Niedermolekulare Heparine in der Schwangerschaft

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1 Niedermolekulare Heparine in der Schwangerschaft Lothar Heilmann 1, Werner Rath 2, Georg Friedrich von Tempelhoff 1, Job Harenberg 3, Hans Klaus Breddin 4, Hanno Riess 5, Wolfgang Schramm 6 Zusammenfassung Publikationen über die Anwendung von niedermolekularen Heparinen (NMH) in der Schwangerschaft beschränken sich auf kleine retrospektive Studien. Eine kritische Überprüfung legt den Schluss nahe, dass NMH während der Schwangerschaft gut vertragen werden und wenige unerwünschte Wirkungen hervorrufen. Zu den Indikationen zählen die Behandlung von Patientinnen mit Thrombosen oder künstlichen Herzklappen sowie die Vorbeugung von geburtshilflichen Komplikationen bei angeborenen oder erworbenen Gerinnungsstörungen. Dauer und Dosierung mit NMH richten sich nach dem individuellen Risiko und möglicher hereditärer oder erworbener Thromboseneigung. Bei Schwangeren mit geringem oder mittlerem Risiko sollte während der NMH-Therapie in den ersten drei Wochen zweimal wöchentlich die Thrombozytenzahl bestimmt werden. Bei hohem Risiko sollte der Anti-Xa-Spiegel drei Stunden nach der Injektion in einem Bereich von 0,35 bis 0,7 Einheiten/mL liegen. Eine orale Antikoagulation ist mit schweren fetalen und maternalen Komplikationen assoziiert und sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden. NMH ist bei gleicher Effektivität sicherer und mit einem geringeren Blutungsrisiko verbunden als unfraktioniertes Heparin. Eine abschließende Beurteilung von NMH ist zurzeit nicht möglich. Schlüsselwörter: Schwangerschaft, niedermolekulares Heparin, Präeklampsie, wiederholte Fehlgeburt, Antiphospholipid-Syndrom Summary Low Molecular Weight Heparin During Pregnancy Published data on the use of low molecular weight heparin (LMWH) during pregnancy are restricted to smaller retrospective investigations. A critical review suggests, that LMWH has little side effects and is well tolerated in the patients during pregnancy. Indications for the use of LMWH include prevention and treatment of thrombosis, artificial heart valve replacement, and more recently the prevention of obstetric complications in women with genetic or acquired coagulation disorders. Duration and dosage of LMWH treatment has been adapted to risk categories depending on the patient s history and the presence of hereditary and acquired thrombophilia defects. Monitoring of LMWH therapy in pregnant patients with a low to medium risk is not required except of platelet counts twice a week for a total of 3 weeks. In patients with a high risk of thrombosis LMWH therapy should be monitored by anti Xa levels with a target range 3 h after injection between 0.35 and 0.7 U/mL. Oral anticoagulants reach the fetal blood circulation and are associated with an unacceptable rate of severe fetal and maternal complications. Their application should no longer be considered in pregnancy. There is evidence that LMWH is safer than unfractionated heparin with a lower risk for bleeding complications during pregnancy while efficacy is comparable. A final conclusion of the dosage safety and efficacy of LMWH during pregnancy is not yet possible. Key words: pregnancy, low molecular weight heparins, pre-eclampsia, recurrent spontaneous abortion, antiphospholipid-syndrom Die unklare Datenlage zur Anwendung der niedermolekularen Heparine (NMH) in der Schwangerschaft wird im vorliegenden Bericht vorgestellt und kritisch gewürdigt. Hierzu haben Experten aus der Gynäkologie, Angiologie, Phlebologie und Hämostaseologie entsprechende Grundlagen zur prophylaktischen und therapeutischen Nutzung der niedermolekularen Heparine erarbeitet. Die Wertigkeit der untersuchten Studien wurden in die Gruppen 1 bis 5 und die Therapiebefürwortung in die Gruppen A bis C beziehungsweise 1 (Effekt klar erwiesen), oder 2 (Effekt unsicher) eingeteilt (48). Bisherige Berichte zur Anwendung von niedermolekularen Heparinen in der Schwangerschaft, die sich hinsichtlich der Dosierung an den Angaben 1 Abteilung Gynäkologie und Geburtshilfe (Chefarzt: Prof. Dr. med. Lothar Heilmann), Stadtkrankenhaus Rüsselsheim 2 Universitätsfrauenklinik (Direktor: Prof. Dr. med. Werner Rath), Aachen 3 IV. Medizinische Klinik (Direktor: Prof. Dr. med. Rainer Gladisch) des Universitätsklinikums Mannheim 4 International Institute of Thrombosis and Vascular Diseases (Direktor: Prof. Dr. med. Hans Klaus Breddin), Frankfurt 5 Medizinische Klinik, Schwerpunkt Hämatologie/Onkologie (Direktor: Prof. Dr. med. Bernd Dörken), Campus Virchow, Berlin 6 Klinikum Innenstadt, Abteilung Hämostaseologie (Direktor: Prof. Dr. med. Wolfgang Schramm), München aus der operativen Medizin orientieren, weisen auf eine gute Verträglichkeit und Wirksamkeit der niedermolekularen Heparine zur Thromboseund Rezidivprophylaxe sowie zur Therapie von tiefen Venenthrombosen hin. Sie dienten daher als Grundlage für die hier dargestellten Ausführungen zur Anwendung von niedermolekularen Heparinen in der Schwangerschaft. Die vorgelegten Daten entsprechen der Therapiebefürwortung Grad C, da es sich bei den bisher publizierten Ergebnissen in der Schwangerschaft um Resultate aus Kohortenstudien handelt. Da bisher aus den Publikationen an über Schwangeren keine Unterschiede bezüglich der Bioverfügbarkeit, Verträglichkeit und Wirksamkeit der niedermolekularen Heparine zwischen Schwangeren und Nichtschwangeren zur Thrombosetherapie bekannt sind, dürften die zugelassenen Indikationen und Dosierungen für die einzelnen niedermolekularen Heparine auch auf Schwangere übertragbar sein, solange keine anderen Ergebnisse und daraus resultierende gesicherte Erkenntnisse vorliegen. A 424 Deutsches Ärzteblatt½Jg. 99½Heft 7½15. Februar 2002

2 Antikoagulation während der Schwangerschaft Orale Antikoagulation Vor dem Hintergrund epidemiologischer Daten und neuer Erkenntnisse über die Bedeutung thrombophiler Faktoren für die Thromboseinzidenz in der Schwangerschaft kommt der medikamentösen Prophylaxe aktuelle klinische Relevanz zu. Dabei sollte nicht vergessen werden, dass der Gebrauch von Antikoagulanzien während der Schwangerschaft problematisch für Mutter und Kind sein kann (95). Die Ergebnisse der Ginsberg-Studie (46, 47, 48) ergaben unter Ausschluss der Frühgeburten und der mütterlichen Erkrankungen, die nicht im Zusammenhang mit der Antikoagulation stehen, eine bereinigte Komplikationsrate von 3,6 Prozent für das unfraktionierte Heparin und von 26,1 Prozent für die oralen Antikoagulanzien. Orale Antikoagulanzien passieren die Plazenta und verursachen eine charakteristische Skelett- Embryopathie. Im zweiten Trimester stehen Optikusatrophie, Mikrozephalus und fetale Entwicklungsstörungen im Vordergrund. Blutungen können zu jedem Schwangerschaftszeitpunkt auftreten. Orale Antikoagulanzien sind daher im ersten Trimenon der Schwangerschaft nur nach eingehender Aufklärung der Schwangeren einzusetzen und sollten nach mehrheitlichen Empfehlungen während der gesamten Gravidität nicht gegeben werden (2, 3). Unfraktioniertes Heparin versus niedermolekulares Heparin Außerhalb der Schwangerschaft wurde durch mehrere Metaanalysen gezeigt, dass NMH mindestens ebenso sicher und effektiv wie unfraktioniertes Heparin (UFH) in der Thromboseprophylaxe sind (102). Die Vorteile der einmaligen Injektion (wegen längerer Halbwertszeit der NMH) und die Möglichkeit der Selbstinjektion erhöhen die Akzeptanz bei den Patientinnen. Eine Laborkontrolle ist im niedrigen und mittleren Risikobereich mit Ausnahme der Thrombozytenzahl nicht notwendig. Eine durch Osteoporose bedingte Fraktur wird bei der Langzeitanwendung der UFH bei zwei bis drei Prozent (49) und eine Verminderung der Knochendichte in fünf bis zehn Prozent der Fälle beobachtet (105). Für die NMH sind bisher zwei osteoporotische Frakturen nach Langzeitanwendung (65, 76) und eine Verminderung der Knochendichte um drei bis fünf Prozent (9, 25) beschrieben worden. Eine schwerwiegende Komplikation stellt die Heparin-induzierte Thrombozytopenie (HIT II) dar, die 5 bis 28 Tage nach Beginn der Therapie bei 0,3 bis 3 Prozent der mit UFH behandelten Patienten auftrat (Chirurgie des Hüftgelenks), während bei 300 Patienten, die mit NMH behandelt wurden, kein HIT II zu beobachten war (117). Inzidenzen bei Verwendung der NMH in der Schwangerschaft liegen bisher nicht vor (55, 56). Unabhängig davon ist eine Kontrolle der Thrombozytenzahl nach der Heparinanwendung ab dem fünften Tag zweimal wöchentlich für insgesamt drei Wochen notwendig. Risikogruppeneinteilung Bei der Entscheidung, ob eine Thromboseprophylaxe in der Schwangerschaft durchgeführt werden soll, ist die Bestimmung des individuellen Thromboserisikos notwendig. In Deutschland wurde ein Risikokatalog erarbeitet, der aber noch durch prospektive Studien abgesichert werden muss (Tabelle 1). Es bestand dabei ein Konsens, dass eine generelle Thromboseprophylaxe in der Schwangerschaft nicht indiziert ist. Eine Prophylaxe muss in Abhängigkeit von den Risikokonstellationen differenziert betrachtet werden. Neben Frauen mit einem mittleren Risiko existiert eine kleine Gruppe von Schwangeren mit einem hohen Thromboserisiko (Antithrombindefekte, akute Thrombose in der Gravidität, mechanische Herzklappen). Niedermolekulare Heparine Prophylaktische und therapeutische Anwendung Unter Berücksichtigung der Publikationen bis Dezember 2000 einschließlich der Abstracts ergab sich bei auswertbaren Patientinnen eine Gesamt-Komplikationsrate von 12,7 Prozent (n = 282). Nach einer Medline- Auswertung wurden 44 Originalpublikationen und 33 Abstracts (1, 4, 7, 14, 15, 16, 20, 29, 31, 34, 36, 37, 40, 42, 43, 44, 51, 58, 64, 67, 70, 72, 73, 79, 81, 82, 86, 90, 100, 103, 106, 108, 110) berücksichtigt. Von den Originalmitteilungen waren zwei prospektiv und randomisiert (71, 91) und alle anderen Level-3- (11, 19, 25, 34, 52, 57, 76, 78, 97, 105), Level-4- (5, 21, 65, 109) oder Level-5- Studien (6, 12, 17, 18, 21, 32, 35, 39, 45, 60, 66, 68, 69, 74, 75, 80, 89, 92, 98, 111, 112, 113, 114, 115, 118 ). Nicht berücksichtigt wurden die Ergebnisse nach Kaiserschnitt und Wochenbett, die fetalen Fehlbildungen und die Studien zum plazentaren Transfer der NMH. Die größten Erfahrungen liegen zu Enoxaparin, Dalteparin und Nadroparin vor (Tabelle 2). Bei diesen Patientinnen wurden osteoporotische Frakturen bei 0,1 Prozent (n = 2) und thromboembolische Komplikationen bei 1,7 Prozent (n = 33) der Schwangeren beobachtet. Die Verträglichkeit war gut. Eine lokale Allergie trat in fünf Fällen (0,3 Prozent), ein HIT II bei 0,05 Prozent (n = 1), eine einfache Thrombozytopenie (HIT I) bei 0,7 Prozent (n = 13) und leichte bis mittelschwere Blutungen traten bei 3,2 Prozent (n = 63) der Schwangeren auf. Schwere oder letale Blutungen sind nicht bekannt. Schwangerschaftsassoziierte Erkrankungen wurden mit 3,2 Prozent (n = 61) für die Spontanaborte, 1,2 Prozent (n = 22) für die Frühgeburten, 0,5 Prozent (n = 9) für die fetale Wachstumsretardierung und 0,8 Prozent (n = 16) für die Präeklampsien angegeben. Über die Anwendung von Reviparin, Certoparin und Tinzaparin sind nur von wenigen Zentren Erfahrungsberichte (n = 260) zu erhalten (30, 31, 51, 73, 104). Dies entspricht 12 Prozent der Heparinanwendungen und einer summierten Komplikationsrate für Reviparin, Certoparin und Tinzaparin von 13,7 Prozent. Eine schwierige Entscheidung ist die Dosierung der verwendeten NMH. Enoxaparin wird von der überwiegenden Zahl der Autoren als fixe Dosierung von einmal 40 mg/d bei niedrigem und mittlerem Risiko empfohlen. A 426 Deutsches Ärzteblatt½Jg. 99½Heft 7½15. Februar 2002

3 Tabelle 1 Thromboseprophylaxe in der Schwangerschaft Risiko Befund Prophylaxe Niedrig Familiäre Thromboseanamnese NMH-Prophylaxe postpartum (minde- Thrombophile Defekte ohne eigene und stens 6 Wochen) In der Schwangerfamiliäre Thromboseanamnese schaft physikalische Methoden (Kompressionsstrümpfe, Venengymnastik, Maysche-Regeln) Mittel Thrombose in der Anamnese ohne NMH hereditäres thrombophiles Risiko Wiederholter Spontanabort oder Während der Schwangerschaft und schweres Prä-Eklampsie/HELLP-Syndrom postpartum (mindestens 6 Wochen) und Thrombophilie (angeboren und erworben, einschließlich Antiphospholipid- Syndrom) ohne Thrombose in der Anamnese Homozygote Faktor-V-Leiden-Mutation ohne Thrombose in der Anamnese Hoch Herzklappenersatz* NMHH therapeutisch während der Thrombose in der aktuellen Gravidität* Schwangerschaft und post partum (hoch- Wiederholte Thrombose in der Anamnese dosiert) oder post partum orale Antioder laufende Antikoagulation wegen koagulation. Peripartal UFH i. v. aptt zurückliegender Thrombose oder aus adjustiert anderen Indikationen (z. B. Vorhofflimmern) Homozygote Faktor-V-Leiden-Mutation oder kombinierte Thrombophilen-Defekte und eine Thrombose in der Anamnese Antithrombinmangel mit und ohne Thrombose * gesonderte Empfehlungen Ein Monitoring mithilfe der Anti-Xa- Bestimmung ist nicht notwendig. Bei hohem Risiko wird eine Dosierung von zweimal 40 mg/d bei Schwangeren mit kombinierten Defekten, bei homozygotem Faktor-V-Leiden oder Prothrombindefekt und bei Patientinnen mit Thromboseanamnese vorgeschlagen (83, 84). Patientinnen mit Thrombose in der Schwangerschaft sollten zweimal 1 mg/kg/d für sieben bis zehn Tage erhalten, wobei ein Anti-Xa-Spiegel von 0,35 bis 0,7 Einheiten/mL 3 h nach Injektion erreicht werden muss. Bei vorausgegangener Thrombose und oraler Antikoagulation zu Beginn der Schwangerschaft sollten zweimal 40 mg/d Enoxaparin eingesetzt werden. Die Antikoagulation sollte in Abhängigkeit von der Indikation drei Monate postpartum oder länger mit oralen Antikoagulanzien oder bei Kontraindikationen gegen orale Antikoagulation in der Stillperiode mit subkutanem NMH fortgeführt werden (83). Dalteparin wird allgemein in zwei verschiedenen Dosierungen angewandt. Im niedrigen und mittleren Risikobereich werden zumeist IE/d und im hohen Risikobereich IE/d verabreicht. In einer Gruppe von Schwangeren mit hohem Thromboserisiko erhielten diese unter Berücksichtigung des Körpergewichtes Dosierungen zwischen und IE/d (65). Von Hunt et al. (65) wurde aufgrund der Komplikationsraten im Hochdosisbereich (osteoporotische Fraktur und Blutung) eine Dosisbeschränkung auf zweimal Anti-Xa-Einheiten/d vorgeschlagen. In diesen Fällen sollte die Überwachung mithilfe der Anti- Xa-Bestimmung durchgeführt werden. Nadroparin wird im hohen Risikobereich und bei der Behandlung der akuten Venenthrombose (zwei Injektionen/d) körpergewichtsadaptiert injiziert. Für das mittlere Risiko wird zumeist eine Einmalinjektion von 0,3 ml Fraxiparin/d angegeben. Mechanische Herzklappen Eine systematische Übersicht der Literatur durch Chan et al. (26, 27, 28) ergab eine Fehlbildungsfrequenz bei oraler Antikoagulation bei Schwangeren mit mechanischen Herzklappen von 6,4 Prozent (95 Prozent-Konfidenzintervall: 4,6 bis 8,9 Prozent). Bei 70 Prozent dieser Neugeborenen trat eine Warfarin-Embryopathie auf. Die mütterliche Mortalität lag bei zwei Prozent (95 Prozent-Konfidenzintervall: 1,9 bis 4,3 Prozent), vor allem bedingt durch eine Klappenthrombose. Die Blutungshäufigkeit betrug 2,9 Prozent (95 Prozent-Konfidenzintervall: 1,7 bis 3,5 Prozent). Klappenthrombosen traten häufiger unter UFH als unter oraler Antikoagulation auf (9,2 Prozent versus 3,9 Prozent). Die Kontrolle einer aptt-gesteuerten (aptt, aktivierte partielle Thromboplastinzeit) unfraktionierten Heparintherapie ist in praxi nach den Erfahrungen der meisten Untersucher nicht exakt durchzuführen und dadurch mit einer höheren Komplikationsrate verbunden. Aus diesem Grund bieten sich die NMH aus pharmakologischen und praktischen Gesichtspunkten an. Bisher liegen publizierte Erfahrungen an 56 Schwangeren vor (5, 6, 7, 16, 41, 60, 74, 75, 86, 87, 88). Nadroparin in der Dosierung zwischen einmal 100 bis 150 Anti-Xa-Einheiten/kg/d s.c. war die häufigste Verordnung (n = 48). Insgesamt traten bei sieben Patientinnen Nebenwirkungen auf (zweimal verstärkte vaginale Blutungen, einmal intrauteriner Fruchttod, ein Abort und zwei Klappendysfunktionen) (5). Drei Patientinnen wurden subkutan mit Dalteparin in der Dosierung von einmal 100 Anti-Xa-Einheiten/kg/d therapiert. Komplikationen konnten nicht beobachtet werden. Eine Schwangere wurde mit einmal 175 Anti-Xa-Einheiten/d Tinzaparin s.c. ohne Nebenwirkungen behandelt. Der Fallbericht (75) mit Enoxaparin in einer Dosierung von einmal 40 mg/d A 428 Deutsches Ärzteblatt½Jg. 99½Heft 7½15. Februar 2002

4 s.c. endete in der 35. SSW mit einer Klappenthrombose. Im Kommentar (57) wird als mögliche Ursache des Therapieversagens eine Unterdosierung und ein mangelhaftes Monitoring diskutiert. Drei Schwangere mit Mitralstenose (6) wurden dagegen ab der fünften Schwangerschaftswoche mit 40 mg Enoxaparin/d ohne Komplikationen bis zur Geburt begleitet. Antiphospholipid-Syndrom Das Antiphospholipid-Syndrom ist durch erhöhte Titer von Autoantikörpern, die gegen negativ geladene Phospholipide gerichtet sind, und klinisch durch multiple Thrombosen, Thrombozytopenien, wiederholter Spontanabort (WSA), oder schwere Präeklampsie und/oder Plazentainsuffizienz vor der 34 SSW charakterisiert (10, 13, 49). Als Laborparameter sind Antikardiolipin-Antikörper oder Lupusantikoagulans bei wiederholter Testung im mittleren oder hohen Titerbereich nachweisbar (13). Bei Frauen mit positiven Antiphospholipid-Antikörpern und WSA ist die Behandlung der Wahl die Kombination von Heparin und Acetylsalicylsäure (93). Unter der Behandlung mit Heparin plus Acetylsalicylsäure ergab sich eine Lebendgeburtenrate von 71 Prozent gegenüber 41 Prozent mit Acetylsalicylsäure alleine. Es wurde eine hohe Rate an Schwangerschaftskomplikationen von 23,5 Prozent beobachtet (13,7 Prozent Frühgeburten, 7,8 Prozent intrauterine Wachstumsretardierung (IUGR) und zwei Prozent Präeklampsie). Backos et al. (10) haben diese Untersuchung weitergeführt und 150 Frauen mit wiederholtem Abort und erhöhten Antiphospholipid-Antikörpern mit Acetylsalicylsäure (75 mg/d) und Heparin (zweimal IE/d UFH, n = 97) oder 20 mg Enoxaparin (n = 53) behandelt. Auch hier war die Komplikationsrate mit 35 Prozent hoch. Eine ähnliche Studie führten Lima et al. (76) mit 47 Patientinnen mit positiven Antiphopholipid- Antikörpern durch, die mit unterschiedlichen Regimen behandelt wurden (sieben Frauen erhielten die Kombination NMH und Acetylsalicylsäure): 70 Prozent der behandelten Tabelle 2 C Komplikationsraten der niedermolekularen Heparine Dalteparin, Enoxaparin und Nadroparin (Datenlage bis 12/2000) Komplikationen Dalteparin Enoxaparin Nadroparin Summe N = 557 N = 1094 N = 296 N = 1947 Aborte (3,2 %) Fraktur (0,1 %) Perinatal verstorben (0,8 %) Thromboembolische Komplikationen (1,7 %) Vaginale Blutungen (3,2 %) Frühgeburten (1,2 %) IUGR (0,5 %) Präeklampsie (0,8 %) HIT II (0,05 %) Thrombozytopenie (0,7 %) Andere (0,5 %) Gesamtkomplikationsrate: ,6 % IUGR, intrauterine Wachstumsverzögerung; HIT II, Heparin-induzierte Thrombozytopenie Frauen hatten eine Lebendgeburt; davon entwickelten 24 Schwangere (57,1 Prozent) Komplikationen. Abweichende Empfehlungen für klinischen Einsatz Die Anwendung der niedermolekularen Heparine in der Schwangerschaft muss vor dem Hintergrund der bisher vorliegenden Daten diskutiert werden. Die amerikanischen Richtlinien wurden von Ginsberg 1998 (43) und 1999 (46) publiziert. Aufgrund der damaligen Datenlage (Wertigkeit der Studien 3 bis 5 und Therapiebefürwortung Grad C) werden von Ginsberg (46) auch wegen der geringen Erfahrung mit niedermolekularen Heparinen in den USA unfraktionierte Heparine in der Schwangerschaft bevorzugt. Die Dosierung von zweimal U/d des unfraktionierten Heparins zur Prophylaxe ist nach europäischen Erfahrungen als zu niedrig einzuschätzen (61, 62, 77). Die Ausnahme bilden Schwangere mit einer Thromboseanamnese, die nach Ginsberg (46) von der Anwendung niedermolekularer Heparine profitieren (Leitlinie des American College of Chest Physicians Consensus Conference 1998). In einer aktuellen Arbeit untersuchte die gleiche Arbeitsgruppe (23) bei 125 Schwangeren mit einer Thromboseanamnese das Rezidivrisiko. In der Gruppe ohne Thrombophilie traten keine Thrombosen und in der Gruppe mit thrombophiler Diathese eine Rethrombose in 5,9 Prozent auf. Die Autoren empfehlen daher eine Thromboseprophylaxe nur in der letzteren Gruppe. Dem entgegen stehen die europäischen Erfahrungen (8, 61, 62, 77), die unter anderem in der Übersichtsarbeit von Sanson et al. (101) niedergelegt sind und in die Richtlinien von McColl et al. (85, 86) und den Schweizer Konsensusbeschluss (8) einflossen. Nach Mc Coll et al. (85, 86), die insgesamt vier Risikogruppen beschrieben haben, wird nur bei hohem Risiko (vorhergehende Thrombose, Protein- C-Mangel mit familiärer Belastung, homozygote Faktor-V-Leiden-Mutation, Prothrombinmutation und kombinierte Defekte) beziehungsweise bei sehr hohem Risiko (Antithrombinmangel, akute Thrombose in der Schwangerschaft und Thrombose unter Antikoagulation vor der Gravi- Deutsches Ärzteblatt½Jg. 99½Heft 7½15. Februar 2002 A 429

5 dität) eine Prophylaxe mit 40 bis 80 mg Enoxaparin, entsprechend einem Anti-Xa-Spiegel von 0,35 bis 0,7 Einheiten/mL durchgeführt. Die Schweizer Konsensuskonferenz (8) gibt drei Risikogruppen an, wobei die mittlere Gruppe (Thrombophilie und Thromboseanamnese, rezidivierende idiopathische Thrombosen ohne Thrombophilie, Antiphospholipid-Antikörper mit Thrombose) eine Dosierung wie zur Thromboseprophylaxe und Schwangere mit sehr hohem Risiko (Antithrombinmangel, kombinierte Defekte, nach akuter Thrombose) eine therapeutische Dosis erhalten sollten. Girling und deswiet (49) wiederum teilten wie die holländische Gruppe (24) die Probanden in zwei Risikogruppen ein, wobei nur Patientinnen mit hohem Risiko (Thrombose in der Anamnese und Thrombophiliefaktoren, familiäre Thromboseanamnese, wiederholte Thrombosen und akute Thrombosen in der Schwangerschaft) eine Prophylaxe mit einem NMH erhielten. In dem kürzlich erschienenen hauptverantwortlich von Barbour (2, 3) herausgegebenen ACOG Practice Bulletin zur Thromboembolie in der Schwangerschaft wurden die niedermolekularen Heparine als Alternative zur Prophylaxe und Therapie der akuten tiefen Beinvenenthrombose aufgeführt. Die Bestimmung des Anti- Xa-Spiegels (0,5 bis 1,2 U/ml) sollte als Kontrolle durchgeführt werden. Von den Autoren werden Dalteparin (5 000 U ein- bis zweimal täglich) oder Enoxaparin (40 mg ein- bis zweimal täglich) favorisiert. Im Hochrisikobereich liegen die angegebenen Dosierungen bei bis U/12h Dalteparin oder 40 bis 80 mg/12h Enoxaparin. Bisher liegen Beobachtungen von 114 Schwangeren mit tiefer Beinvenenthrombose und einer subkutanen NMH-Therapie (4, 31, 39, 45, 68, 72, 92, 98, 111, 112) vor, die vorwiegend in Abstracts publiziert wurden. Nach Ellison et. al. (38, 59) ist es möglich, bei der Akuttherapie der tiefen Beinvenenthrombose auch in der Geburtshilfe die intravenöse Applikation von UFH durch NMH s.c. zu ersetzen. Die Auswertung und Publikation ausgewählter Berichte zum Einsatz von NMH in der Schwangerschaft durch Sanson et al. (100) und Sorrensen et al. (107) ergaben eine Komplikationsrate von 13,4 Prozent bei Indikationen mit mütterlicher Erkrankung und von 3,1 Prozent, wenn das Heparin präventiv ohne vorliegende mütterliche Erkrankung eingesetzt wurde. Dies ergibt eine gemittelte Gesamtkomplikationsrate von 9,3 Prozent bei 486 gut dokumentierten Anwendungen. Die entsprechenden Komplikationsraten bei der Anwendung von UFH in der Schwangerschaft liegen mit 21,7 Prozent wesentlich höher (46, 99). Unabhängig davon existieren bisher keine Vergleichsstudien zwischen NMH und UFH in der Schwangerschaft, sodass definitive Schlussfolgerungen hinsichtlich der Sicherheit der NMH noch nicht gegeben werden können. Dennoch zeigen die vorliegenden Mitteilungen über zurzeit mehr als Schwangere, dass bei vertretbarer Komplikationsrate und bekannten Vorteilen hinsichtlich der Akzeptanz NMH sicher in der Schwangerschaft eingesetzt werden können. Peripartales Management Für Schwangere mit mittlerem Risiko sollte die Anwendung von NMH zehn bis zwölf Stunden vor der zu erwartenden Geburt, vor Weheninduktion oder einem geplanten Kaiserschnitt abgesetzt werden; dadurch ist auch eine Regionalanästhesie problemlos möglich. Die nächste Applikation von NMH sollte frühestens vier bis sechs Stunden nach der Geburt, nach Kaiserschnitt oder nach Entfernung des spinalen/epiduralen Katheters erfolgen. Für Schwangere mit hohem Risiko empfiehlt es sich, ein Zeitintervall von 24 Stunden bei Anwendung von therapeutisch dosierten NMH einzuhalten und auf aptt-adjustiertes intravenös appliziertes UFH umzustellen. Die Antikoagulation mit UFH sollte vier bis sechs Stunden vor der Geburt, einem geplanten Kaiserschnitt oder Durchführung einer Regionalanästhesie abgesetzt und vier bis sechs Stunden postpartum wieder begonnen werden (53, 54). Anwendung von niedermolekularen Heparinen Thromboseprophylaxe Bei niedrigem Risiko sollte eine gezielte Überwachung, eventuell mit nichtinvasiven Methoden durchgeführt werden. Es sollten graduierte Kompressionsstrümpfe getragen und NMH im Wochenbett verabreicht werden. Es empfiehlt sich bei mittlerem Risiko NMH subkutan in der täglichen Dosierung von 40 mg Enoxaparin, Anti-Xa-Einheiten Certoparin, 0,3 ml Nadroparin, Anti-Xa- Einheiten Tinzaparin, Anti-Xa- Einheiten Reviparin* 1, bis Anti-Xa-Einheiten Dalteparin oder zwei- bis dreimal IU unfraktioniertes Heparin. Bei hohem Risiko sollte NMH subkutan in der täglichen Dosierung von 40 bis 80 mg Enoxaparin, 50 bis 75 Anti-Xa-Einheiten/kg Tinzaparin* 1, Anti-Xa-Einheiten Certoparin* 1, bis Anti-Xa-Einheiten Dalteparin und 40 bis 60 Anti-Xa-Einheiten/ kg Nadroparin oder aptt-adjustiertes UFH s.c. appliziert werden. Schwere Komplikationen Schwere Komplikationen sind wiederholter Spontanabort, schwere Präeklampsie/HELLP-Syndrom, intrauteriner Fruchttod bei schwerer Plazentainsuffizienz. Bei einer angeborenen Thrombophilie sollten niedermolekulare Heparine in einer Dosierung verabreicht werden, wie sie bei mittlerem Risiko empfohlen wird. Bei Vorliegen von erhöhten Antiphosholipid-Antikörpern sollte gleichzeitig Acetylsalicylsäure in einer Dosierung von 100 mg/d gegeben werden. Antiphospholipid-Antikörper Wenn Antikardiolipin-Antikörper (ACA) und Lupusantikoagulans (LA) nachgewiesen werden, aber keine Symptome beziehungsweise eine entsprechende Anamnese vorliegt, sollte * 1 offene Datenlage A 430 Deutsches Ärzteblatt½Jg. 99½Heft 7½15. Februar 2002

6 lediglich 100 mg Acetylsalicylsäure pro Tag gegeben werden. Bei nachgewiesenen ACA oder LA im Zusammenhang mit einer tiefen Beinvenenthrombose oder einer arteriellen Thrombose wird geraten, NMH oder UFH und 100 mg/d Acetylsalicylsäure zu verabreichen. Wenn Antikardiolipin-Antikörper oder Lupusantikoagulans bei einer Patientin mit wiederholtem Spontanabort oder Präeklampsie vor der 34. Schwangerschaftswoche vorliegen, sollte ebenfalls mit NMH oder UFH und 100 mg/d Acetylsalicylsäure therapiert werden. Mechanische Herzklappen Zum gegenwärtigen Zeitpunkt werden drei Empfehlungen für die Prophylaxe bei Schwangeren mit einer mechanischen Herzklappe ausgesprochen. Zwei- bis dreimal täglich apttadjustiertes UFH s.c. oder i.v. (zweifache Verlängerung der aptt- oder Anti-Xa-Spiegel zwischen 0,35 und 0,7 Einheiten/mL) NMH in einer Dosierung von einmal 100 bis 150 oder zweimal 100 Anti-Xa-Einheiten/kg/d und Überwachung mithilfe des Anti-Xa-Spiegels (0,5 bis 1,2 Einheiten/mL). Die Anwendung von oralen Antikoagulanzien ist nach den Ausführungen des ACOG Practice Bulletin (2, 3) und nach den europäischen Vorstellungen (88) für das erste Trimenon mit einer absoluten und für den weiteren Schwangerschaftsverlauf mit einer relativen Kontraindikation behaftet. Tiefe Beinvenenthrombose Bei diesem Befund sollten NMH subkutan in der täglichen Dosierung von zweimal 1 mg/kg Enoxaparin, einmal 175 Anti-Xa-Einheiten/kg Tinzaparin, zweimal Anti-Xa-Einheiten Certoparin* 2, zweimal 100 Anti- Xa-Einheiten/kg Dalteparin und zweimal 85 Anti-Xa-Einheiten/kg (zweimal 1 mg/kg) Nadroparin oder apttadjustiertes UFH i.v. oder s.c. gegeben werden. * 2 Daten für die Schwangerschaft fehlen Offene Fragen Die folgenden Punkte sind bisher ungeklärt: Es gibt bisher keine genauen Dosisvorschriften der NMH die durch Studien für die unterschiedlichen Risikokategorien abgesichert sind. Es existiert keine Übereinstimmung, wann eine Anti-Xa-Messung durchzuführen ist (Peak- oder Talwert sowie entsprechend unterschiedliche Bereiche). Unbekannt ist die Inzidenz von HIT II, Osteoporose/Osteopenie und Allergie (Hautreaktion) während einer Langzeitanwendung der NMH. Ungeklärt ist außerdem der Einfluss der NMH auf Schwangerschaftskomplikationen wie Präeklampsie, Wachstumsretardierung und habituellen Abort. Referiert Der vorstehende Text lehnt sich an eine durch die Arbeitsgruppe der Gesellschaft für Thrombose und Hämostaseforschung erarbeitete Publikation an (63). Die Arbeitsgruppe der GTH Thrombophiles Risiko in der Schwangerschaft setzt sich aus folgenden Mitgliedern zusammen : Prof. L. Heilmann, Rüsselsheim (Vorsitzender); Prof. H. K. Breddin, Frankfurt; Priv.-Doz. U. Cirkel, Minden; Prof. J. W. Dudenhausen, Berlin; Dr. A. Faridi, Aachen; Dr. U. Geisen, Würzburg; Priv.-Doz. G. Hafner, Mainz; Prof. J. Harenberg, Mannheim; Prof. H. Kaulhausen, Remscheid; Prof. F. Keller, Würzburg; Prof. B. Kemkes-Mattes, Gießen; Prof. H. Kiesewetter, Berlin; Prof. M. Kolben, München; Dr. J. Koscielny, Berlin; Prof. K. Kopenhagen, Berlin; Dr. E. Lindhoff-Last, Frankfurt; Prof. W. Rath, Aachen; Prof. H. Riess, Berlin; Dr. A. Scharf, Hannover; Prof. I. Scharrer, Frankfurt; Priv.-Doz. H. Schinzel, Mainz; Prof. W. Schramm, München; Prof. Ch. Sohn, Hannover; Prof. K. Vetter, Berlin; Dr. G.-F. von Tempelhoff, Rüsselsheim; Priv.-Doz. J. Wacker, Bruchsal. Manuskript eingereicht: , revidierte Fassung angenommen: Zitierweise dieses Beitrags: Dtsch Arztebl 2002; 99: A [Heft 7] Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis, das über den Sonderdruck beim Verfasser und über das Internet ( erhältlich ist. Anschrift für die Verfasser : Prof. Dr. med. Lothar Heilmann Abteilung Gynäkologie und Geburtshilfe Stadtkrankenhaus August-Bebel-Straße Rüsselsheim lotharheilmann@aol.com Rechtsherzkatheter und kardiologische Komplikationen Der Einsatz von Rechtsherzkathetern bei großen, elektiven Operationen außerhalb der Kardiochirurgie scheint die Komplikationsraten nicht zu verringern. Offenbar wird dadurch sogar das Gegenteil erreicht, und das Risiko für kardiologische Komplikationen erhöht sich. Polanczyk et al. analysierten in einer prospektiven Kohortenstudie das Auftreten von Komplikationen wie Herzinfarkte, instabile Angina pectoris, kardiogenes Lungenödem, Kammerflimmern, ventrikuläre Tachykardien, Herzinsuffizienz oder längerdauernde AV-Blockaden bei insgesamt Patienten über 50 Jahren, die sich entsprechenden geplanten Eingriffen unterzogen hatten. Nachdem Unterschiede bei der Art der Operationen sowie bei Vorerkrankungen wie Bluthochdruck, Zuckerkrankheit oder früherer Herzinfarkte statistisch ausgeglichen worden waren, blieb das geschätzte Risiko für Patienten mit Rechtsherzkathetern immer noch doppelt so hoch wie bei denjenigen, bei denen auf diese invasive Maßnahme zur Überwachung von Herz-Kreislauf-Parametern verzichtet worden war. Die Autoren fordern daher, die Ergebnisse dieser Beobachtungsstudie in randomisierten klinischen Studien zu überprüfen. silk Polanczyk CA et al.: Right heart catheterization and cardiac complications in patients undergoing noncardiac surgery. JAMA 2001; 286: Thomas H. Lee, Partners Community Health Care Inc., Suite 1150, Prudential Tower, 800 Bolyston St, Boston, MA oder thlee@pertners.org A 432 Deutsches Ärzteblatt½Jg. 99½Heft 7½15. Februar 2002