Risikoschwangerschaften und deren Therapie H. Kiesewetter 1 ; H. Radtke 1 ; R. Becker 2 ; F. P. Schmidt 1 ; K. Körber 3 ; N.

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1 S90 Schattauer 2012 Originalartikel Risikoschwangerschaften und deren Therapie H. Kiesewetter 1 ; H. Radtke 1 ; R. Becker 2 ; F. P. Schmidt 1 ; K. Körber 3 ; N. Vehlow 1 1 Haemostaseologicum MVZ GbR Berlin; 2 Zentrum für Pränataldiagnostik und Humangenetik, Berlin; 3 Institut für Transfusionsmedizin, Charité, Berlin Keywords Low-molecular weight heparin, risk pregnancy Summary Recurrent abortions are a common problem. A therapy with low-molecular- weight heparin is usual in deep vein thrombosis with thrombophilia, in woman with recurrent abortions or other risks, like EPH-gestosis or HELLP-Syndrom. Patients, method: The efficacy of a mono-therapy with LMWH ( daily) in women with risk pregnancies has been examined prospectively. The dates of 676 pregnant women have been analysed and compared to the current literature about live birth rates without therapy and tot he results of other, similar studies. The live birth rate has been the target variable. Results: We obtained main a live birth rate of 98.6%. There has been no record of serious adverse effects. We obtained a live birth rate of 95.8% if NMH therapy starts early, and a live birth rate of 100% if NMH therapy starts between week 20 and 25. For the live birth rate the existence of thrombophilic gene polymorphisms is irrelevant. Conclusion: The high live birth weight is depended on early starting the therapy with NMH. For the late risk it is favourable to start the therapy with heparin between week 20 and 25 week of pregnancy. Korrespondenzadresse: Prof. Dr. Holger Kiesewetter Haemostaseologicum MVZ GbR Berlin Mohrenstr. 6, Berlin kiesewetter@haemostaseologicum.com Schlüsselwörter Niedermolekulares Heparin, Risikoschwangerschaft Zusammenfassung Risikoschwangerschaften sind relativ häufig. Die Therapie mit niedermolekularem Heparin ist eine Behandlungsoption bei Thrombophilie mit abgelaufenen tiefen Venenthrombosen, rezidivierenden Aborten und anderen Risikokonstellationen, wie Plazentainsuffizienz, EPH-Gestose, Notches oder HELLP-Syndrom. Patientinnen, Methode: Die Wirksamkeit einer Therapie mit NMH ( I.E. täglich) bei Risikoschwangerschaften wurde prospektiv untersucht. Dazu wurden die Daten von 676 Schwangerschaften ausgewertet. Zielvariable war die Lebendgeburtenrate. Ergebnisse: Es wurde eine mittlere Lebendgeburtsrate von insgesamt 98,6% erreicht. Es sind keine schwerwiegenden unerwünschten Arzneimittelwirkungen des Heparins aufgetreten. Bei frühem Einsatz von Heparin wurde eine Lebendgeburtenrate von 97,8% erreicht. Bei den Indikationen, bei denen Heparin ab der 20. und 25. Schwangerschaftswoche eingesetzt worden war, wurde sogar eine Lebendgeburtsrate von 100% erreicht. Für die Lebendgeburtsrate ist es unwesentlich, ob die Frauen Träger thrombophiler Genpolymorphismen sind oder nicht. Schlussfolgerung: Die hohe Lebendgeburtsrate ist die Folge des frühzeitigen Beginns der Heparinisierung zur Verhinderung von Frühaborten. Bei den Spätkomplikationen scheint der Beginn der Heparinisierung zwischen 20. und 25. SSW günstig zu sein. Risk pregnancies and how to treat them Hämostaseologie 2012; 32 (Suppl 1): S90 S94 Eingegangen: 1. März 2012 angenommen: 2. Juli 2012 Ein großes Klientel des Haemostaseologicums Berlin sind Patientinnen mit Risikoschwangerschaften. Ein Teil von ihnen (ca. 25%) litt oder leidet an den Komplikationen als Folge der gestörten Trophoblasten - invasion im ersten Trimester. Dies sind Präeklampsie, intrauterine Wachstumsretardierung, intrauteriner oder neonataler Fruchttod, frühzeitige Plazentalösung sowie Frühgeburt (25). Zur Früherkennung und damit zur Prophylaxe dieser Komplikationen werden dopplersonografische Untersuchungen durchgeführt. Erhöhte Widerstände in den uteroplazentaren Gefäßen sowie einseitiger Notch oder zweiseitige Notches korrelieren mit den genannten Komplikationen (1, 2, 4, 6, 7, 9, 10, 12, 19, 29 31). Campbell hat als erster diese Untersuchungen beschrieben, Becker und Mitarbeiter führen die Dopplermessungen an Schwangeren seit 1994 durch und korrelieren die Ergebnisse mit den Schwangerschaftskomplikationen (6, 7, 9). Ob Azetylsalizylsäure (ASS) oder niedermolekulares Heparin (NMH) die beste Therapieoption ist, wird zurzeit diskutiert und geprüft. Im Haemostaseologicum Berlin wird überwiegend NMH zur Prophylaxe eingesetzt (3, 13 15, 24, 27, 38, 41). Ca. 30% der Risikoschwangeren im Haemostaseologicum Berlin hatten in der Vorgeschichte tiefe Venenthrombosen oder Lungenembolien bzw. litten akut daran. Andere hatten eine positive Familienanamnese, meistens Thrombophilie. Dieses Patientinnen wurden nach den Kriterien der EThiG-Studie behandelt (5). Der größte Anteil der Risikoschwangerschaften sind Patientinnen mit rezidivierenden Aborten. Rezidivierende Aborte betreffen bis zu 5% der Paare mit Kinderwunsch. Laut WHO-Definition, die drei oder mehr konsekutive Spontanaborte vor Hämostaseologie 4a/2012

2 H. Kiesewetter et al.: Risikoschwangerschaften S91 der 20. Schwangerschaftswoche als rezidivierend beschreibt, sind etwa 1 2% der Paare mit Kinderwunsch betroffen. Schließt man Frauen mit zwei wiederholten Fehlgeburten in Folge ein, erhöht sich die Inzidenz auf 5% der Frauen im reproduktiven Alter (11, 22). Auch Frauen, die einen Spätabort (Verlust der Frucht zwischen der und 24. SSW) erleiden, werden in einige Studien einbezogen, da sie ebenfalls ein hohes Risiko haben, eine weitere Fehlgeburt zu erleiden (35, 40). Häufige Ursachen für Aborte sind chromosomale Aberrationen, angeborene uterine Anomalien, endokrinologische Anomalien und Infektionen (20, 42). Meist sind die Abortursachen unbekannt. Weitere Risiken für Aborte sind immunologische Störungen und Thrombophilien (16, 23, 36, 43). Die bedeutendsten thrombophilen Risikofaktoren für Aborte (26, 32) sind Faktor-V-Leiden-Mutation, Prothrombin-G20210A-Mutation und Protein-S-Mangel. Mit jedem Abort erhöht sich das Risiko für eine weitere Fehlgeburt. So beträgt die Wahrscheinlichkeit einer Lebendgeburt in einer weiteren Schwangerschaft bei Frauen mit mehr als drei rezidivierenden Aborten 54 75%. Bei Frauen mit Thrombophilie und rezidivierenden Abort kann nur zu 40% mit einer erfolgreichen Schwangerschaft gerechnet werden (11, 37). Da Heparine antikoagulatorische und auch antiinflammatorische Eigenschaften besitzen (38), wird die Wirksamkeit von niedermolekularem Heparin (NMH) bei Frauen mit Risikoschwangerschaften untersucht. Patientinnen, Material und Methoden In einer prospektiven Untersuchung wurden von April 2010 bis September schwangere Patientinnen im Alter zwischen 18 und 44 Jahren aufgenommen. Von diesen 676 Schwangeren wurden 603 mit Heparin behandelt. Davon hatten 224 einen Frühabort erlitten, von diesen 20 auch einen Spätabort, weitere 46 nur einen Spätabort und noch 6 eine Totgeburt. 44 Patientinnen stellten sich mit Zustand nach TVT, 9 mit Zustand nach Lungenembolie vor, 4 hatten in einer vorherigen Schwangerschaft ein HELLP-Syndrom erlitten, 2 eine EPH-Gestose, 66 litten aktuell an einer Plazentainsuffizienz, 62 an Notches. Zudem stellten sich 140 schwangere Patientinnen mit einer auffälligen Familienanamnese für Thrombosen oder mit bekannten Genpolymorphismen der Gerinnung vor. Diese hatten entweder eine Faktor V Leiden oder Prothrombin Mutation, 10 davon eine homozygote PAI-1-Mutation mit einer ausgeprägten Hypofibrinolyse. Datenerfassung Aus den Krankenakten wurden anamnestische Daten, wie Lebensalter, Körpergröße und -gewicht, Nikotinabusus, vorangehende Schwangerschaften und Komplikationen, Daten zur aktuellen Schwangerschaft, das Vorliegen von thrombophilen Genpolymorphismen und Laborwerte aus jedem Trimenon erfasst und ausgewertet. Ergebnisse Anamnestische Daten Das Alter der Frauen lag zwischen 18 und 44 Jahre (mittleres Alter 33 Jahre). 10 Patientinnen rauchten während der Schwangerschaft. Eine standardisierte Anamnese wurde erhoben ( Abb). Auf der Grundlage der Bewertung dieses Bogens durch den Arzt wurde ggfs. eine Heparinisierung vorgenommen. Von den 676 Patientinnen wurden 603 mit Heparin behandelt, 7 davon rauchten. Bei 73 Patientinnen wurde keine Heparinisierung durchgeführt, 3 davon rauchten. Bei den 603 mit Heparin behandelten Patientinnen wurde bei 475 zwischen der vierten und achten Schwangerschaftswoche mit der Heparinisierung begonnen, bei den restlichen 128 setzte zwischen der 20. und 25 Woche die Heparintherapie ein. Bei den Patientinnen, die früh mit Heparin behandelt wurden, kam es zu sechs Frühaborten und zwei Spätaborten. Eine der Patientinnen mit Frühabort und eine mit Spätabort rauchten während der Schwangerschaft. Die beiden Patientinnen, die einen Spätabort erlitten, hatten bereits in einer früheren Schwangerschaft einen Spätabort gehabt. Bei den Patientinnen mit sehr früh einsetzender Heparinisierung lag die Lebendgeburtsrate bei 98,6%. Bei der Gruppe, bei der zwischen 20. und 25. Woche mit der Heparinisierung begonnen worden war, lag die Lebend - geburts rate bei 100%. Bei zwei Frauen ist die Schwangerschaft noch nicht beendet, die eine ist in der 35. SSW (Zustand nach Frühabort), die andere in der 27. SSW (rezidivierende Frühaborte, TVT). Beide werden seit der vierten SSW mit Heparin behandelt. Von den 73 Patientinnen, die nicht behandelt wurden, hatten 33 eine positive Familienanamnese ohne eigene Thrombophilie, 9 eine Thrombophilie, 5 eine tiefe Venenthrombose in der Vorgeschichte nach Exposition, 5 ein von Willebrand-Syndrom, 4 gaben einen Frühabort in der Vorgeschichte an, 3 hatten eine Plazentainsuffizienz in einer vorherigen Schwangerschaft, 3 litten an einem leichten Protein- C-bzw. -S-Mangel und 3 an einem Schwangerschaftsdiabetes. Eine Patientin hatte einen Spätabort erlitten, verweigerte jedoch die Heparintherapie. Zudem litten drei Patientinnen an einer ausgeprägten Varikosis, eine hatte frustrane ICSIs in der Vorgeschichte und eine weitere eine Frühgeburt gehabt. Eine weitere Patientin litt an einer Endometriose. In dieser Gruppe gab es einen Frühabort bei einer Patientin, die bereits einen Frühabort erlitten hatte, und zwei Spätaborte bei Patientinnen mit Faktor-V-Leiden-Mutation, die in der Vorgeschichte weder TVT noch einen Abort Schattauer 2012 Hämostaseologie 4a/2012

3 S92 H. Kiesewetter et al.: Risikoschwangerschaften Abb. Fragenbogen für Patientinnen des Hämostaseologicums Hämostaseologie 4a/2012 Schattauer 2012

4 H. Kiesewetter et al.: Risikoschwangerschaften S93 erlitten hatten. Drei Patientinnen in dieser Gruppe ließen in der 12. bis 15. SSW eine Abruptio durchführen: zwei wegen sozioökonomischer Probleme, eine wegen Trisomie 21. In dieser Gruppe lag die Lebendgeburtsrate bei 95,5%. Eine Frau hat noch nicht entbunden. Sie ist in der 34. SSW (Zustand nach TVT nach Exposition). Sie wurde bisher nicht mit Heparin behandelt. Dosierung Die täglich einmal injizierte Heparindosis war 3000 I.E. Certoparin (24 Patientinnen), 5000 I.E. Dalteparin (391 Patientinnen). Bei 119 Patientinnen wurde auf Grund des hohen Risikos die Dosis von 8000 I.E. Certoparin täglich gewählt. 7 Frauen bekamen 2850 I.E. Fraxiparin, 12 Patientinnen 4000 I.E. Enoxaparin, 12 Patientinnen Tinzaparin in therapeutischer Dosis. 32 Patientinnen bekamen anstelle eines NMH, Fondaparinux, ein Heparinanalogon, in einer täglichen Dosis von 2,5 7,5 I.E., 27 wegen lokaler allergischer Reaktionen auf Heparin in der Vorgeschichte. Es kam bei fünf Patientinnen zu lokalen allergischen Reaktionen in dieser Schwangerschaft. Die Patientinnen wurden auf Fondaparinux umgestellt. Schwere Blutungen oder heparininduzierte Thrombozytopenie wurden in keinem Fall beobachtet. Acht Patientinnen erhielten wegen eines Anti-Phospholipid-Antikörpersyndroms zusätzlich einmal täglich 100 mg Azetylsalizylsäure (ASS). Die Heparingabe wurde bis mindestens drei bis vier Wochen nach Entbindung fortgesetzt (bis zur Normalisierung des Gerinnungsstatus). Diskussion Für die Behandlung der Schwangeren mit Wachstumsretardierung oder erhöhten Widerständen bzw. Notches in den uteroplazentaren Gefäßen gibt es weder für die Anwendung von ASS noch von NMH ausreichende evidenzbasierte Daten. Die Empfehlung zur Gabe von ASS ist genauso wenig belegt wie die Gabe von Heparin. ASS reduziert bei Patientinnen mit vorbestehenden Risikofaktoren in der Primärprävention die Komplikationen 10 bis 15% (3, 15). Für NMH wurde in randomisierten Studien mit kleiner Patientenzahl eine deutlich höhere Risikoreduktion von mehr 60% belegt (14, 24, 27, 38). Auch die Kombination von Heparin mit ASS zeigte im Vergleich zur ASS-Mono - therapie eine über 60%ige Risikoreduktion (18). Auf einem niedrigen Evidenz-Level bestehen somit schlüssige Hinweise auf die Wirksamkeit von Heparin zur Primärprävention von Präeklampsie und Wachstumsretardierung. Selbstverständlich können diese Daten nur begrenzt auf die Fragestellung der Sekundärprävention von Präeklampsie und Wachstumsretardierung bei pathologischen dopplersonographischen Befunden in den Aa. uterinae übertragen werden. Eine nichtrandomisierte Studie von Torricelli et al. (41) zeigte eine signifikante Reduktion des Widerstandes in den Aa. uterinae nach fünfzehntägiger Heparinbehandlung. Vergleichbare Daten sind für ASS nicht bekannt. In der CLASP-Studie (13) konnte bei therapeutischem Einsatz von ASS gegenüber Placebo an 1374 Patientinnen kein Effekt auf das Risiko von Präeklampsie, Totgeburt oder Wachstumsretardierung gezeigt werden, lediglich der sekundäre Endpunkt des Risikos der Entbindung vor der 37. SSW wies einen signifikanten Vorteil für ASS auf. In der eigenen Population kam es in keinem Fall zur Totgeburt unter Heparin. Die Therapie der Risikoschwangeren mit TVT oder LAE in der Vorgeschichte oder aktuell mit einer stark positiven Familienanamnese oder einer Thrombophilie ist seit der Kenntnis der Ergebnisse der EThiG- Studie standardisiert (5). Nach diesen Standards wurden die Schwangeren behandelt. Bei keiner trat eine Rethrombose oder ein Abort bzw. eine Totgeburt auf. Schlussfolgerung Bis heute gibt es keine Standardtherapie zur Verhinderung rezidivierender Aborte. Einige Kohortenstudien zeigten eine Korrelation zwischen rezidivierenden Aborten und hereditären Thrombophilien (26,39). Deshalb wurden in den vergangenen Jahren viele Studien mit dem Ziel durchgeführt, die Wirksamkeit von NMH zur Verhinderung rezidivierender Aborte von Patientinnen mit und ohne thrombophile Risikofaktoren zu prüfen (8, 11, 17, 19 21, 28). Meist wurde die Kombination NMH mit ASS untersucht, da diese Kombination bei Frauen mit Antiphospholipid- Antikörper-Syndrom die Standardtherapie ist (34). Die eigene Untersuchung zeigt eine Lebend geburtsrate von 98,6%. Neben der besseren Wirksamkeit von NMH gibt es weitere Gründe NMH dem ASS vorzuziehen: Im Gegensatz zu ASS ist Heparin ein natürliches Molekül, das ständig im Blut vorliegt. Das Nebenwirkungsprofil von NMH ist erheblich banaler als das von ASS. Im Gegensatz zu Heparin ist ASS plazentagängig und kommt so mit dem Kreislauf des Fetus in Kontakt. Deshalb sollten vor einer ASS-Gabe die HPA-1aund HPA-5b-Antigene und ab der 20. SSW mögliche Antikörper gegen diese Antigene untersucht werden. Zudem besitzt ASS andere antiinflammatorische Komponenten als Heparin (21). Interessenkonflikt Die Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt besteht. Literatur 1. Aardema MW et al. Quantification of the diastolic notch in Doppler ultrasound screening of uterine arteries. Ultrasound Obstet Gynecol 2000; 16: Aquilina J et al. Comprehensive analysis of uterine artery flow velocity waveforms for the prediction of pre-eclampsia. Ultrasound Obstet Gynecol 2000; 16: Askie et al. Antiplatelet agents such as aspirin provided a small benefit in the primary prevention of preeclampsia. Lancet 2007; 369: Van Asselt K et al. Uterine and umbilical artery velocimetry in pre-eclampsia. Acta Obstet Gynecol Scand 1998; 77: Schattauer 2012 Hämostaseologie 4a/2012

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