Internistische Patienten: Risikostratifizierung und Thromboseprophylaxe

Transkript

1 Referat Internistische Patienten: Risikostratifizierung und Thromboseprophylaxe REVIEW VON AT COHEN ET AL. Das Thromboserisiko der in Studien untersuchten internistischen Patienten liegt zwischen 10 und 30%. Einigkeit besteht mittlerweile darüber, dass internistische Risikopatienten eine Thromboseprophylaxe erhalten sollten. Unklar ist aber bisher, welche Patienten zu dieser Gruppe der Risikopatienten zu zählen sind. Dadurch erhalten zu viele Patienten derzeit keine adäquate Thromboseprophylaxe. COHEN und Kollegen schlagen in der vorliegenden Publikation ein Modell einer Risikostratifizierung vor, mit dem der Kliniker das individuelle Risiko einfach bestimmen und dementsprechend eine geeignete Prophylaxe bei Patienten, die akut internistisch erkrankt sind, initiieren kann. In Untersuchungen konnte belegt werden, dass ohne Prophylaxe viele der internistischen Patienten venöse Thromboembolien oder tiefe Venenthrombosen entwickeln. Nationale und internationale Konsensusgruppen fordern daher, dass das individuelle Risiko bestimmt und die Patienten einer entsprechenden Thromboseprophylaxe zugeführt werden müssen. Auf Grund der heterogenen Natur der betroffenen Patientengruppe gibt es derzeit jedoch keine Übereinstimmung darüber, welche Patienten eine Thromboseprophylaxe erhalten sollten. Das vorliegende Risikomodell ist anhand evidenzbasierter Daten aus der Literatur bzw. Konsensus der beteiligten Autoren entwickelt worden. Venöse Thromboembolien (VTE) sind eine der Hauptursachen der Mortalität stationärer internistischer Patienten. Venöse Thromboembolien (VTE) sind eine der Hauptursachen der Mortalität stationärer internistischer Patienten. Autopsiedaten zeigten, dass 10% der hospitalisierten Patienten auf Grund einer Lungenembolie versterben. Dabei handelte es sich nur bei einem Viertel der Patienten um chirurgische Patienten. Der Anteil der internistischen Patienten, die auf Grund thromboembolischer Ereignisse versterben, ist also noch wesentlich höher als der chirurgischer Patienten. Epidemiologische Studien bestätigen, dass das Vorliegen mehrerer Risikofaktoren die Wahrscheinlichkeit für das Auftreten thromboembolischer Ereignisse drastisch erhöht. Auch aus plazebokontrollierten Studien zur Thromboseprophylaxe internistischer Patienten weiß man, dass das Risiko internistischer Patienten für tiefe Beinvenenthrombosen zwischen 9 und 29% liegt; das Lungenembolierisiko beträgt 0 bis 6,5%. Ohne Thromboseprophylaxe beträgt die Mortalität bei diesem Patientengut 4 bis 10%. 38 VASCULAR CARE 2/2006 VOL. 11

2 Akute internistische Erkrankungen Zu den Grunderkrankungen, die mit einem mittleren oder hohen Thromboserisiko verbunden sind, zählen Herz-Kreislauferkrankungen, Krebs, Lungenerkrankungen, entzündliche Darmerkrankungen und Infektionen. Studien belegen, dass eine Thromboseprophylaxe bei den akut erkrankten Patienten die Rate venöser Thromboembolien signifikant reduzieren kann. Kardiale Erkrankungen: Sowohl Herzinfarkt als auch Herzinsuffizienz (NYHA III bis IV) erhöhen das Thromboserisiko (17 bis 34% bzw. bis 26%). Eine Thromboseprophylaxe kann die Rate solcher Ereignisse signifikant reduzieren. Eine routinemäßige Thromboseprophylaxe wird daher für die betroffenen Patienten empfohlen. Malignome: Die häufigsten Komplikationen bei Tumorerkrankungen sind venöse Thromboembolien (VTE). Sie sind die zweithäufigste Todesursache bei Tumorpatienten. Abhängig von der Tumorart und der Therapie entwickeln bis zu 60% der betroffenen Patienten eine VTE. Einige Tumorarten konnten mit einem prothrombotischen Zustand in Verbindung gebracht werden. Zusätzlich zum erhöhten Thromboserisiko durch den Tumor selbst beeinflussen potenzielle chirurgische Eingriffe, zentrale Venenkatheter sowie Medikamente bei diesem Kollektiv das VTE-Risiko. Eine Thromboseprophylaxe ist hier also dringend erforderlich. Der Vorteil einer Thromboseprophylaxe für die Tumorpatienten ist in mehreren Studien belegt. Eine Chemotherapie stellt zusätzlich einen Thromboserisikofaktor dar. Während einer Chemotherapie steigt bei Patientinnen mit Brustkrebs (Stadium II) das VTE-Risiko auf 7 bis 11%; nach Absetzen der Chemotherapie nimmt es wieder ab. Das Risiko lässt sich durch eine adäquate Thromboseprophylaxe signifikant vermindern. In einigen Studien konnte gezeigt werden, dass auch zentrale Venenkatheter das Thromboserisiko der Tumorpatienten erhöhen. Eine Studie wurde abgebrochen, als eine Zwischenanalyse zutage brachte, dass das VTE-Risiko ohne Prophylaxe 62% beträgt (vs. 6% unter Dalteparin). Eine Metaanalyse mit den Daten aus 14 randomisierten Studien zeigte, dass das VTE-Risiko durch Heparine bei Tumorpatienten mit zentralen Venenkathetern um etwa die Hälfte reduziert werden kann. Respiratorische Erkrankungen: Die VTE-Prävalenz bei hospitalisierten Patienten mit akuten respiratorischen Erkrankungen wurde auf 8 bis 25% geschätzt. In Autopsiestudien wurden dagegen bei 28 bis 51% der Untersuchten Lungenembolien festgestellt. Verschiedene Studien belegten, dass das VTE- Risiko durch eine adäquate Thromboseprophylaxe mit niedermolekularen Heparinen gesenkt werden kann. Zu den Grunderkrankungen, die mit einem mittleren oder hohen Thromboserisiko verbunden sind, zählen Herz-Kreislauferkrankungen, Krebs, Lungenerkrankungen, entzündliche Darmerkrankungen und Infektionen. Der Vorteil einer Thromboseprophylaxe für die Tumorpatienten ist in mehreren Studien belegt. VASCULAR CARE 1/2006 VOL

3 Referat Nach epidemiologischen Angaben ist die VTE-Rate bei Rheumapatienten etwa um 50% höher als bei Nicht- Rheumapatienten. Schlaganfallpatienten haben ein hohes VTE-Risiko mit einer bestätigten VTE-Inzidenz zwischen 20 und 50%, falls keine Thromboseprophylaxe erfolgt. Entzündliche Darmerkrankung (IBD = inflammatory bowl disease): Der Zusammenhang zwischen dieser Erkrankung und VTE ist bisher noch nicht völlig geklärt. Während eine Studie keinen Zusammenhang feststellen konnte, ergaben zwei andere Untersuchungen ein drei- bis vierfach erhöhtes VTE-Risiko in Assoziation mit IBD. Außerdem ist eine VTE bei IBD-Patienten mit einer erhöhten Morbidität und Mortalität verbunden. Bisher gibt es keine größeren kontrollierten Untersuchungen zur Thromboseprophylaxe bei IBD- Patienten. Auf Grund einiger offener Studien halten die Autoren dieses Reviews eine Thromboseprophylaxe bei dem betroffenen Patientengut jedoch für günstig. Rheumatische Erkrankungen: Die VTE-Inzidenz bei Patienten mit akuter rheumatoider Arthritis der unteren Extremitäten oder akuten Rückenerkrankungen sowie mit mindestens einem weiteren VTE-Risikofaktor beträgt in der MEDENOX-Studie 20,7%. Nach epidemiologischen Angaben ist die VTE-Rate bei Rheumapatienten etwa um 50% höher als bei Nicht-Rheumapatienten. Die Mortalität auf Grund kardiovaskulärer Ereignisse liegt bei Rheumapatienten etwa zweimal höher als bei den alters- und geschlechtsentsprechenden Kontrollpersonen. Spezifische Thromboseprophylaxe-Studien mit Rheumapatienten existieren derzeit nicht. In einer Subgruppenanalyse der MEDENOX-Daten zeigte sich aber, dass eine Thromboseprophylaxe mit Enoxaparin (40 mg einmal täglich) das VTE-Risiko in dieser Patientengruppe um 52% reduziert. Dieser Effekt war allerdings statistisch nicht signifikant, möglicherweise auf Grund der geringen Fallzahlen. Neurologische Erkrankungen: Schlaganfallpatienten haben ein hohes VTE-Risiko mit einer bestätigten VTE-Inzidenz zwischen 20 und 50%, falls keine Thromboseprophylaxe erfolgt. Mehrere Untersuchungen allerdings nicht alle zeigten, dass eine Thromboseprophylaxe von Vorteil für die Schlaganfallpatienten ist. Während Patienten nach einem akuten ischämischen Schlaganfall von einer Prophylaxe mit Heparinen profitieren, überwiegt bei Patienten nach hämorrhagischem Schlaganfall die Blutungsgefahr. Eine mögliche Hirnblutung sollte daher bei Schlaganfallpatienten ausgeschlossen sein, bevor eine Thromboseprophylaxe bei diesen Patienten initiiert wird. Zudem scheint es zu einer dosisabhängigen Zunahme des Risikos hämorrhagischer Vorkommnisse bei Patienten mit Hirninfarkten in Zusammenhang mit einer Heparin-Prophylaxe zu kommen. Die Vorteile einer pharmakologischen Prophylaxe bei Patienten mit akuten ischämischen Infarkten sind aber klar belegt. Wenig positive Erkenntnisse gibt es dagegen für die Verwendung mechanischer Thromboseprophylaxe bei dieser Klientel. 40 VASCULAR CARE 2/2006 VOL. 11

4 Rückenmarksverletzungen: Patienten mit Rückenmarksverletzungen haben das höchste VTE-Risiko aller internistischen Patienten. Die VTE-Inzidenz beträgt 60 bis 100%. So zeigten z.b. zwei Studien mit insgesamt 99 Patienten, dass die VTE-Rate effektiv durch adjustierte UFH-Dosen gesenkt werden konnte; außerdem hat sich eine Low-dose-Prophylaxe mit NMH als signifikant wirksamer gegenüber UFH erwiesen. Infektionserkrankungen: Untersuchungen im internistischen Bereich schließen häufig Patienten mit Infektionen ein, entweder Patienten, die auf Grund der Infektion hospitalisiert wurden, oder Patienten, die auf der Basis kardialer, respiratorischer oder anderer Erkrankungen eine Infektion entwickelt haben. In der Subgruppenanalyse der MEDENOX-Studie betrug die VTE-Häufigkeit bei Patienten mit einer akuten Infektionserkrankung 15%. Eine Multivariat-Analyse machte deutlich, dass akute Infektionskrankheiten unabhängig von anderen Thrombosefaktoren mit einem erhöhten VTE- Risiko assoziiert sind. Die Daten werden durch die SIRIUS-Studie bestätigt. Eine Subgruppenanalyse der MEDENOX-Studie ergab, dass das VTE-Risiko bei dieser Klientel durch die Gabe von Enoxaparin (40 mg) um 59% gesenkt werden kann. Risikofaktoren für VTE Generell wird eine Thromboseprophylaxe bei hospitalisierten oder immobilisierten akut erkrankten internistischen Patienten mit Thromboserisikofaktoren empfohlen. Folgende Risikofaktoren konnten identifiziert werden. VTE in der Anamnese: In der MEDENOX-Studie hatten Patienten mit vorausgegangenem venösen thromboembolischen Ereignis das höchste VTE-Risiko. Dies wird durch andere Untersuchungen wie der SIRIUSoder der PREVENT-Studie bestätigt. Gleichfalls ließ sich in der MEDENOX-Studie belegen, dass eine Thromboseprophylaxe mit Enoxaparin (40 mg einmal täglich) das VTE-Risiko in dieser Patientengruppe um 51% im Vergleich zu Plazebo reduziert. Die Daten erreichten allerdings keine statistische Signifikanz. Malignom in der Anamnese: Ebenfalls in der MEDENOX-Studie zeigte sich, dass das VTE-Risiko bei den Patienten höher ist, die eine Krebserkrankung durchgemacht haben (18,6% vs. 10,7%). Durch eine Thromboseprophylaxe (Enoxaparin 40 mg einmal täglich) konnte eine Risikoreduktion von 50% erreicht werden; dieser Wert erzielte allerdings ebenfalls keine statistische Signifikanz. Während Patienten mit Pankreas-, Prostata-, Lungen-, Brust-, Magen- oder Darmkrebs zur Hochrisikogruppe gezählt werden, sollte bei kleinen Hauttumoren oder Hodgkin-Lymphom das VTE-Risiko jeweils individuell bestimmt werden und dementsprechend eine Thromboseprophylaxe initiiert werden oder nicht. Patienten mit Rückenmarksverletzungen haben das höchste VTE-Risiko aller internistischen Patienten. Generell wird eine Thromboseprophylaxe bei hospitalisierten oder immobilisierten akut erkrankten internistischen Patienten mit Thromboserisikofaktoren empfohlen. VASCULAR CARE 2/2006 VOL

5 Referat Das VTE-Risiko bei internistischen Patienten steigt mit dem Alter. Aus diesen Daten zogen die Autoren des Reviews den Schluss, dass Varikosis einen zusätzlichen VTE- Risikofaktor für internistische Patienten darstellt. Alter: Das VTE-Risiko bei internistischen Patienten steigt mit dem Alter. In einer populationsbasierten Untersuchung ließ sich belegen, dass die Inzidenz für tiefe Venenthrombosen von 119 pro Patienten im Alter zwischen 60 bis 69 Jahren auf 291 pro im Alter ab 80 Jahren ansteigt. Auch in anderen Untersuchungen konnte die Assoziation des VTE-Risikos mit dem Alter bestätigt werden. Eine Multivariat- Analyse der MEDENOX-Daten identifizierte ein Alter über 75 Jahre als unabhängigen VTE- Risikofaktor (OR 1,03). Thromboseprophylaxe war in dieser Patientengruppe signifikant wirksam (RR 0,22). Thrombophilie: Angeborene oder erworbene Thrombophilien vergrößern das Thromboserisiko ebenfalls. Es besteht Konsens darüber, dass internistische Patienten mit Thrombophilie ein signifikant erhöhtes VTE-Risiko haben. Etwa 30 bis 35% der VTE-Patienten haben eine Thrombophilie. Varikosis/Veneninsuffizienz: Verschiedene Studien haben Varikosis nicht als unabhängigen VTE-Risikofaktor identifiziert. In der SIRIUS-Studie dagegen war venöse Insuffizienz signifikant mit VTE assoziiert (OR 4,45). Möglicherweise lag das an dem Patientengut, das aus älteren Patienten mit leichten internistischen Grunderkrankungen bestand. Auch die PREVENT-Studie (Dalteparin I.E.) zeigte einen Zusammenhang zwischen Varikosis und der Entwicklung proximaler tiefer Venenthrombosen bei akut erkrankten internistischen Patienten. Eine Subgruppenanalyse der MEDENOX-Daten belegte, dass Enoxaparin (40 mg täglich) bei Varikosis-Patienten wirksam ist (RR 0,24). Aus diesen Daten zogen die Autoren des Reviews den Schluss, dass Varikosis einen zusätzlichen VTE-Risikofaktor für internistische Patienten darstellt. Eine Thromboseprophylaxe wird daher als sinnvoll erachtet. 42 VASCULAR CARE 2/2006 VOL. 11

6 Längere Bettlägerigkeit: Einen bekannten und anerkannten Risikofaktor stellt die Immobilität der Patienten dar. Auch hier erwies sich eine Thromboseprophylaxe mit Enoxaparin 40 mg als wirksam (RR 0,44). Adipositas: In zahlreichen Studien wurde ein Zusammenhang zwischen Adipositas und VTE belegt, auch wenn dieser durch die MEDENOX-Studie nicht bestätigt werden konnte. Ab einem BMI von 30 betrug beispielsweise in der SIRIUS-Studie die OR für VTE 2,39. In einer anderen Untersuchung stieg das VTE-Risiko ab einem BMI von 29 um das Dreifache. Des Weiteren ist das VTE-Risiko bei Frauen im Alter zwischen 15 und 45 Jahren mit einem BMI ab 25 und oraler Kontrazeption zehnmal höher als bei Frauen gleichen Alters und einem BMI unter 25 ohne orale Kontrazeption. Andere Risikofaktoren: Es wurden noch zahlreiche weitere VTE-Risikofaktoren identifiziert. Allerdings gibt es nur begrenzt Hinweise darauf, wie diese die Wahrscheinlichkeit für ein thrombotisches Ereignis beeinflussen. Nach Ansicht von COHEN und Mitarbeitern sollte das Thromboserisiko bei akut erkrankten internistischen Patienten jeweils individuell abgeschätzt werden, abhängig von der Schwere der Erkrankung und den begleitenden VTE-Risikofaktoren. Risikobestimmung bei internistischen Patienten Risikomodelle können dem Arzt helfen, Risikopatienten zu identifizieren und eine geeignete Thromboseprophylaxe anzuordnen. Daneben erhöhen solche Risikomodelle jedoch auch die Wahrnehmung und Sensibilität für Thrombosefaktoren. Die Autoren haben im Folgenden ein neues Risikomodell entworfen (Abb.). Anhand der individuellen Risikofaktoren wird der Arzt mit einfachen Ja- oder Nein-Antworten durch das Modell geführt. Akute internistische Erkrankungen und VTE-Risikofaktoren sind auf der Basis evidenzbasierter Untersuchungen oder Konsensus der beteiligten Autoren in das Modell einbezogen worden. Entsprechend wurden auch Empfehlungen zur Thromboseprophylaxe vorgenommen. Vorteile des vorliegenden Modells sind seine Flexibilität weitere Daten können leicht integriert werden sowie die Transparenz des Modells hinsichtlich der eingeschlossenen Risikofaktoren. In zahlreichen Studien wurde ein Zusammenhang zwischen Adipositas und VTE belegt, auch wenn dieser durch die MEDENOX- Studie nicht bestätigt werden konnte. Risikomodelle können dem Arzt helfen, Risikopatienten zu identifizieren und eine geeignete Thromboseprophylaxe anzuordnen. VASCULAR CARE 2/2006 VOL

7 Referat Abb.: Modell zur Bestimmung des Thromboserisikos bei akut erkrankten internistischen Patienten (Diagramm modifiziert nach: Cohen et al. Thromb Haemost 94 (2005) Bei allen Patienten mit akuten internistischen Erkrankungen sollte routinemäßig eine Thromboembolie-Prophylaxe in Betracht gezogen werden. Ist der Patient > 40 Jahre alt und liegt eine akute internistische Erkrankung mit eingeschränkter Mobilität vor? Nein Ja Besteht bei dem Patienten mindestens eins der folgenden akuten Risiken? Evidenzbasiert*: Akuter Myokardinfarkt Akute Herzinsuffizienz (NYHA III-IV) Aktuell therapiebedürftige maligne Erkrankung Akute infektiöse Entzündung/Sepsis Ateminsuffizienz (beatmet/nicht beatmet) Akute rheumatologische Erkrankung Ischämischer Schlaganfall** Parese Konsensbasiert: Entzündliche Erkrankungen verbunden mit Immobilität Entzündliche Darmerkrankungen Nein Besteht bei dem Patienten noch zusätzlich eins der folgenden Basisrisiken? Evidenzbasiert*: Venöse Thromboembolie in der Anamnese Maligne Erkrankungen in der Anamnese Alter > 75 Jahre Konsensbasiert: Thrombophilie Länger anhaltende Immobilität Alter > 65 Jahre Varikosis Adipositas Hormonersatztherapie Schwangerschaft/Wochenbett Nephrotisches System Dehydration Thrombozytose Nein Kein evidenzbasierter Nutzen einer Thromboseprophylaxe belegt. Jedoch sollte bei allen Patienten in gewissen Abständen überprüft werden, ob Risiken für eine VTE entwickelt werden. Ja Ja Erfüllt der Patient Kriterien, die zum Ausschluss der Thromboembolie-Prophylaxe führen***? Nein Ja Konservative, nicht medikamentöse Maßnahmen sollten in Erwägung gezogen werden (z.b. Kompressionsstrümpfe, intermittierende pneumatische Kompression). Thromboembolie-Prophylaxe z.b. mit Dalteparin I.E. 1 x täglich s.c. * Entsprechend der Evidenz, die in ACCP-Leitlinien für den Empfehlungsgrad 1 A angewendet wird ** Vorsicht: Das Risiko des Patienten für eine hämorrhagische Transformation muss vor dem Beginn der Thromboseprophylaxe beurteilt werden *** Siehe Kontraindikationen Fachinformation 44 VASCULAR CARE 2/2006 VOL. 11

8 Thromboseprophylaxe bei internistischen Patienten NMH oder UFH Sowohl die Thromboseprophylaxe mit UFH als auch mit NMH hat sich als wirksam bei internistischen Patienten erwiesen. Metaanalysen aus den Daten von insgesamt internistischen Patienten ergaben eine Risikoreduktion von 56% für tiefe Beinvenenthrombosen und 58% für Lungenembolien. UFH und NMH waren dabei gleich wirksam. Die Inzidenz schwerer Blutungskomplikationen war allerdings bei den mit NMH behandelten Patienten um 52% geringer als beim UFH-Kollektiv (p = 0,049). Eine kürzlich durchgeführte Berechnung aus den Daten zur Sicherheit der Thromboseprophylaxe verschiedener Studien (MEDENOX, PRINCE, PRIME) zeigte auch für kleinere Blutungen eine wesentlich geringere Rate unter Enoxaparin im Vergleich zu UFH (RR 0,59). Auch die Inzidenz der Hämatome an den Injektionsstellen war unter Prophylaxe mit NMH geringer als mit UFH (4,6% vs. 10,8%). Weitere Vorteile der NMH sind die einmal tägliche Applikation und die niedrigere HIT-Inzidenz; zudem ist eine reguläres Monitoring der Laborwerte unter NMH-Behandlung nicht erforderlich. NMH sollten daher zur Thromboseprophylaxe bevorzugt eingesetzt werden, so die Autoren. Dosierung Die Daten der MEDENOX-Studie ergaben, dass die höhere Enoxaparin-Dosierung (40 mg) bei akut erkrankten internistischen Patienten zu einer signifikanten Risikoreduktion im Vergleich zu Plazebo führt (VTE: RR 0,37; DVT: RR 0,40). Unterschiede in der Sicherheit waren nicht zu verzeichnen. In der PREVENT-Studie zeigte sich, dass Dalteparin in der Dosierung von I.E. die Rate primärer Endpunktereignisse (symptomatische tiefe Venenthrombosen, symptomatische Lungenembolien, plötzlicher Tod, asymptomatische proximale tiefe Venenthrombosen) signifikant vermindert (2,77% vs. 4,96% unter Plazebo, p = 0,0015). Aus den bisherigen Daten folgerten die Autoren, dass zur Thromboseprophylaxe bei akut erkrankten internistischen Patienten entweder NMH in Hochrisikodosierung (5.000 I.E. Dalteparin oder 40 mg Enoxaparin) bzw. UFH dreimal täglich empfohlen werden kann. Für die Gabe von UFH zweimal täglich gibt es keine verlässlichen Vergleichsuntersuchungen. Fazit Trotz aller Empfehlungen zur Thromboseprophylaxe werden viele internistische Patienten nicht adäquat versorgt. Das hier beschriebene Risikomodell soll dem Arzt bei der Entscheidung helfen, welcher Patient eine Prophylaxe benötigt. In der PREVENT-Studie zeigte sich, dass Dalteparin in der Dosierung von I.E. die Rate primärer Endpunktereignisse (symptomatische tiefe Venenthrombosen, symptomatische Lungenembolien, plötzlicher Tod, asymptomatische proximale tiefe Venenthrombosen) signifikant vermindert. Literatur: Cohen AT et al: Assessment of venous thromboembolism risk and the benefits of thromboprophylaxis in medical patients. Thromb Haemost 94 (2005) VASCULAR CARE 2/2006 VOL