Bei Unterbrechung der oralen Antikoagulation: Bridging mit Heparin?

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1 Bei Unterbrechung der oralen Antikoagulation: Bridging mit Heparin? Patienten mit einem erhöhten Risiko für arterielle oder venöse Thromboembolien erhalten in der Regel dauerhaft eine orale Antikoagulation mit Vitamin-K-Antagonisten. Um Blutungsereignisse zu vermeiden, ist es notwendig, diese Behandlung während der Zeit eines minimal invasiven oder operativen Eingriffs zu unterbrechen. Ohne die Einnahme oraler Antikoagulanzien kann die Blutungsgefahr während dieser Phase vermindert werden, die Thrombosegefahr steigt in dieser Zeit jedoch dementsprechend an. Es ist daher erforderlich, für jeden betroffenen Patienten individuell die Notwendigkeit einer Bridging-Therapie abzuschätzen, um das Risiko einer Thrombo embolie und das Risiko von Blutungen optimal auszubalancieren. SPYROPOULOS und Kollegen geben in ihrer Arbeit einen Überblick über die bestehenden Daten zum Bridging und schließen mit Empfehlungen zum perioperativen Procedere ab. Schätzungsweise Patienten müssen in den USA pro Jahr wegen eines invasiven Eingriffs die orale Antikoagulation (OAK) unterbrechen. Die Nutzen-Risikoabschätzung einer vor übergehenden Thrombose prophy laxe muss dabei für jeden Pati enten individuell ermittelt werden. Ein Beispiel: Soll ein Patient mit künstlicher Herzklappe oder Vorhofflimmern, bei dem eine Katarakt-OP bevorsteht, ebenso anti - koagula torisch behandelt werden wie ein Patient mit den selben Risiko para metern, der neurochirurgisch versorgt werden muss? Um das Problem der Blutungsgefahr einerseits und des erhöhten Thromboserisikos andererseits in den Griff zu kriegen, erhalten die betroffenen Patienten in der Regel eine Bridging-Therapie. Das bedeutet, die orale Antikoagulation wird vor dem Eingriff abgesetzt und die Thromboseprophylaxe auf unfraktionierte (UFH) oder niedermolekulare Heparine (NMH) umgestellt. Nach dem Eingriff wird die orale Antikoagulation fortgesetzt. In den derzeitigen ACCP-Leitlinien wird empfohlen, Warfarin etwa vier Tage vor der Operation abzusetzen, damit die INR wieder normale Werte erreicht. Sollte sie weiter fallen, ist etwa zwei Tage präoperativ die Prophylaxe mit UFH oder NMH zu beginnen. Nach dem Eingriff sollte die Warfarin-Einnahme wieder aufgenommen und UFH bzw. NMH noch einige Zeit weiter verabreicht werden, bis die INR einen Wert von 2,0 bis 3,0 erreicht hat (in der Regel am dritten postoperativen Tag). Da allerdings aussagekräftige Daten fehlen, handelt es sich hier nur um Grad-2C-Empfehlungen. Derzeit existieren keine Untersuchungen, in denen das Outcome der oral antikoagulierten Patienten mit und ohne perioperativem Bridging verglichen worden wäre. Blutungsrisiko Das Blutungsrisiko hängt mit den patientenseitigen Faktoren wie auch mit der Art des bevorstehenden Eingriffs zusammen. Generell besteht bei minimal invasiven Eingriffen nur ein geringes Blutungsrisiko, große Operationen sind dagegen mit einer sehr hohen Blutungsgefahr verbunden. Dabei ist zu bedenken, dass auf Grund von unvorhergesehenen Komplikationen minimal invasive Eingriffe manchmal in offene Operationen münden. KOMMENTAR VON SPYROPOULOS AC, BAUERSACHS RM, OMRAN H, COHEN M Um das Problem der Blu - tungsgefahr einerseits und des erhöhten Thromboserisikos andererseits in den Griff zu kriegen, erhalten die betroffenen Patienten in der Regel eine Bridging- Therapie. Das Blutungsrisiko hängt mit den patienten seitigen Faktoren wie auch mit der Art des bevorstehenden Eingriffs zusammen. VASCULAR CARE 1/2007 VOL

2 Referat In dieser Zeit besteht ein erhöhtes Thromboserisiko, das eine Bridging-Therapie erforderlich machen kann. Die Notwendigkeit eines Bridgings hängt dabei von den individuellen Risikofaktoren des einzelnen Patienten ab. Patienten der Neurochirurgie unterliegen generell einem besonders hohen Blutungsrisiko. Ebenfalls mit hohem Blutungsrisiko assoziiert sind beispiels weise Tumoroperationen, chirurgische Eingriffe im Urogenitaltrakt, Herzkatheterisie rungen oder -operationen sowie Eingriffe im Mundbereich und ähnliches. Das Thromboserisiko bei Unterbrechung der OAK Operative Eingriffe können bei einer INR von 1,5 sicher durchgeführt werden. Nach Absetzen der OAK dauert es maximal vier Tage (Warfarin) bzw. vier bis sechs Tage (Phenprocoumon), bis die INR diesen Wert erreicht hat. Auch nach Wiederaufnahme der OAK-Prophylaxe postoperativ dauert es ein paar Tage (ca. drei Tage), bis die INR wieder den sicheren Bereich von 2,0 erreicht hat. Zwei Tage präoperativ und zwei Tage postoperativ liegt die INR der betroffenen Patienten damit im subtherapeutischen Bereich. In dieser Zeit besteht ein erhöhtes Thromboserisiko, das eine Bridging-Therapie erforderlich machen kann. Die Notwendigkeit eines Bridgings hängt dabei von den individuellen Risikofaktoren des einzelnen Patienten ab. Außerdem sind bestimmte Ein griffe mit einem hohen Thromboserisiko verbunden. Dazu gehören beispielsweise größere Operatio nen, tumorchirurgische Eingriffe und ausgedehnte Operationen mit einer langen Immobili sation des Patienten. Die bestehenden Daten deuten zudem darauf hin, dass auch das Risiko für arterielle Thromboembolien bei Patienten ohne OAK in der perioperativen Periode erhöht ist. Risikostratifizierung Die Entscheidung für eine Bridging-Therapie muss sich individuell an den relativen Risiken und Vorteilen dieser Maßnahme für den einzelnen Patienten orientieren. In der Regel erhalten Patienten mit einem mittleren bis hohen Thrombo - embolierisiko eine perioperative Thromboseprophy laxe während der Zeit ohne OAK. Patienten mit einem niedrigen Thrombo embolie risiko sollten ohne Bridging auskommen. Dennoch bleibt die Frage, unter welchen Bedingungen die INR unter 1,5 fallen darf, ohne dass perioperativ eine Thrombose prophy laxe durchgeführt wird, bzw. welche Patienten ein Bridging benötigen. Bridging mit Heparinen Bei allen Patienten, die ein hohes Thromboserisiko bei Unterbrechung der OAK haben, wird perioperativ ein Bridging mit UFH oder NMH empfohlen. Traditionell wurde UFH verwendet, obwohl es zum optimalen Einsatz von UFH relativ wenige Daten gibt. Die verfügbaren Studien weisen alle eine sehr geringe Patientenzahl auf und sind nicht ausreichend exakt hinsichtlich der Studienend punkte festgelegt. 60 VASCULAR CARE 1/2007 VOL. 12

3 NMH zur perioperativen Thrombose - prophylaxe bei OAK-Patienten NMH haben gegenüber UFH einige Vorteile: Sie können subkutan verabreicht werden, sie sind durch ihre Bioverfügbarkeit leichter steuerbar und haben einen besser vorhersagbaren antikoagula torischen Effekt. Die Prophylaxe mit NMH benötigt kein Labormonitoring. Zudem ist die Gefahr, unter NMH eine Osteoporose oder eine HIT zu erleiden, niedriger als unter UFH. Bridging mit NMH bei Patienten mit künst lichen Herzklappen: Es gibt einige Studien zur Sicherheit und Wirksamkeit einer Bridging-Therapie mit NMH bei Patienten mit Herzklappenersatz sowie ge mischten Patientengruppen. Generell war die Rate thromboembolischer Komplikationen ebenso wie die Anzahl der Blutungsereignisse in diesem Kollektiv gering. Patienten mit Vorhofflimmern: Auch hierzu existie ren einige Studien. Die Raten der Thrombose- bzw. Blutungsereignisse waren dabei ebenfalls niedrig. Patienten mit stattgehabten venösen Thromboembolien: In der PROSPECT-Studie bekam ein Drittel der insgesamt in die Unter suchung eingeschlossenen Patienten eine OAK auf Grund einer früheren tiefen Venen throm bose. Die Daten belegen, dass ein Bridging mit NMH wirksam und sicher ist. Die meisten Blutungsereignisse standen in Zusammen hang mit einer großen Operation. Patienten mit ischämischem Schlaganfall und hyperkoagulablem Zustand: In einer prospektiven Kohortenstudie erhielten 21 Patienten mit hyperkoagulablem Zustand nach Schlaganfall ambulant eine Bridging-Therapie mit Dalteparin (100 I.E./kg KG, beginnend drei Tage vor OP). Kein embolisches oder größeres Blutungsereignis war in der dreimonatigen Beobachtungsphase zu berichten. Das Bridging mit NMH ist in dieser Patientengruppe anscheinend sicher und wirksam. Insgesamt decken die jüngeren Studien mit NMH breitere Patientenpopulationen (einschließlich solche mit arteriellen und venösen Indikationen für OAK) ab als die älteren Studien mit UFH. In den Studien zum Bridging mit NMH erhielten zusammengefasst insgesamt Patienten Enoxaparin und 966 Patienten Dalteparin. Zum Bridging mit Nadroparin existiert eine prospektive Kohortenstudie (n = 394; Studie von BAUDO et al.). Die Nadroparin-Dosis wurde in dieser Studie allerdings nicht spezifiziert. In den verschiedenen Untersuchungen zum Bridging mit Enoxaparin und Dalteparin sind die eingesetzten NMH-Dosierungen jeweils exakt an - gegeben. Enoxaparin wurde in der Regel in einer Dosierung von 1 mg/kg KG alle zwölf Stunden verabreicht. In einer Studie von FERREIRA et al. mit niereninsuffizienten Pati enten mit mechanischem Herzklappenersatz wurde die Enoxa parin- Dosis an einen Anti-Xa-Spiegel > 0,4 I.E./ml adjustiert. Insgesamt decken die jüngeren Studien mit NMH breitere Patientenpopulationen (einschließlich solche mit arteriellen und venösen Indikationen für OAK) ab als die älteren Studien mit UFH. Dalteparin wurde in den meisten Studien in einer Dosierung von 100 I.E./kg KG zweimal täglich oder 200 I.E./kg KG einmal täglich (bzw I.E. täglich in einer Studie von WILSON et al.) verabreicht. VASCULAR CARE 1/2007 VOL

4 Referat Insgesamt zeigen die bestehenden Daten, dass das Bridging mit NMH schneller und effektiver einen antikoagulatorischen Effekt entfaltet als mit UFH. NMH versus UFH ein Vergleich Die meisten Untersuchungen dazu sind offene Studien oder Fallberichte. Es gibt nur wenige direkt vergleichende Untersuchungen. Insgesamt zeigen die bestehenden Daten, dass das Bridging mit NMH schneller und effektiver einen antikoagulatorischen Effekt entfaltet als mit UFH. Die beiden Substanzen sind hinsichtlich Wirksamkeit und Sicherheit vergleichbar. Dennoch sind mit dem Einsatz von NMH einige Vorteile verbunden, da die Substanzen durch ihre subkutane Formulierung einfacher zu verabreichen und damit angenehmer für die Patienten sind. Dies resultiert in eine kürzere Kranken hausverweildauer im Vorfeld der Operation. Kosten-Effektivität Die Bridging-Therapie mit NMH bietet einen signifikanten gesundheitsökonomischen Vorteil, da sie die Krankenhausverweildauer verkürzt. Die Kosteneffektivität einer Bridging-Therapie mit NMH bzw. UFH wurde in einer Reihe von Untersuchungen analysiert. Insgesamt ergibt sich für die Bridging-Therapie mit NMH eine signifikante Ersparnis bei den postoperativen Kosten, den Kosten für die Antikoagulation, den stationären Kosten und den Therapiegesamtkosten. Empfehlungen Die ACCP-Empfehlungen orientieren sich an den verschiedenen thromboembolischen Risikostufen. Auf Grund der spärlichen Datenlage handelt es sich bei den ACCP-Leitlinien nur um Grad-2C-Empfehlungen auf Basis der Daten aus Singlecenter-Fallserien. In der Zwischenzeit wurden je doch große prospektive Multicenterstudien durch geführt, die insgesamt über Patienten einschließen. Sie ergaben eine generell niedrige Thromboserate. Basierend auf den in diesen Studien gewonnenen Daten empfehlen SPYROPOULOS et al., die 2C-Empfehlung der ACCP zu einer 1C-Empfehlung aufzuwerten. Sie selbst geben für die betroffenen Patienten das folgende perioperative Procedere an: Patienten mit niedrigem Thromboserisiko und hohem Blutungsrisiko: Absetzen der OAK ohne Bridging-Therapie Patienten mit hohem/mittlerem Thromboserisiko und niedrigem Blutungsrisiko: Absetzen der OAK und Beginn der Bridging-Therapie. Weniger gesichert sind die Daten für die OAK-Fort füh rung auf niedrigerem INR-Niveau. Bei Patienten mit hohem Thromboserisiko und hohem Blutungsrisiko sind die Daten ebenfalls weniger eindeutig. Die OAK sollte unterbrochen und das Bridging während der perioperativen Periode in therapeutischer oder prophylaktischer Dosierung aufgenommen und mindestens 24 Stunden postoperativ fortgeführt werden, bis Hämostase erreicht ist. Ist das postoperative Blutungsrisiko jedoch sehr hoch, sollte kein Bridging erfolgen. 62 VASCULAR CARE 1/2007 VOL. 12

5 Fazit Bei dauerhaft oral antikoagulierten Patienten mit einem mittleren bis hohen Thromboserisiko, bei denen die orale Antikoagulation vorübergehend unterbrochen werden muss, ist das Risiko, eine Thromboembolie zu erleiden, insbesondere in der postoperativen Periode erhöht. Welche Patienten eine Bridging-Therapie mit Heparin in dieser Zeit benötigen, muss sorgfältig anhand des individuellen Thrombose- und Blutungsrisikos des Patienten abgeschätzt werden. Literatur: Spyropoulos AC et al.: Periprocedural bridging therapy in patients receiving chronic oral anticoagulation therapy. Current medical Research and Opinions 22(6) (2006) Nach den bestehenden Daten ist NMH s.c. in therapeutischer Dosierung als Bridging geeignet und ebenso sicher und effektiv wie UHF i.v. Dabei bringen die NMH einige Vorteile mit sich, die letztlich auch in eine signifikante Kostenreduktion münden. Auf Grund der derzeit vorhandenen Daten lage sprechen sich die Autoren dafür aus, die Grad-2C-Empfehlung der ACCP bezüglich einer Bridging-Therapie für Patienten mit mittlerem sowie hohem Thrombose risiko zu einer 1C-Empfehlung aufzuwerten. Für die Zukunft sind weitere randomisierte kontrollierte Vergleichsstudien erforderlich, um die Effektivität und Sicherheit der verfügbaren Bridging-Strategien zu analysieren. VASCULAR CARE 1/2007 VOL