung hereditärer Thrombophilien für PmSk und den Nutzen einer Prävention mit NMH zu klären. Keywords Hereditary thrombophilia, placental- mediated pregnancy complications, recommendations for screening, prevention with low-molecularweight heparin Hereditary thrombophilias and placentalmediated pregnancy complications in the II./III. trimester Hämostaseologie 2013; 33: Eingegangen: 29. November 2012 Angenommen in revidierter Form: 18. Januar 2013 DOI: /HAMO Summary Placental-mediated pregnancy complications (PmC) like preeclampsia, intrauterine growth restriction and placental abruption are common causes of fetal and maternal morbidity and mortality. The high prevalence of hereditary thrombophilias in case-control studies associated with pathological morphological findings of the placenta in these cases gave evidence for the association between hereditary thrombophilias and PmC. However, data from the literature are inconsistent, since subsequent prospective cohort studies could not demonstrate significant associations between inherited thrombophilia and PmC. Because of the multifactorial aetiology of PmC it may be difficult to prove, that hereditary thrombophilias are independent risk factors for PmC. Current guidelines do not recommend screening for inherited thrombophilias in patients with previous PmC. Evidence from current in vitro studies have shown, that heparin has beneficial non-anticoagulatory effects on trophoblast invasion. Retrospective casecontrol studies and recently published randomised controlled cohort studies have shown, that prophylactic administration of lowmolecular-weight heparin (LWH), started in early pregnancy, may lead to a significant reduction in the incidence of PmC in subsequent pregnancies in patients with and without hereditary thrombophilias and previous PmC. Conclusion: Large, well-designed multicenter studies are needed to elucidate the role of hereditary thrombophilias in cases of PmC and to confirm the benefit of LWH for subsequent pregnancy outcomes. Schattauer 2013 Hämostaseologie 1/2013

2 22 W. Rath, C. J. Thaler: Thrombophilie und Schwangerschaftskomplikationen Die Bedeutung hereditärer und erworbener Thrombophilien für Plazenta-medierte Schwangerschaftskomplikationen (PmSk) steht seit mehr als 15 Jahren im Fokus der klinischen Forschung. PmSk im II./III. Trimenon umfassen Präeklampsie (PE), intrauterine Wachstumsrestriktion (IUGR), intrauteriner Fruchttod (IUFT) und vorzeitige Plazentalösung (VPL). PmSk betreffen mindestens eine von zehn Schwangeren und stellen ein lebensbedrohliches Risiko für Mutter und Kind dar, sind häufige Ursache der Frühgeburt und bis zu 70% an der neonatalen Morbidität und Mortalität beteiligt (1). Elementare Vorgänge von Plazentation und plazentarer Perfusion werden wesentlich von Mechanismen der Hämostase und Fibrinolyse beeinflusst. Darüber hinaus erfordert die Stabilität der plazentaren Basalplatte ein komplex vernetztes Fibrinpolymer, das fundamental von der Effizienz der Blutgerinnung abhängt. Die hohe Prävalenz von Thrombophilien von 49 65% bei PmSk im Vergleich zu Frauen mit normalem Schwangerschaftsverlauf (18 22%), publiziert in Studien des vergangenen Millenniums (2 4), legte die Vermutung von deren pathogenetischer Bedeutung bei second hit Abb. 1 VTE diesen nahe. Schwangerschaftskomplikationen PmSk und hereditäre Thrombophilien Pathogenetik und Bedeutung Pathogenetische Grundlagen der PmSk sind plazentare Minderperfusion, Hypoxie sowie eine lokale Hämostasestörung. Diese resultieren offenbar aus einer inadäquaten Trophoblastinvasion in die mütterlichen Spiralarterien mit ausbleibender Dilatation utero-plazentarer Gefäße. Die gesteigerte Bildung von Thrombin übt auf zellulärer Ebene einen direkten Einfluss auf das Trophoblast-Zellwachstum, die Trophoblast-Differenzierung und -Invasivität aus (5). Thrombophilien könnten diese lokale Gerinnungsaktivierung verstärken oder sie beschleunigen und damit das Risiko für eine Plazentainsuffizienz begründen oder erhöhen. Makro- und Mikrothrombosierung der fetalen Stammzottengefäße und Spiral - arterien, multiple Infarktbildung sowie perivillöse Fibrinablagerungen sind die häufigsten morphologischen Korrelate einer plazentaren Ischämie. Diese führt über eine Freisetzung von u. a. nekrotischen inadäquate Trophoblastinvasion in uterine Spiralarterien ausbleibende Dilatation (Anpassung uteroplazentarer Gefäße) Thrombophilie? endotheliale Dysfunktion u.a. systemische Gerinnungsaktivierung Early-onset-Präeklampsie frühes HELLP-Syndrom uteroplazentare Minderperfusion gestörte lokale Hämostase Mikro- bzw. Makrothrombosierung plazentarer Gefäße plazentare Ischämie intrauterine Wachstumsrestriktion 30 50% zusätzl. ätiologische Faktoren IUFT 3 18% Pathogenetische Grundlagen Plazenta-medierter Schwangerschaftserkrankungen vorzeitige Plazentalösung Tropho blastfragmenten mit Produktion inflammatorischer Zytokine zu generalisierter Endothelaktivierung und PE (Early-onset-PE) mit und ohne IUGR, IUGR ohne PE bis hin zum intrauterinen Fruchttod infolge vaskulärer Plazentainsuffizienz oder zur vorzeitigen Plazentalösung auf dem Boden einer plazentaren Gefäßatheromatose ( Abb. 1). Warum ist die Datenlage widersprüchlich? Der anfänglichen Euphorie aus retrospektiven Case-control-Studien, hereditäre Thrombophilien seien ein bedeutender (unabhängiger) Risikofaktor für PmSk, ist die Ernüchterung aus prospektiven Kohortenstudien gefolgt, die zu konträren Ergebnissen kamen. Die Gründe für diese diskrepante Datenlage aus Studien zur Assoziation zwischen hereditären Thrombophilien und PmSk sind vielfältig und vor allem auf die unterschiedlichen Definitionen der Schwangerschaftskomplikationen, die differente Berücksichtigung anderer pathogenetischer Risikofaktoren und von Confoundern (z. B. ethnische Zugehörigkeit, Schweregrad der Erkrankung) sowie auf methodologische Unterschiede zurückzuführen (6 9). Bekannte Schwächen von Case-control- Studien sind vor allem die Überschätzung der Risiken bei kleiner Fallzahl und hoher Assoziation und Unterschätzung der Risiken in Kontrollgruppen (Selektionsbias), fehlende Risikoadjustierung sowie der Publikationsbias. Häufiges Problem von Kohortenstudien ist die unzureichende Fallzahl und damit die inadäquate statistische Power, um auch schwache Assoziationen aufzudecken. Um beispielsweise in einer prospektiven Kohortenstudie einen mehr als 1,5-fachen Anstieg einer Schwangerschaftskomplikation durch einen Risikofaktor mit einer Prävalenz von 6% nachzuweisen, ist eine Fallzahl 8000 erforderlich (8). Als Ausweg aus diesem Dilemma wurden daher gepoolte Daten aus Studien in Metaanalysen ausgewertet. Hämostaseologie 1/2013 Schattauer 2013

3 W. Rath, C. J. Thaler: Thrombophilie und Schwangerschaftskomplikationen 24 Tab. 1 Assoziation zwischen Präeklampsie und Thrombophilien, TREATS-Studie 2006: Metaanalyse aus retrospektiven Case-control-Studien (bis 2003); nach Robertson L et al. (Br J Haematol 2006; 132: 17) Thrombo philie heterozygote FVL* heterozygote PTM MTHFR homozygot Protein-S-Mangel Antikardiolipin-AK Hyperhomozystein ämie Zahl der Studien 14 *Heterogenität: leichte und schwere Präeklampsie OR (95% KI) 2.34 (1,56 3,51) 2.54 (1,52 4,23) 1.32 (1,05 1,66) 2.83 (6,76 10,57) 2.73 (1,65 4,51) 3.49 (1,60 2,28) Metaanalysen mit vergleichbare n Ergebnissen Morrison ER et al Kosmas JP et al Lin J, August P Tab. 2 Schwangerschaftskomplikationen bei schwerer Präeklampsie mit und ohne Thrombophilie Ergebnisse einer großen Case-control-Studie; nach Mello G. et al. (Hypertension 2005; 46: 1270) Komplikationen, Outcome n Präeklampsie vor 28. SSW vorzeitige Plazentalösung disseminierte intravasale Gerinnung akutes Nierenversagen Entbindung vor 28. SSW IUGR < 5. Perzentile perinatale Mortalität schwere Präeklampsie mit Thrombo philie ,3% 12,1% 11,2% 9,2% 56,8% 60,6% 9,2% ohne Thrombo philie ,0% 5,0% 4,8% 1,5% 17,5% 30,5% 1,5% p 0, ,017 0,021 0, , , ,00064 Eine Standortbestimmung zur Bedeutung von Thrombophilien bei PE stellte die TREATS-Studie 2006 dar (11), deren Ergebnisse kürzlich kritisch diskutiert wurden (12). Nach Ausschluss von Heterogenität war nur der Zusammenhang zwischen Thrombophilien und der schweren PE signifikant. Die relative Risikoerhöhung lag für die verschiedenen Thrombophilien zwischen 1,37 3,49 ( Tab. 1), was aus epidemiologischer Sicht nur als schwache positive Assoziation bewertet wird (8). Zu vergleichbaren Aussagen kamen auch vorherige Metaanalysen (13 15), mit deutlichen Diskrepanzen in den Ergebnissen zwischen vor 2000 und nach 2000 publizierten Einzelstudien. Eine große prospektive Bevölkerungsstudie (16) fand keine Assoziation zwischen der Prävalenz der FVL-Mutation (3,7%) und der Entwicklung einer PE im Vergleich zu Kontrollen (3,0%), wohl aber die bisher umfangreichste Case-control- Studie (17), die außer für angeborene Inhibitormangelzustände für alle anderen hereditären und erworbenen Thrombophilien eine signifikante Assoziation nur zur schweren PE ergab, nicht aber zu leichten Verlaufsformen. Insgesamt wurden bei 50,7% der schweren Präeklampsien eine oder mehrere Thrombophilien nachgewiesen im Vergleich zu 17,2% bei den Kontrollen. Entsprechend der höheren Prävalenz wurden die Faktor-V- Leiden(FVL)- und Prothrombin-Mutation sowie der MTHFR- Polymorphismus in Studien weitaus häufiger untersucht als die selteneren, aber thrombogenetisch potenteren angeborenen Inhibitormangelzustände, deren Bedeutung daher nur unzureichend geklärt ist. Außerdem erschwert die niedrige Prävalenz der PmSk (z. B. Early-onset-PE ca. 0,5%, vorzeitige Plazentalösung ca. 1%) die Rekrutierung von Patientinnen in Studien. Präeklampsie, HELLP-Syndrom Bedrohliche PmSK-Formen sind Präeklampsie (schwangerschaftsinduzierte Hypertonie, Proteinurie) und HELLP(Haemolysis, Elevated Liver enzymes, Low Platelet count)-syndrom. Sie stehen in Deutschland und Europa an erster Stelle der direkten Müttersterbefälle und sind mit 25% an der perinatalen Mortalität beteiligt. Hinsichtlich Pathogenese und Prognose für Mutter und Kind ist die Differenzierung unerlässlich in Early-onset-PE mit Entbindung vor 34. SSW und PE in Terminnähe. Hereditäre Thrombophilien dürften nur bei der frühen PE im Rahmen der gestörten Plazentation als zusätzlicher pathogenetischer Risikofaktor von Bedeutung sein, nicht aber bei der Spätpräeklampsie, die bei differenter Pathogenese nur mit minimalen Plazentaläsionen einhergeht (10). Interessant an dieser Studie ist, dass Schwangere mit schwerer PE und Thrombophilie(n) ein vielfach höheres Risiko für schwere Komplikationen aufwiesen im Vergleich zu Schwangeren mit schwerer PE ohne Thrombophilie ( Tab. 2). Ungeachtet der ebenfalls widersprüchlichen Datenlage beim HELLP-Syndrom, die als schwere Verlaufsform der PE gilt, fanden wir in der bisher größten Casecontrol- Studie zum HELLP-Syndrom bei Schwangeren kaukasischer Herkunft (n = 71) nur eine signifikant erhöhte Prävalenz der heterozygoten FVL-Leiden-Mutation im Vergleich zu Kontrollen (OR 4,65; 95%-KI 1,31 15,21), nicht aber der Prothrombin- (620210A) und der MTHFR (C677T)-Mutation (18). Hinsichtlich des PAI-1-Polymorphismus war der 4G/4G- Polymorphismus beim HELLP-Syndrom Schattauer 2013 Hämostaseologie 1/2013

4 25 W. Rath, C. J. Thaler: Thrombophilie und Schwangerschaftskomplikationen nur tendenziell, aber statistisch nicht signifikant häufiger. Gleiches gilt für den 5G/5G-Polymorphismus (19), was mit der Mehrzahl anderer Studien zum PAI-1- Polymorphismus bei PE übereinstimmt (20, 21). Auf die Bedeutung des Schweregrades und des Gestationsalters wies eine Metaanalyse von Kist et al. (6) hin, die verschiedene Confounder einbezog. Danach waren für die FVL-Mutation Prävalenz und absolutes Risiko maßgeblich abhängig von der Höhe des Blutdrucks ( 140/90 mmhg: OR 1,59; 95%-KI 1,15 2,01; RR 160/110 mmhg: OR 3,30; 95%-KI 2,48 4,40), dem Ausmaß der Proteinurie und der Notwendigkeit zur Entbindung vor der 28. Woche. Diese Ergebnisse unterstützen die Hypothese der Bedeutung hereditärer Thrombophilien in der Pathogenese der (schweren) Early-onset-PE. Für die Beratungspraxis und Risiko - abschätzung ist das Wiederholungsrisiko einer PE nach vorangegangener PE von Bedeutung, das in Abhängigkeit vom Schweregrad der Erkrankung und ihrem Manifestationszeitpunkt in der Index-Schwangerschaft zwischen 30 und 50% liegt. In einer prospektiven Beobachtungsstudie aus Italien (n = 172) betrug die Rate angeborener und erworbener Thrombophilien in diesen Fällen 35%. Das Wiederholungsrisiko für PE lag bei Frauen mit Thrombophilie (46,7%) signifikant höher als bei Frauen ohne Thrombophilie (25,9%). Nach vorangegangener schwerer PE war das Wiederholungsrisiko für die gleiche Komplikation in der Folgeschwangerschaft mit Thrombophilie 44,4% und ohne Thrombophilien 9,3% (signifikant). In der logistischen Regressionsanalyse erwies sich nur der Thrombophilie-Nachweis als prädiktiv für das Wiederholungsrisiko (22). Zu konträren Ergebnissen kam eine niederländische Follow-up-Studie (n = 120), die nach vorangegangener Early-onset-PE bei Thrombophilie-Trägerinnen kein höheres Wiederholungsrisiko (25%) im Vergleich zu Frauen ohne Thrombophilien Tab. 3 The Montreal Preeclampsia Study: prospektive Case-control(Kohorten)-Studie: n = 5337, Prä eklampsie n = 113 vs. 443 ohne hypertensive SS-Erkrankungen nach Kahn SR et al. (AJOG 2009; 200: 151e1-e9) Thrombophilie FVL Prothrombin G2010A MTHFR C677T Hyperhomozysteinämie (>75. Perzentile) Prä eklampsie n = 113 5,4% 2,7% 7,1% 17,0% Plazentamorphologie: keine Korrelation zwischen plazentarer Minderperfusion und Thrombophilien (24,7%) fand (23). Allerdings sind diese beiden Untersuchungen aus verschiedenen Gründen der Methodik und der Berücksichtigung von Confoundern nicht mit - einander vergleichbar. Unter Berücksichtigung aller bis 2007 publizierter Studien konnten wir in einer systematischen Übersicht keinen signifikanten Einfluss hereditärer Thrombophilien auf das PE-Risiko aufzeigen, ebenso keinen Einfluss fetaler hereditärer Thrombophilien (24). Diese Ergebnisse stehen in Übereinstimmung mit denen der bisher größten prospektiven Kohortenstudie, der Montreal-Preeclampsia-Study ( Tab. 3) (25). Hereditäre Thrombophilien wurden bei 14,3% der Präeklampsien und bei 21% der Kontrollen nachgewiesen. Keine der untersuchten hereditären Thrombophilien zeigten bei PE auch nicht bei schwerer Verlaufsform eine höhere Prävalenz als in der Kontrollgruppe. Morphologische Korrelate der Plazentaperfusionsstörung (Infarkte, deziduale Vaskulopathie, Synzytialknoten) waren erwartungsgemäß bei PE häufiger (63 versus 46%), aber ihr Nachweis unabhängig vom Vorliegen einer Thrombophilie. Limitierend an dieser Studie sind u. a. die differenten Definitionen der PE, die unzureichende Berücksichtigung von Confoundern (z. B. Ethnizität) und die fehlende Einbeziehung funktioneller Tests auf angeborene Inhibitor-Mangelzustände. Eine jüngste Metaanalyse (9) aus zehn prospektiven Kohortenstudien kam zu vergleichbaren Ergebnissen: kein erhöhtes PE- Risiko bei FVL-Mutation (OR 1,23; 95%-KI 0,89 1,70) und bei Prothrombin- schwere Präeklampsie n = 51 5,9% 2,0% 43,9% 21,6% Kontrollen n = 443 5,0% 1,8% 14,5% 25,7% adjustierte OR (95% KI) 1,0 (0,4 3,1) 1,8 (0,3 4,7) 0,5 (0,2 1,1) 0,8 (0,4 1,6) Mutation (OR 1,25; 95%-KI 0,79 1,99). Das absolute Risiko für PE unterschied sich im Vergleich zu Kontrollen weder für die FVL- (3,8 vs. 3,2%) noch für die Prothrombin-Mutation (3,5 vs. 3,0%) signifikant. Allerdings fehlen in dieser Metaanalyse aufgrund mangelnder Daten Angaben zu angeborenen Inhibitormangelzuständen sowie die klinisch wichtige Differenzierung in frühe und späte PE. Eine bisher nur online verfügbare Metaanalyse aus 36 Case-control-Studien zur Bedeutung des MTHFR-C677T-Polymorphismus zeigte, dass dieser Polymorphismus das Risiko für PE bei Asiatinnen signifikant erhöht, nicht aber in der kaukasischen Bevölkerung (26). Intrauterine Wachstums - restriktion (IUGR) Bei einem Geburtsgewicht < 10. Perzentile muss grundsätzlich zwischen der intrauterinen Wachstumsrestriktion infolge vaskulärer Plazentainsuffizienz und genetisch determinierten kleinen Feten (SGA) unterschieden werden, was für die Bewertung von Thrombophilie-Studien relevant ist. Die IUGR betrifft 3 5% der Feten, 46 52% der intrauterin abgestorbenen Kinder sind mit IUGR assoziiert, 10% der perinatalen Todesfälle sind Folge einer IUGR (27). Die Bedeutung von Thrombophilien wird sowohl in der durch Gerinnungsaktivierung direkten Beeinflussung der Trophoblast-Differenzierung während der frühen Hämostaseologie 1/2013 Schattauer 2013

5 W. Rath, C. J. Thaler: Thrombophilie und Schwangerschaftskomplikationen 26 Tab. 4 Hereditäre Thrombophilien und intrauterine Wachstumsrestriktion Definition: Schätzgewicht < 10. Percentile Metaanalyse aus 14 case-control und 4 Kohortenstudien nach Facco F und Grobman W (Obstet Gynecol 2009; 113: 1206) Case-control-Studien Thrombophilie FV Leiden Prothrombin G20210A MRHFR C677T OR (95% KI) 1,23 (1,04 1,44) 1,52 (0,98 2,35) 1,01 (0,88 1,17) keine signifikante Assoziation in Kohortenstudien Studien vor 2004 = signifikante Assoziation nach 2004 = keine signifikante Assoziation Signifikanz s; Funnel plot: Publikationsbias korrigiert = ns ns ns Plazentation gesehen als auch in der Verstärkung der Thrombosierung plazentarer Gefäße bei IUGR infolge vaskulär bedingter Plazentainsuffizienz, die sich in der zweiten Schwangerschaftshälfte manifestiert (28). Darüber hinaus legten morphologische Untersuchungen mit Nachweis unterschiedlicher Charakteristika einer Thrombosierung feto-plazentarer Gefäße den Zusammenhang zwischen maternalen Thrombophilien und IUGR sowie intrauterinem Fruchttod (IUFT) nahe (29, 30). Allerdings sind die Ursachen für IUGR vielfältig, was für die Einbeziehung von Confoundern in Thrombophilie-Studien von Bedeutung ist. Wie bei der PE zeigt sich auch bei der IUGR die Diskrepanz zwischen den Ergebnissen aus Case-control- und prospektiven Kohortenstudien (31). Case-control-Studien aus Israel (2, 32, 33) berichteten über eine Prävalenz hereditärer Thrombophilien von 60 bis 70% bei IUGR im Vergleich zu 13 18% bei Frauen mit normaler Schwangerschaft, entsprechend einem vier- bis fünffach erhöhten Risiko. Eine 2005 publizierte Metaanalyse von zehn Case-controlund Kohortenstudien (34) kam zu konträren Ergebnissen: Während in den casecontrol-studien mit großer Heterogenität, niedriger Qualität und beeinflusst durch die starke Assoziation in Studien mit kleiner Fallzahl ein signifikanter Zusammenhang zwischen FVL- (OR 2,7; 95%-KI 1,3 5,5) oder Prothrombin-Mutation (OR 2,5; 95%-KI 1,3 5,0) mit IUGR nachweisbar war, fanden sich diese Assoziationen in Kohortenstudien nicht. Weder in der statistisch adäquaten Case-control-Studie von Infante-Rivard et al. (35) noch in einer großen Kohortenstudie von Dizon-Townson (16) ergab sich ein erhöhtes Risiko für IUGR < 10. Perzentile bei FVL- oder Prothrombin-Mutation. Es ist daher nicht verwunderlich, dass die TREATS-Studie 2006 (11) bei entsprechender Datenlage zu vergleichbaren Ergebnissen kam. Interessant sind die Ergebnisse einer prospektiven Kohortenstudie (Avon Longitudinal Study of Parents and Children, AL- SPAC) mit Genotypisierung der FVL- und Prothrombin-Mutation bei Mutter und Kind bei PE und IUGR < 10. Perzentile mit Integration der eigenen Daten (n = 6755) in eine Metaanalyse von Kohortenstudien bis Februar 2007 (36). Unter Berücksichtigung unabhängiger Risikofaktoren zeigte sich in der Kohortenstudie keine Risiko - erhöhung für IUGR und PE bei maternaler und/oder fetaler FVL- und Prothrombin- Mutation sowie bei Kombination dieser Thrombophilien. Die Einbeziehung dieser Daten in eine Metaanalyse aus sechs weiteren Kohortenstudien ergab für die maternale FVL-Mutation eine signifikante Erhöhung des PE-Risikos um 50% (OR 1,49; 95%-KI 1,13 1,96), aber kein signifikant erhöhtes Risiko für IUGR (OR 1,15; 95%-KI 0,95 1,39). Limitierend an dieser Studie sind die fehlende Stratifizierung nach Ethnizität und nach dem Schweregrad der PE sowie die Nichtberücksichtigung anderer Thrombophilien. Die jüngste Metaanalyse zu genetischen Thrombophilien fasste die Ergebnisse aus 14 Case-control-Studien und 4 Kohortenstudien bis November 2008 zusammen (37). Während in den Case-control-Studien, beeinflusst durch im Funnel-Plot aufgezeigten Publikationsbias, eine signifikante Assoziation zwischen FVL-Mutation und IUGR < 10. Perzentile bestand, ergaben sich aus den Kohortenstudien keine signifikanten Assoziationen ( Tab. 4). Vor 2004 publizierte Studien fanden eine signifikante Assoziation für alle Thrombophilien, nach 2004 veröffentlichte Untersuchungen hingegen nicht. Vergleichbare Untersuchungsergebnisse lassen sich aus drei jüngsten prospektiven Kohortenstudien (38 40) ableiten, die keine signifikante Assoziation zu hereditären Thrombophilien, insbesondere der FVLund der Prothrombin-Mutation mit IUGR < 10./< 5. Perzentile nachweisen konnten. Eine aktuelle Metaanalyse 2010 (9) von prospektiven Kohortenstudien mit adäquater statistischer Power zeigte ebenfalls kein erhöhtes Risiko für IUGR bei FVL-Mutation (relatives Risiko: 1,0; 95%-KI 0,80 1,25) und Prothrombin-Mutation (relatives Risiko: 1,25; 95%-KI 0,92 1,70). Das absolute Risiko für IUGR < 5. Perzentile betrug bei FVL-Mutation 3,8% und ohne diese Mutation 4,3%. Ältere Studien fanden darüber hinaus ein erhöhtes Risiko für IUGR und niedriges Geburtsgewicht der Kinder bei Hyperhomozysteinämie (31), aktuelle Metaanalysen liegen aber nicht vor. In einer jüngst publizierten retrospektiven Case-control-Studie wurden im Serum von Müttern mit IUGR signifikant niedrigere Spiegel an funktionellem und freiem Protein S gemessen im Vergleich zu unkomplizierter Schwangerschaft, das Gesamt-Protein S unterschied sich in beiden Gruppen nicht (27). Intrauteriner Fruchttod und Totgeburt Mit einem Absterben des Feten jenseits der 22. SSW muss bei ca. 1% der Schwangerschaften gerechnet werden, beim Antiphospholipid-Syndrom in 5 10% der Fälle. Die Ursachen für IUFT sind vielfältig (u. a. mütterliche Erkrankung, Infektion, Nabelschnurkomplikation), ein kausaler Zusammenhang mit hereditären Thrombophilien wird kontrovers gesehen (8, 41). In den meisten Thrombophilie-Studien werden Spätaborte im II. Trimenon und intra - uteriner Fruchttod/Totgeburt nicht diffe- Schattauer 2013 Hämostaseologie 1/2013

6 28 W. Rath, C. J. Thaler: Thrombophilie und Schwangerschaftskomplikationen Tab. 5 Assoziation zwischen intrauterinem Fruchttod bzw. Totgeburt und hereditären Thrombophilien: Ergebnisse aus aktuellen Studien Erstautor Jahr Hiltunen 2010 Simchen 2010 Helgadottir 2011 Monari 2012 Studie case-control* n = 44 prospektiv, Kohorten n = 67 case-control* n = 105 prospektiv, case-cohort* n = 171 intrauteriner Fruchttod (IUFT) Ursache ungeklärt 22. SSW plazentar / nicht plazentar > 20. SSW keine Ursachen - differenzierung 22. SSW geklärt und ungeklärt 22. SSW Ergebnisse * Vergleich mit Lebendgeburten; FVL: Faktor-V-Leiden-Mutation 3,8-fach erhöhtes Risiko bei FVL-Mutation (95% KI 1,2 11,6) FVL- und/oder Prothrombinmutation: signifikant höhere Prävalenz bei plazentarer Ursache (OR: 3,06; 95% KI 1,07 8,7) 4-fach erhöhtes Risiko bei Prothrombin - mutation (OR: 4,0; 95% KI 1,1 14,4) FVL-Mutation: keine Signifikanz signifikante Assoziation: IUFT ungeklärter Ursache mit Prothrombinmutation (OR: 4,1; 95% KI 1,4 12,0) FVL-Mutation und geklärten/ungeklärten Totgeburten. In der multiplen logistischen Regressionsanalyse erwies sich nur die Prothrombin-Mutation als signifikanter Risikofaktor für Totgeburt (49). Eine aktuelle retrospektive Familien - studie aus den Niederlanden bei Frauen mit hereditären Thrombophilien und voran gegangenen venösen Thromboembolien zeigte im Vergleich zu deren weiblichen Verwandten ersten Grades ohne hereditäre Thrombophilien für late pregnancy loss (> 22 SSW) eine erhöhte Prävalenz des Antithrombin-Mangels (13 vs. 2%, OR 11,3; 95%-KI 3,0 42,0) und Protein-C- Mangels (6 vs. 0%, OR 4,7; 95%-KI 1,3 17,4), nicht aber eine erhöhte Prävalenz des Protein-S-Mangels Typ I und III (50). renziert oder zu late pregnancy loss zusammengefasst. Die Metaanalyse von Rey et al (42) ergab eine signifikante Assoziation der FVL-Mutation (OR 7,83; 95%-KI 2,83 21,67), der Prothrombin-Mutation (OR 2,30; 95%-KI 1,07 4,80) und des Protein-S-Mangels (OR 7,39; 95%-KI 1,28 42,30) mit late pregnancy loss zwischen der 19. und 22. SSW. Zu vergleichbaren Ergebnissen kam auch die TREATS- Studie (11) mit einer Verdopplung des Risikos für late pregnancy loss bei heterozygoter FVL- und Prothrombin-Mutation sowie Protein-S-Mangel (Gesamt-OR: 2,31; 95%-KI 1,07 4,80). Die Kombination von Thrombophilien führt zu einer weiteren Risikoerhöhung für IUFT. So ist bei einer Kombination von heterozygoter FVL- und homozygoter MTHFR-Mutation das Risiko für Totgeburt um mehr als das Dreifache erhöht (28), ebenso bei der Kombination aus MTHFR-C677T- und PAI-1-(5G/5G)- Mutation (43). In einer großen Kohortenstudie war die FVL-Mutation mit einer signifikanten Erhöhung für Totgeburt assoziiert (OR 11,6; 95%-KI 1,93 69,43), nicht aber die Prothrombin-Mutation (49), was in Übereinstimmung mit einer jüngsten Metaanalyse von Silver et al. steht (38). Eine Übersicht zu den aktuellen Studien der vergangenen beiden Jahren wird präsentiert ( Tab. 5). Nach einer bevölkerungsbasierten Casecontrol-Studie aus Finnland (45) erhöht die FVL-Mutation das Risiko für ungeklärte Totgeburt (nach Ausschluss von kongenitalen Anomalien, Nabelschnurkomplikationen und Infektionen) signifikant um das 3,8-Fache, IUFT 28 SSW um das 3,9-Fache und IUFT mit morphologisch nachgewiesenen Plazentaläsionen um das 10,8-Fache. Eine weitere Case-control-Studie (46) kam unter Einschluss von 105 Fällen mit IUFT 22 SSW zu dem Ergebnis, dass nur die Prothrombin-Mutation (OR 4,0; 95%-KI 1,1 14,4) mit IUFT assoziiert ist, nicht aber die FVL-Mutation sowie der Antithrombin-, Protein-S- und Protein-C-Mangel, was in Übereinstimmung mit früheren Metaanalysen (11, 31, 47) steht. Dagegen steht eine jüngste prospektive Kohorten - studie (48), die nach Analyse von 67 Totgeburten > 20 SSW hinsichtlich deren Ursachen zeigen konnte, dass die Prävalenz der FVL- oder Prothrombin-Mutation dreifach höher war (OR 3,06; 95%-KI 1,07 8,7), wenn der IUFT plazentarer Ursache war. Eine weitere Ursachen-differenzierende prospektive Case-control-Studie bei 171 Fällen mit ungeklärter und geklärter Totgeburt 22 SSW erbrachte eine signifikante Assoziation zwischen Prothrombin-Mutation und ungeklärter Totgeburt (OR 4,1; 95%-KI 1,4 12,0), nicht aber zwischen der Die Frage, ob fetale Thrombophilien einen unabhängigen Risikofaktor für IUFT oder andere PmSk darstellen, ist unklar (51). Eine morphologische Studie von 65 Fällen mit IUFT mit und ohne maternale Thrombophilien, in denen die Plazenta auf Charakteristika der fetalen vaskulären Thrombosierung untersucht wurde, erbrachte keinen Hinweis, dass hereditäre oder erworbene Thrombophilien allein als Ursache der fetalen Gefäßthrombosierung und des IUFT in Betracht kommen (30). Vorzeitige Plazentalösung Sie betrifft ca. 1% der Geburten, klinische Symptomatik und Prognose für Mutter und Kind hängen vor allem vom Schweregrad der Lösung ab. Unter den zahlreichen Ursachen dürften Thrombophilien nur im Zusammenhang mit PE/HELLP-Syndrom assoziiert mit lokalen Gefäßläsionen, Dezidua- Einblutungen und Hämatombildung eine Rolle spielen. Die unübersehbare Heterogenität in Thrombophilie-Studien ist vor allem auf unterschiedliche Definitionen und diagnostische Verfahren dieser Komplikation zurückzuführen. Eine Case-control-Studie von 2003 mit 50 konsekutiven Fällen von VPL zeigte eine signifikant höhere Prävalenz der heterozygoter FVL- (22 vs. 3%) und der heterozygoten Prothrombin-Mutation (20 vs. 2%) im Hämostaseologie 1/2013 Schattauer 2013

7 W. Rath, C. J. Thaler: Thrombophilie und Schwangerschaftskomplikationen 30 Tab. 6 Assoziation von Faktor-V-Leiden- und Prothrombinmutation mit Plazenta-medierten Schwangerschaftserkrankungen: Metaanalyse aus zehn prospektiven Kohortenstudien bis 2/2010; gepoolte OR, absolutes Risiko (%) (nach Rodger MA et al. PLoS Med 2010; 7) Thrombophilie pregnancy loss SSW Prä eklampsie IUGR < 10. Percentile + Abruptio placentae + Gesamt morbidität Fazit FVL-Mutation Prothrombin - mutation 1,52 4,2 vs. 3,2% 1,13 * 1,23 3,8 vs. 3,2% 1,25 3,5 vs. 3,0% 1,00 6,5 vs. 7,8% 1,25 5,4 vs. 5,7% 1,85 1,3 vs. 0,9% 2,02 * 1,08 (95%KI: 0,52 1,52) 1,27 (95%KI: 0,94 1,71) gering erhöhtes absolutes Risiko nur für late pregnancy loss bei FVL-Mutation + mäßig-starke Heterogenität in Studien; *unzureichende statistische Power Vergleich zu Kontrollen, wobei die Ergebnisse unabhängig davon waren, ob eine PE vorlag oder nicht (52). Die TREATS-Studie 2006 (11) bestätigte eine signifikante Assoziation zwischen FVL- und Prothrombin- Mutation sowie Hyperhomozysteinämie und VPL in retrospektiven Case-control- Studien, wie auch eine neuere retrospektive Case-control-Studie aus Tschechien, die bei heterozygoter FVL-Mutation ein relatives Risiko für VPL von 3,0 (95%-KI 1,4 6,7) fand (53). Unter Berücksichtigung von Confoundern spielt offenbar das Schwangerschaftsalter zum Zeitpunkt der VPL eine Rolle; bei Vorliegen einer FVL- Mutation ist das Risiko für eine VPL im III. Trimenon deutlich geringer als zu einem früheren Zeitpunkt der Schwangerschaft (6). Auch bei der VPL kamen prospektive Kohortenstudien zu gegensätzlichen Ergebnissen und konnten weder für die FVL- Mutation (16, 40) noch für die Prothrombin-Mutation (38) eine signifikante Assoziation zur VPL nachweisen. Dies steht prinzipiell in Übereinstimmung mit einer aktuellen Metaanalyse (9) unter Einbeziehung von fünf prospektiven Kohortenstudien (n = 12308), in der zwar das absolute Risiko für VPL bei FVL-Mutation mit 1,3 vs. 0,9% ohne Mutation erhöht war, aber infolge statistisch inadäquater Power (niedrige Prävalenz der VPL) und Heterogenität in Studien keine Signifikanz für die FVLund Prothrombin-Mutation erreicht wurde. Wie in der New Jersey-Placental Abruption Study (54) gezeigt ist die Assoziation zwischen VPL und niedrigem Geburtsgewicht durch den hohen Anteil an Frühgeburten bedingt und wird durch mütterliche Thrombophilien nicht beeinflusst. Ob, wie aus der Hordaland-Studie 2004 hervorging (55), erhöhte Homozysteinspiegel > 15 µmol/l mit einem signifikant erhöhten Risiko (dreifach) für VPL einhergehen, wurde in späteren Untersuchungen nicht abschließend evaluiert. Hereditäre Thrombophilien Mütterliche Morbidität Aktuelle prospektive Studien, die alle PmSk im II./III. Trimenon und ihre Assoziation zu hereditären Thrombophilien einschlossen, kamen zu folgenden Ergebnissen: In einer prospektiven Kohortenstudie wurden gesunde Nulliparae (n = 1707) vor der 22. SSW auf FVL-, Prothrombin-Mutation, MTHFR C677T und MTHFR A1298C- sowie auf Thrombomodulin-Polymorphismus untersucht (39); 136 Patientinnen (8%) entwickelten eine schwere PE, IUGR < 5. Perzentile, IUFT > 20. SSW oder eine vorzeitige Plazentalösung. In der multivariaten Regressionsanalyse wies nur die Prothrombin-Mutation eine signifikante Assoziation zur mütterlichen Gesamt-Morbidität auf (OR 3,5; 95%-KI 1,20 10,01, p = 0,02), entsprechend einer 3,6-fachen Risikoerhöhung, nicht aber die anderen untersuchten hereditären Thrombophilien. Interessanterweise zeigte der homozygote MTHFR 1298-Polymorphismus einen eher protektiven Effekt (OR 0,26; 95%-KI 0,08 0,86, p = 0,03), besonders hinsichtlich der Entwicklung einer schweren IUGR. Allerdings schränkt die niedrige Fallzahl an VPL und IUFT und die damit verbundene mangelnde statistische Power die Aussage dieser Studie ein. Unabhängig davon bleibt festzuhalten, dass die große Mehrzahl asymptomatischer Nulliparae mit hereditären Thrombophilien komplikationslose Schwangerschaften austrugen. Eine jüngste prospektive Fall-Kohortenstudie aus Schweden identifizierte unter 6003 untersuchten Schwangeren 491 mit FVL- Mutation und stellte die mütterliche Gesamtmorbidität dieser Patientinnen 1055 Schwangeren ohne Thrombophilie gegenüber. Die Prävalenz der FVL-Mutation betrug 8,3%. Bei niedriger Inzidenz der Schwangerschaftskomplikationen ergaben sich zwischen beiden Untersuchungsgruppen keine signifikanten Unterschiede in der mütterlichen Gesamtmorbidität, auch nicht hinsichtlich der einzelnen Erkrankungen. Signifikant niedriger war nur der postpartale Blutverlust > 1000 ml bei Schwangeren mit FVL-Mutation (relatives Risiko 0,49; 95%-KI 0,29 0,83); allerdings traten bei Trägerinnen der FVL-Mutation drei venöse Thromboembolien auf (0,6%), bei den Kontrollen keine (40). Die Assoziation zwischen Prothrombin- Mutation (G20210A) und Schwangerschaftskomplikationen war Gegenstand einer aktuellen prospektiven Kohortenstudie bei unselektierten Schwangeren (n = 4167). Die Prävalenz der Prothrombin-Mutation betrug 3,8% (n = 157). In der multivariaten Regressionsanalyse ergab sich keine Assoziation zwischen der Prothrombin-Mutation und PE, IUGR < 10./< 5. Perzentile, IUFT > 20. SSW und VPL, weswegen die Autoren keine Untersuchung auf Thrombophilien in diesen Fällen empfehlen (38). Eine wichtige Standortbestimmung lieferte eine 2010 publizierte Metaanalyse von zehn qualitativ adäquaten, prospektiven Kohortenstudien (9), deren Ergebnisse zu- Schattauer 2013 Hämostaseologie 1/2013

8 31 W. Rath, C. J. Thaler: Thrombophilie und Schwangerschaftskomplikationen sammengefasst sind ( Tab. 6). Weder die FVL- noch die Prothrombin-Mutation zeigte eine signifikante Assoziation zu den hier dargestellten Schwangerschaftskomplikationen, auch nicht zu der Gesamtmorbidität. Bis auf ein geringgradig erhöhtes absolutes Risiko für late pregnancy loss bei FVL-Mutation ergab sich für alle anderen Schwangerschaftskomplikationen kein erhöhtes absolutes Risiko. Systemimmanente Schwächen aller Studien/Metaanalysen bleiben die erhebliche Heterogenität, mangelnde statistische Power bei Schwangerschaftskomplikationen mit niedriger Inzidenz und unzureichende Datenlage bei selteneren angeborenen Inhibitormangelzuständen. Empfehlungen zur Untersuchung Die inkonsistente Datenlage spiegelt sich in den Empfehlungen zur Thrombophilie- Diagnostik in Leitlinien und Konsensus- Statements wider. Während der Konsensus-Report The Pregnancy and Thrombosis Working Group 2007 (56) angesichts der damaligen Studienlage noch bei ungeklärtem IUFT 20 SSW, schwerer PE/ HELLP-Syndrom < 34 SSW und IUGR < 5. Perzentile eine komplette Thrombophilie- Diagnostik empfahl (LoE III), spricht sich die aktuelle ACCP-Leitlinie (57) gegen eine Untersuchung auf hereditäre Thrombophilien bei vorangegangenen Schwangerschaftskomplikationen aus (LoE IIc) und nur für die Bestimmung der Antiphospholipid-Antikörper bei wiederholten Frühaborten (LoE Ib). Die aktuelle Leitlinie des American College of Obstetricians & Gynecologists (58) geht von unzureichender Evidenz hinsichtlich der Assoziation zwischen hereditären Thrombophilien und erhöhtem Risiko für PE, IUFT, IUGR < 10./< 5. Perzentile und VPL aus und propagiert daher im Sinne einer Grad-B-Empfehlung keine Thrombophilie-Diagnostik bzw. -Behandlung bei Frauen mit Schwangerschaftskomplikationen. Interessant, aber diskussionswürdig in diesem Zusammenhang ist eine jüngste, modellhafte Entscheidungsanalyse zur ante natalen Thrombophilie-Diagnostik bei Hochrisikoschwangeren (1), die auf der Grundlage hoher Prävalenzen von Thrombophilien bei Schwangerschaftskomplikationen und deren hohem Wiederholungsrisiko in diesen Fällen eine signifikante Reduktion von PmSk (25 vs. 3%) in Folgeschwangerschaften kalkulierte, wenn bei belasteter Anamnese eine konsequente Thrombophilie-Diagnostik und Prävention (ASS) durchgeführt wird. Aktuelle Präventionsstudien Unfraktioniertes (UFH) und niedermolekulares Heparin (NMH) sowie Azetylsalizylsäure (ASS) stehen seit langem im Vordergrund der Prävention von PmSk. Bei thrombophilen Risikoschwangeren konnte allerdings für Dalteparin in prophylaktischer Dosis keine Beeinflussung sensitiver Marker der systemischen Gerinnungsaktivierung nachgewiesen werden (59). Unabhängig davon dürfte Heparin bei PmSk der lokal gesteigerten plazentaren Thrombingenerierung und damit letztlich auch der Entwicklung einer vaskulären Plazenta insuffizienz entgegenwirken (10). Im Fokus aktueller Forschung stehen nicht antikoagulatorische Wirkungen von UFH/ NMH, die sich aus zahlreichen aktuellen In-vitro-Studien ergeben haben und in aktuellen Übersichten ausführlich diskutiert wurden (10, 60, 61). Kurz gefasst beruhen die positiven Wirkungen von Heparin u. a. auf einer Verbesserung der Implantation und Trophoblast-Proliferation durch Zytoprotektion, erhöhter Bindung und gesteigerter Expression verschiedener Wachstumsfaktoren (v. a. des Heparin-bindenden epidermalen Wachstumsfaktors) und der Förderung der Trophoblast-Invasivität durch Stimulierung spezifischer, an der Endometrium-Invasion beteiligter Proteinasen. In vitro stimuliert Heparin unter physiologischen Bedingungen Antithrombin-unabhängig die Angiogenese in Plazentaexplantaten. Neben der in vivo und in vitro nachgewiesenen Hemmung der Komplementaktivierung und den proangiogenetischen Wirkungen (z. B. Regulation des löslichen VEGF-Rezeptors bei PE) könnte unter pathogenetischen Gesichtspunkten den antiinflammatorischen Effekten von Heparinen insbesondere bei der Early-onset-PE Bedeutung zukommen. Die Prävention von PmSk mit NMH gilt zurzeit als experimentell (7, 62) und wird in aktuellen Leitlinien auch bei Vorliegen hereditärer Thrombophilie nicht empfohlen (57, 58). Auf die Prävention der PE mit niedrig dosiertem ASS soll in diesem Zusammenhang nicht eingegangen werden, sie wird für Risikopatientinnen ab der Frühschwangerschaft bis zur 36. Woche empfohlen. Studien sind zusammengestellt ( Tab. 7), die das Wiederholungsrisiko für PmSk im II./III. Trimenon bei Frauen mit Thrombophilien nach prophylaktischer Gabe von NMH und/oder ASS untersuchten. Eine detaillierte Übersicht zu diesen Untersuchungen findet sich bei Schleußner (28). Einheitlich zeigten sich positive Wirkungen von NMH auf das Wiederholungsrisiko, insbesondere in der Kombination mit ASS gegenüber der alleinigen ASS- Applikation. In der jüngsten retrospektiven Kohortenstudie von Kupferminc et al. (63) konnte durch Enoxaparin das Wiederholungsrisiko für schwere PE von 21 auf 4,6%, IUGR < 5. Perzentile von 21 auf 2,3% gesenkt werden und die Gesamtmorbidität sogar von 55 auf 7%. Dabei wurden allerdings die mit Enoxaparin behandelten Schwangeren in einem spezialisierten Zentrum behandelt, die Kontroll-Patientinnen nicht. Einschränkend ist darauf hinzuweisen, dass es sich um retrospektive Fallserien oder Kohortenstudien mit kleinen Fallzahlen, unterschiedlichen Zielkriterien und heterogenen Präventionsstrategien handelte, die nicht miteinander vergleichbar sind und keine adäquate Evidenz generieren. Vor Kurzem erschien eine prospektive, randomisierte Multicenterstudie bei Frauen (n = 139) mit vorangegangener Earlyonset-PE und bekannten hereditären Thrombophilien, die das Wiederholungs - Hämostaseologie 1/2013 Schattauer 2013

9 W. Rath, C. J. Thaler: Thrombophilie und Schwangerschaftskomplikationen 32 Tab. 7 Niedermolekulares Heparin und/oder Azetylsalizylsäure zur Sekundärprävention Plazenta-medierter Schwangerschaftskomplikationen bei Frauen mit Thrombo philien (außer wiederholte Spontanaborte) Erstautor Jahr Kupferminc 2001 Grandone 2002 Kalk 2004 Leduc 2007 Kupferminc 2011 de Vries 2011 Studie unkontrollierte Fallserie retrospektive Kohortenstudie randomisiert, prospektiv n vorangegangene SS-Komplikationen schwere PE, VPL IUGR IUFT WSA IUFT IUGR PE < 34 SSW PE < 34 SSW VPL IUGR IUFT schwere PE IUGR VPL IUFT > 20 SSW early-onset PE Behandlung Enoxaparin (40 mg/tag) ab SSW mg ASS/Tag Enoxaparin (40 mg/tag) vs. ASS 100 mg/tag Nadroparin + 80 mg ASS/Tag vs. ASS 80 mg/tag vs. keine Behandlung Dalteparin I.E./Tag vs. ASS 80 mg + Dalteparin/Tag vs. ASS 80 mg/tag Enoxaparin 1 mg/kg Körpergewicht vs. keine Behandlung ASS 80 mg/tag vs. Dalteparin 5000 IE + 80 mg ASS/Tag Ergebnisse (signifikant) niedrige Rate an SS-Komplikationen: 9% (n = 3) NMH senkt maternale Gesamtmorbidität niedrigstes Wiederholungsrisiko für PE mit Nadroparin/ASS Dalteparin + ASS senkt Risiko für PE um 20% und IUGR um 30% schwere PE: 4,6 vs. 21% IUGR: 2,3 vs. 21% gesamt: 7 vs. 59% early-onset PE: 8,7 vs. 0 PE (gesamt): 21,7 vs. 18,6% WSA: wiederholte Spontanaborte; SS: Schwangerschaft; PE: Präeklampsie; VPL: vorzeitige Plazentalösung; IUGR: intrauterine Wachstumsrestriktion; IUFT: intrauteriner Fruchttod; ASS: Azetylsalizysäure risiko für diese Komplikationen in Folgeschwangerschaften untersuchte unter Prävention mit entweder 80 mg ASS/Tag oder 80 mg ASS I.E. Dalteparin/Tag (gewichtsadaptiert) ab der Frühschwangerschaft bis zur 36. SSW appliziert (68). Hintergrund dieser Studie war das hohe Wiederholungsrisiko für PE von 35% nach Early- onset-pe in Verbindung mit hereditären Thrombophilien. Die Rate an Earlyonset-PE betrug nach ASS 8,7% und nach ASS/NMH 0 (p = 0,012, number needed to treat 12); das Wiederholungsrisiko für PE unabhängig vom Schwangerschaftsalter unterschied sich in beiden Gruppen nicht signifikant (21,7 vs. 18,6%). Auch diese Untersuchung deutet auf die pathogenetisch begründbare, therapeutische Relevanz von NMH bei Early-onset- PE hin. Erstautor, Jahr Mello, 2005 Rey, 2009 Gris n vorangegangene SS-Komplikationen PE mit ACE- Polymorphismus schwere PE IUGR IUFT VPL VPL schwere PE Behandlung Dalteparin (5000 IE/Tag) vs. keine Behandlung Dalteparin (gewichtsadaptiert) vs. keine Behandlung Enoxaparin (4000 IE/Tag) vs. keine Behandlung ASS 100 mg IE Enoxaparin/Tag vs. ASS 100 mg/tag Ergebnisse (signifikant) PE: 7,3 vs. 28,2% IUGR: 9,8 vs. 43,6% Gesamtmorbidität: 5,5 vs. 23% Gesamtmorbidität: 12,5 vs. 31,4% PE: 7,5 vs. 22,5% schwere PE: 2,5 vs. 15,5% Gesamtmorbidität: 8,9 vs. 25,0% PE: 5,8 vs. 16,7% schwere PE: 0,9 vs. 7,1% ACE: Angiotensin-converting-Enzym; PE: Präeklampsie; IUGR: intrauterine Wachstumsrestriktion; IUFT: intrauteriner Fruchttod; VPL: vorzeitige Plazentalösung Tab. 8 Randomisierte, kontrollierte Studien: Niedermolekulares Heparin und/oder ASS zur Sekundär - prävention Plazentamedierter Schwangerschaftskomplikationen (SS) bei Frauen ohne Thrombo philie Schattauer 2013 Hämostaseologie 1/2013

10 33 W. Rath, C. J. Thaler: Thrombophilie und Schwangerschaftskomplikationen Aktuell stellt sich die Frage, ob nicht auch Frauen mit vorangegangenen PmSk ohne hereditäre Thrombophilie von NMH in Folgeschwangerschaften profitieren. Diesbezügliche Hinweise ergaben sich bereits 2005 aus der randomisierten Studie von Mello et al. (69), in der bei Frauen nach PE und bei bekanntem Polymorphismus des Angiotensin-converting Enzyms durch prophylaktisches Dalteparin (5000 I.E./Tag) eine Senkung des Wiederholungsrisikos für PE von 28,2 auf 7,3% und der Rate an IUGR von 43,6 auf 9,8% erreicht wurde ( Tab. 8). In der prospektiven Pilotstudie von Rey et al. (70) konnte durch prophylaktisches, gewichtsadaptiert dosiertes Dalteparin bis zur 36. SSW in der Folgeschwangerschaft die Rate an mütterlicher Gesamtmorbidität von 23,6 (keine Behandlung) auf 5,5% gesenkt werden. Infolge Abbruchs der Studie vor Rekrutierung der geplanten Patientenzahl war eine Subanalyse hinsichtlich der einzelnen Schwangerschaftskomplikationen nicht möglich. Auch bei VPL in vorangegangener Schwangerschaft wurde durch prophylaktisches Enoxaparin (4000 I.E./Tag) ab der Frühschwangerschaft im Vergleich zu keiner Behandlung die Gesamtmorbidität in der Folgeschwangerschaft signifikant von 31,4 auf 12,5% vermindert (p = 0,007), ebenso die Häufigkeit an Präeklampsien (p = 0,009). Der Anteil an Frauen mit FVLoder Prothrombin-Mutation war mit 16 bzw. 13% gering (71). Eine nachfolgende randomisierte, kontrollierte Studie dieser Arbeitsgruppe (72) zeigte bei Frauen nach vorangegangener schwerer PE, dass die kombinierte Gabe von ASS und Enoxaparin versus ASS allein zu einer signifikanten Senkung der mütterlichen Gesamtmorbidität (25,0 vs. 8,9%) und des Wiederholungsrisikos für PE führt ( Tab. 8). Zu vergleichbaren Ergebnissen kam auch eine jüngste retrospektive Kohortenstudie aus Israel (73), in der bei Frauen ohne hereditäre Thrombophilien (n = 72) nach PmSk in der vorangegangenen Schwangerschaft und bei morphologisch nachgewiesener plazentarer Vaskulopathie durch Enoxaparin (1 mg/kg Körpergewicht ab SSW) im Vergleich zu keiner Behandlung eine signifikante Verminderung der Gesamtmorbidität (60 vs. 9,4%) und der Rate an schweren PE (20 vs. 3%) in der Folgeschwangerschaft zu erreichen war. Eine soeben erschienene prospektive Kohortenstudie aus Italien (n = 128) zeigte, dass bei Frauen nach vorangegangenen PmSk unabhängig von ihrem Thrombophilie-Status (n = 50 mit hereditären Thrombophilien) prophylaktisches NMH in der Folgeschwangerschaft die Rate schwerer mütterlicher Komplikationen signifikant senkt (45 vs. 4%, RR: 0,3; 95%-KI 0,2 0,8). Schlussfolgerung Im Hinblick auf die multifaktorielle Genese Plazenta-medierter Schwangerschaftskomplikationen dürfte es eine mission impossible sein, direkt die Kausalität zwischen hereditären Thrombophilien und Plazentamedierten Schwangerschaftskomplikationen zu beweisen. Hereditäre Thrombophilien sind nur ein Stein von fraglicher Größe in einem komplexen Mosaik aus zahlreichen pathogenetischen Risikofaktoren. Die Studienlage zur Assoziation zwischen hereditären Thrombophilien und PmSk ist widersprüchlich, Case-control- Studien insbesondere vor 2004 mit starker Assoziation stehen nachfolgenden Kohortenstudien mit anders lautenden Ergebnissen gegenüber. Dementsprechend schließt sich einem Wasserkopf zahlloser Studien ein schmaler body of evidence aus daraus ableitbaren klinischen Konsequenzen an. Eine Diagnostik auf hereditäre Thrombophilien bei PmSk im II./III. Trimenon wird in aktuellen Leitlinien auf niedrigem Evidenzniveau nicht empfohlen. Wird diese Empfehlung in die Praxis umgesetzt, was de facto nicht der Fall ist (75), so würde keine hereditäre Thrombophilie bei PmSk außerhalb von Studien mehr aufgedeckt. Ob dies überhaupt notwendig ist, ist vor dem Hintergrund aktueller Studien zumindest diskussionswürdig, da NMH sowohl bei Frauen mit als auch bei Frauen ohne hereditäre Thrombophilien nach vorangegangenen PmSk die Prognose in nachfolgenden Schwangerschaften verbessern. In diesem Zusammenhang sind aktuelle Invitro-Studien zu den nicht antikoagulatorischen Wirkungen von Heparin auf die frühe Plazentation von großem klinischen Interesse, die Ergebnisse müssen aber hinsichtlich ihrer Übertragbarkeit auf den Menschen noch bewiesen werden. Die Prävention mit niedermolekularem Heparin evtl. in Kombination mit ASS nach PmSk ist viel versprechend. Es sollten daher Anstrengungen unternommen werden, durch gut konzipierte, randomisierte Multicenterstudien mit adäquater statistischer Power eine Leitlinien-gerechte Evidenz zu generieren, um betroffenen Frauen mehr Hoffnung und Sicherheit auf erfolgreiche Folgeschwangerschaften zu geben. Die Ergebnisse der Thrombophilia in Pregnancy Prophylaxis Study 2014 (TIPPS, Clinical Trial: NCT ) dürfen daher mit Spannung erwartet werden. Interesssenkonflikt Die Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt besteht. Literatur 1. Woodham PC, Bogess KA, Gardner Mo, Doyle NM. Routine antenatal thrombophilia screening in high-risk pregnancies: a decision analysis. Am J Perinatol 2011; 28: Kupferminc M, Eldor A, Steinman N et al. Increased frequency of genetic thrombophilia in women with complications of pregnancy. N Eng J Med 1999; 340: Preston FE, Rosendaal FR, Walter JD et al. Increased fetal loss in women with hereditable thrombophilia. Lancet 1996; 348: Dekker GA, de Vries JIP, Doelitzsch PM et al. Underlying disorders associated with severe earlyonset preeclampsia. Am J Obstet Gynecol 1995; 173: Isermann B, Sood R, Pawlinski R et al. Thrombomodulin-protein C system is essential for the maintenance of pregnancy. Nat Med 2003; 9: Kist W, Janssen NG, Kalk JJ et al. Thrombophilias and adverse pregnancy outcome a confounded problem. Thromb Haemost 2008; 99: Benedetto C, Marozio L, Tarella AM et al. Coagulation disorders in pregnancy: acquired and inherited thrombophilias. Ann NY Acad Sci 2010; 1205: Rodger MA, Paidas M, Claire M et al. Inherited thrombophilia and pregnancy complications revisited. Obstet Gynecol 2008; 112: Rodger MA, Betancourt MT, Clark P et al. The association of factor V and prothrombin gene mutation and placenta-mediated pregnancy complications: a systematic review and metaanalysis of prospective cohort studies. PLoS Med 2010; 7: e Hämostaseologie 1/2013 Schattauer 2013