Warfarin versus NMH bei Krebspatienten

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1 Referat Warfarin versus NMH bei Krebspatienten ÜBERSICHTSARBEIT VON L. ZACHARSKI, P. PRANDONI, M. MONREAL Möglicherweise lassen sich über ein thromboembolisches Ereignis erste Hinweise auf eine zugrundeliegende Krebserkrankung gewinnen. Bereits TROUSSEAU hatte 1867 den Zusammenhang zwischen Krebs und thromboembolischen Ereignissen beschrieben. Meistens entwickeln sich Thromboembolien erst in einem späteren Krebsstadium. Sie können aber auch schon auftreten, bevor sich ein Tumor manifestiert hat. Möglicherweise lassen sich über ein thromboembolisches Ereignis erste Hinweise auf eine zugrundeliegende Krebserkrankung gewinnen. In Kohorten-Studien konnte belegt werden, dass die Inzidenz venöser Thromboembolien (VTE) bei Krebspatienten wesentlich höher ist als bei Patienten ohne Krebs. Auch die Daten aus Post-mortem-Studien haben dies noch einmal bestätigt. Das Ereignis einer venösen Thromboembolie verschlechtert die Prognose von Krebspatienten maßgeblich. Eine Analyse von Autopsie-Ergebnissen zeigte, dass einer von sieben Krebspatienten nicht auf Grund der Krebserkrankung, sondern an einer Lungenembolie verstirbt. 60% aller Patienten, die an einer Lungenembolie sterben, hatten einen lokalisierten Tumor oder ein begrenztes Metastasen-Wachstum, was den Betroffenen noch eine respektable Überlebenszeit gewährt hätte, wäre es nicht zu einer Lungenembolie gekommen. Darüber hinaus konnte in zwei weiteren Studien eindeutig gezeigt werden, dass thromboembolische Ereignisse das Outcome von Krebspatienten negativ beeinflussen. Die Antikoagulation spielt daher bei Krebspatienten eine entscheidende Rolle. Zudem scheinen die Antikoagulanzien möglicherweise direkt einen inhibierenden Einfluss auf die Turmorprogression auszuüben. ZACHARSKI et al. fassen in ihrem Beitrag die therapeutische Bedeutung von Warfarin bei Krebspatienten zusammen und betrachten alternative Behandlungsmöglichkeiten. Warfarin zur VTE-Prophylaxe bei Krebspatienten In der gängigen klinischen Praxis werden Krebspatienten mit venösen Thromboembolien initial mit niedermolekularen Heparinen (NMH) oder vereinzelt auch noch mit unfraktionierten Heparinen (UFH) behandelt. Die Langzeit-Antikoagulation wird dann in der Regel mit Warfarin fortgeführt. Warfarin und verwandte Antikoagulanzien werden schnell resorbiert und verfügen über eine lange Halbwertszeit von 36 bis 42 Stunden. Allerdings gibt es eine beträchtliche individuelle Schwankungsbreite zwischen Dosis und Wirksamkeit. Dies hängt sowohl mit genetischen und Umweltfaktoren als auch mit den pharmakodynamischen und pharmakokinetischen Eigenschaften der Substanz zusammen. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Warfarin ist eng an die Einhaltung des angestrebten INR-Bereichs während der Langzeit-Antikoagulation gekoppelt. Das pharmakokinetische Profil von Warfarin und der enge therapeutische Bereich der Substanz machen eine Dosiseinstellung problematisch. Der antikoagulatorische Effekt von Warfarin muss streng überwacht werden. Meistens wird dazu der Prothrombin-Test (INR, früher Quick- Test) herangezogen. Während der Anfangsphase der Warfarin-Therapie ist die INR täglich zu überprüfen, bis der therapeutische Bereich erreicht und über mindestens zwei Tage konstant ist. Das weitere Monitoring hängt von den Therapieergebnissen und dem Zustand des Patienten ab. 48 VASCULAR CARE 2/2005 VOL. 9

2 VTE-Sekundärprophylaxe bei Krebspatienten Bisher liegen keine ausreichenden Ergebnisse über die erforderliche Dauer einer VTE-Sekundärprophylaxe mit Warfarin vor. In der Regel wird die Antikoagulation auf unbestimmte Zeit, zumindest aber solange der Krebs aktiv ist, fortgeführt. Krebspatienten mit VTE haben ein erhöhtes Risiko für ein Rezidivereignis im Vergleich zu Patienten ohne Krebs. In einer Kohorten- Studie war die Rezidivrate sechsmal höher (104 Krebspatienten; 1,2% pro Monat) als im Kollektiv ohne Krebserkrankung (n = 208; 0,2% pro Monat). Auch eine retrospektive Analyse zweier randomisierter klinischer Multicenter-Studien zeigte, dass das Risiko für VTE-Rezidive bei Krebspatienten erhöht ist. In dieser Auswertung betrug die Inzidenz rezidivierender VTE unter einer dreimonatigen Antikoagulation 27 pro 100 Patientenjahre bei den Krebspatienten und 9 pro 100 Patientenjahre in der Gruppe ohne Krebs (p = 0,003). Dieses Ergebnis wird auch von anderen Untersuchern bestätigt. Die Behandlung von Patienten mit VTE-Rezidiven trotz Warfarin-Einnahme stellt eine große therapeutische Herausforderung dar. Zu den Therapieoptionen bei diesem speziellen Patientengut zählen - die Warfarin-Dosis zu erhöhen und dabei ein erhöhtes Blutungsrisiko in Kauf zu nehmen, - die Therapie auf NMH oder UFH umzustellen oder - einen Vena-Cava-Filter einzusetzen. In zahlreichen Studien wurde berichtet, dass das Blutungsrisiko unter Warfarin bei Krebspatienten höher ist als bei Patienten ohne Krebs. Dennoch ist die Langzeit-Antikoagulation mit Warfarin derzeit die gängige Praxis bei Krebspatienten mit VTE. Gerade das Blutungsrisiko ist jedoch ein wichtiger Parameter bei der Nutzen- Risiko-Abwägung für oder gegen eine Antikoagulation und entscheidet häufig über Fortführung oder Abbruch der Antikoagulation. Zu den Risikofaktoren für Blutungen während einer Warfarin-Therapie zählen - die Dauer der Antikoagulation, - vorausgegangene Operationen oder Traumen, - Alter über 65 Jahre, - renale oder hepatische Insuffizienz, - Intensivtherapie, - gastrointestinale Blutungen in der Anamnese und - weibliches Geschlecht. Obwohl diese Faktoren das Risiko für Blutungen während einer Warfarin-Therapie erhöhen, werden sie nicht als absolute Kontraindikationen betrachtet. Trotzdem sollte eine Langzeit-Antikoagulation mit Warfarin generell bei Patienten mit signifikanter Thrombozytopenie, zerebralen Metastasen oder aktiven Blutungen unterbleiben. Auch wenn hierzu bisher nur Fallbeispiele vorliegen, gibt es doch Hinweise, dass in diesen Fällen eine alternative Antikoagulation angezeigt ist. Warfarin: Dosierung und Überwachung der Therapie Die Ziel-INR bei Krebspatienten zu erreichen, stellt ein spezielles Problem bei der Behandlung mit Warfarin dar. Dies hängt mit Medikamentenwechselwirkungen, Mangelernährung, Erbrechen und Leberdysfunktion bei diesem speziellen Patientengut zusammen. Schwierigkeiten bereitet die orale Antikoagulation auch dann, wenn sie auf Grund von chirurgischen Interventionen unterbrochen werden muss. Wegen der verzögerten Wirkung und der langsamen Clearance von Warfarin muss die Therapie bereits einige Tage vor der Operation eingestellt werden. In der Regel wird die Antikoagulation auf unbestimmte Zeit, zumindest aber solange der Krebs aktiv ist, fortgeführt. In zahlreichen Studien wurde berichtet, dass das Blutungsrisiko unter Warfarin bei Krebspatienten höher ist als bei Patienten ohne Krebs. VASCULAR CARE 2/2005 VOL. 9 49

3 Referat ÜBERSICHTSARBEIT VON L. ZACHARSKI, P. PRANDONI, M. MONREAL In Anbetracht dieser mit der Warfarin-Therapie bei Krebspatienten verbundenen Schwierigkeiten wurden alternative Antikoagulationsmöglichkeiten bei diesem Patientengut intensiv erforscht. Nach der Intervention sollte die Antikoagulation erst mit einem Zeitabstand von einigen Tagen wiederaufgenommen werden. Dies schränkt den Einsatz von Warfarin im klinischen Bereich generell entscheidend ein. Besonders sind hiervon aber Krebspatienten betroffen, die sich oftmals nicht planbaren Operationen unterziehen müssen. Die genannten Schwierigkeiten bei einer Warfarin-Langzeit-Antikoagulation machen eine enge Überwachung der Prothrombinzeit erforderlich. Auch dies ist bei Krebspatienten, die häufig nur begrenzte venöse Zugänge aufweisen, oder bei solchen, die entfernt von ihrem Onkologen wohnen, mit Problemen verbunden. In Anbetracht dieser mit der Warfarin-Therapie bei Krebspatienten verbundenen Schwierigkeiten wurden alternative Antikoagulationsmöglichkeiten bei diesem Patientengut intensiv erforscht. Warfarin versus NMH zur VTE-Prophylaxe In etlichen Studien wurde die Wirksamkeit von NMH mit der von Warfarin verglichen. Die meisten Untersuchungen bezogen sich aber nur auf eine relativ kurze Antikoagulationsdauer und zielten nicht primär auf Krebspatienten ab. Bezüglich der VTE-Raten erwiesen sich die niedermolekularen Heparine hier durchgehend als ebenso wirksam wie Warfarin. In den Warfarin-Gruppen waren die Blutungsraten tendenziell höher als bei den mit NMH behandelten Patienten. Eine neuere Metaanalyse ergab bezüglich der Reduktion der VTE- und Blutungsraten Vorteile für die NMH-Kollektive, auch wenn die Ergebnisse statistisch nicht signifikant waren. Bei den NMH-Patienten werden zudem weniger Nebenwirkungen berichtet als bei den mit Warfarin Behandelten. Eine Studie mit 146 Krebspatienten mit VTE, die über drei Monate mit NMH bzw. Warfarin antikoaguliert wurden, ergab ein höheres Risiko für schwere Blutungen oder VTE-Rezidive in der Warfarin-Gruppe (21% vs. 10,5%, p = 0,09). Trotz fehlender Signifikanz der Ergebnisse unterstreicht die Studie doch die Schwierigkeit, die Ziel-INR unter Warfarin zu erreichen und zu erhalten. Sie betont zudem die Notwendigkeit eines sorgsamen Monitorings und häufiger Dosisanpassungen bei mit Warfarin behandelten Krebspatienten. Zu ähnlichen Ergebnissen kommt eine kürzlich publizierte randomisierte Untersuchung an Patienten mit proximalen tiefen Venenthrombosen. 27,4% bzw. 28,5% der Patienten der beiden Behandlungsgruppen hatten Krebs. In der Studie erwies sich die Langzeit-Therapie mit NMH als ebenso wirksam, aber sicherer als eine Warfarin-Antikoagulation (Initial-Therapie: UFH). Eine weitere Studie, in die 102 Patienten mit aktiver Tumorerkrankung und akuter symptomatischer tiefer Venenthrombose, Lungenembolie oder beidem eingeschlossen waren, zeigte, dass die NMH-Gabe über 180 Tage ebenso wirksam und sicher ist wie das derzeitige Standard- Therapieregime (Warfarin-Antikoagulation mit initial NMH). Die verlängerte NMH-Antikoagulation war mit einer höheren Patienten-Compliance verbunden (97,6% und 94,1% für die beiden NMH-Regime-Studien) als die Warfarin-Langzeitgabe (92,8%). Daraus kann man schließen, dass die NMH-Behandlung genauso gut von den Patienten angenommen wird wie die Warfarin- Einnahme. 50 VASCULAR CARE 2/2005 VOL. 9

4 Antikoagulation bei Patienten mit zentralen Venenkathetern In einigen Studien wurde die Wirksamkeit von Warfarin und NMH zur Prophylaxe von Thromboembolien bei Patienten mit zentralen Venenkathetern untersucht. Dies ist ein wichtiger Aspekt, da ein großer Teil der Krebspatienten über einen zentralen Venenkatheter chemotherapeutisch behandelt oder parenteral ernährt wird. In einer Studie mit 84 Krebspatienten bewirkte die Gabe von Low-dose-Warfarin eine signifikante Reduktion der Thromboembolie- Inzidenz im Vergleich zu Plazebo (10% vs. 37%, p = 0,001) bei etwa gleicher Blutungsrate. Eine weitere randomisierte Untersuchung ergab, dass die Gabe von NMH mit einer niedrigeren Inzidenz katheterassoziierter Thrombosen verbunden ist als keine Prophylaxe (6% vs. 62%, p = 0,002). Eine kürzlich durchgeführte Studie ergab ähnliche Nutzen-Risiko-Verhältnisse für NMH und Warfarin bei 59 Krebspatienten mit zentralen Venenkathetern. NMH könnten auf Grund dieser Ergebnisse eine Alternative für solche Patienten sein, bei denen eine orale Antikoagulation kontraindiziert ist. Ergebnisse der CLOT-Studie... Die erste große randomisierte Untersuchung zur Sekundärprophylaxe mit NMH bei Krebspatienten als Alternative zur oralen Langzeit-Antikoagulation war die CLOT-Studie, eine offene Studie an 676 Krebspatienten mit symptomatischen proximalen tiefen Venenthrombosen oder Lungenembolien oder beidem. Die Patienten wurden randomisiert in zwei Gruppen eingeteilt. Die Probanden der ersten Gruppe erhielten einmal täglich Dalteparin 200 I.E./kgKG für fünf bis sieben Tage, gefolgt von einer oralen Antikoagulation (OAK) mit Warfarin oder Acenocoumarol (Ziel-INR 2,5) für sechs Monate. Die andere Gruppe bekam ausschließlich Dalteparin (200 I.E./kgKG für einen Monat, gefolgt von 150 I.E./kgKG für weitere fünf Monate). Endpunkte waren die Inzidenz symptomatischer VTE-Rezidive und schwere Blutungen zusätzlich zum Gesamt-Überleben nach einem Jahr. Während des sechsmonatigen Untersuchungszeitraums war die VTE-Rezidiv-Rate in der Dalteparin-Gruppe halb so hoch wie die in der OAK-Gruppe (8,1% vs. 16%). Die Raten schwerer Blutungen waren in beiden Gruppen vergleichbar (6% in der Dalteparin-Gruppe vs. 4% in der OAK-Gruppe). Das Risiko eines erneuten thromboembolischen Ereignisses betrug bei den Dalteparin-Patienten 9%, bei den OAK-Patienten 17%. Damit belegen die Daten aus der CLOT-Studie, dass eine sechsmonatige Sekundärprophylaxe mit Dalteparin bei Krebspatienten wirksamer ist als eine OAK, ohne dabei das Blutungsrisiko zu erhöhen. In einer Post-hoc-Analyse wurde ermittelt, ob abhängig vom Prophylaxeregime ein Unterschied in der Mortalität zwischen Patienten im späten Tumorstadium mit Metastasenbildung (Subgruppe 1) bzw. Patienten im frühen Stadium ohne Metastasen (Subgruppe 2) besteht. In einer zwölfmonatigen Nachbeobachtungsuntersuchung waren 70% der Patienten aus Gruppe 1 verstorben. In dieser Subgruppe ergab sich kein Unterschied zwischen den beiden Behandlungsgruppen. In der Subgruppe 2 jedoch betrug die Mortalitätsrate der mit Dalteparin-behandelten Patienten 20% gegenüber 35% in der OAK-Gruppe (Hazard-Ratio 0,5, p = 0,03). Dieses Ergebnis bestätigt die Annahme, dass NMH klinisch relevante antineoplastische Effekte auf Tumoren im nicht metastatischen Stadium hervorrufen. Ungeachtet der zugrundeliegenden Mechanismen bestätigen die Ergebnisse der CLOT-Studie, dass eine Langzeit-Antikoagulation mit Dalteparin die Mortalitätsraten bei Patienten mit nicht metastasiertem Krebs und akuter venöser Thromboembolie reduziert. Damit belegen die Daten aus der CLOT-Studie, dass eine sechsmonatige Sekundärprophylaxe mit Dalteparin bei Krebspatienten wirksamer ist als eine OAK, ohne dabei das Blutungsrisiko zu erhöhen. Dieses Ergebnis bestätigt die Annahme, dass NMH klinisch relevante antineoplastische Effekte auf Tumoren im nicht metastatischen Stadium hervorrufen. VASCULAR CARE 2/2005 VOL. 9 51

5 Referat ÜBERSICHTSARBEIT VON L. ZACHARSKI, P. PRANDONI, M. MONREAL Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass Dalteparin einen günstigen Langzeit- Effekt auf die Tumor-Zellbiologie hat, der zu einer verbesserten Überlebensrate bei Patienten mit guter Prognose führt.... und der FAMOUS-Studie Die Daten stimmen mit den kürzlich publizierten Ergebnissen einer Subgruppenanalyse der FAMOUS-Studie überein. Die FAMOUS-Studie ist die erste randomisierte plazebokontrollierte Untersuchung der NMH-Wirksamkeit bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren ohne symptomatische Thrombose. Ziel ist, den Effekt von Dalteparin bei diesen Patienten auf das Überleben zu ermitteln. In die Studie wurden insgesamt 385 Patienten aufgenommen und randomisiert entweder mit Dalteparin (5.000 I.E. s.c.) oder Plazebo-Injektion behandelt. Innerhalb der Subgruppe der Patienten mit guter Prognose, insbesondere Patienten, die länger als 17 Monate überlebten, ergaben die Analysen aus der Kaplan-Meier- Kurve wesentlich bessere Überlebensraten für zwei bzw. drei Jahre in der Dalteparin-Gruppe als in der Plazebo-Gruppe (78% bzw. 55% für Dalteparin und 60 bzw. 36% für Plazebo, p = 0,03). Die Blutungsraten beider Gruppen waren nicht signifikant unterschiedlich (4,7 vs. 2,7%). Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass Dalteparin einen günstigen Langzeit-Effekt auf die Tumor-Zellbiologie hat, der zu einer verbesserten Überlebensrate bei Patienten mit guter Prognose führt. ALTINBAS und Mitarbeiter berichteten kürzlich von signifikant verbesserten Tumor-Ansprechraten und verbesserten Überlebensraten unter Dalteparin in Kombination mit Chemotherapie (vs. Chemotherapie allein) bei Patienten mit kleinzelligem Bronchialkarzinom. Die praktischen Vorteile der NMH Neben der größeren Wirksamkeit einiger NMH gibt es auch zahlreiche praktische Vorteile bei der Langzeit-Therapie von VTE-Patienten mit NMH. Zunächst einmal erfordert eine NMH- Therapie auf Grund der besser vorhersagbaren Bioverfügbarkeit nach subkutaner Injektion und der Dosis-unabhängigen renalen Clearance der Substanzen keine regelmäßige Laborüberwachung der Prothrombinzeit. Außerdem wird die antikoagulatorische Antwort nicht durch die Ernährung oder begleitende Medikationen beeinträchtigt. Daher ist auch im ambulanten Bereich eine Thromboseprophylaxe mit NMH möglich. NMH verfügen über einen schnelleren Wirkungseintritt und eine besser voraussagbare Clearance als Warfarin. Dies ermöglicht nicht nur einen stetigeren antikoagulatorischen Effekt während der Behandlung, sondern bietet auch größere Flexibilität als unter Warfarin, falls die Antikoagulation für mögliche invasive Eingriffe unterbrochen werden muss. Ein weiterer Vorteil der NMH ist, dass sie bei Patienten wirksam sind, die trotz therapeutischer Warfarin-Spiegel eine Thrombose entwickeln. Diese Situation kommt gerade bei Krebspatienten häufiger vor als bei Patienten ohne Krebs. NMH werden meist subkutan verabreicht. Die häufig mit einer Krebserkrankung assoziierten Probleme wie Erbrechen oder Anorexie beeinträchtigen somit nicht die antikoagulatorische Wirksamkeit. Durch Selbst-Injektionstechniken oder über die häusliche Pflege kann die Unbequemlichkeit einer subkutanen Injektion gegenüber einer oralen Einnahme kompensiert werden. Außerdem hat sich das Risiko von Einstichstellen-Verletzungen als klein erwiesen; nur selten bilden sich Hämatome. Die Selbstinjektion von NMH ist mit einer niedrigen Nebenwirkungsrate assoziiert und wird gut toleriert. 52 VASCULAR CARE 2/2005 VOL. 9

6 Und die Kosten? Warfarin ist sicherlich im Vergleich zu NMH oder anderen antikoagulatorischen Substanzen sehr preiswert. Dennoch müssen in die allgemeine Kostenrechnung auch die Kosten für die Hospitalisierung der Patienten während der Einstellungsphase und die Kosten für die regelmäßige Laborüberwachung mit einbezogen werden. Ins Gewicht fallen auch Therapiekomplikationen wie Blutungsereignisse. Diese müssen neben den reinen Substanzkosten mit einkalkuliert werden. Die Selbstinjektion mit NMH können die Patienten während der Initialphase der Therapie in der Klinik lernen. Dies wiederum verkürzt den Klinikaufenthalt nach Beginn der Langzeit-Antikoagulation. Dieses Vorgehen ist mit geringeren Gesamtkosten verbunden als die OAK-Therapie. Wie erwähnt, scheinen NMH das Tumorwachstum und die Ausbreitung der Metastasen über verschiedene Mechanismen zu inhibieren. Die Daten aus den großen klinischen Studien an Krebspatienten mit und ohne VTE sowie an Patienten mit kleinzelligem Bronchialkarzinom, die zeigten, dass eine NMH-Therapie mit einer verbesserten Überlebensrate assoziiert ist, sind die Startlinie für weiterführende Untersuchungen. Fazit Unter den genannten Gesichtspunkten muss die Rolle von Warfarin bei der Therapie von Krebspatienten mit VTE neu bewertet werden. Die genannten Untersuchungen machen deutlich, dass den NMH in Zukunft bei der Langzeit-Antikoagulation von Krebspatienten mit VTE mehr Beachtung geschenkt werden sollte. Insbesondere Dalteparin hat sich in großen Studien bei Krebspatienten mit VTE wirksamer als Warfarin erwiesen, ohne dabei das Blutungsrisiko zu erhöhen. Im Vergleich zu Warfarin bieten die NMH größere Sicherheit und besser voraussagbare antithrombotische Eigenschaften. Sie können mit einer Einzelgabe pro Tag verabreicht werden, ohne dass ein weiteres Therapie-Monitoring erforderlich wäre. Und das Wichtigste für Krebskranke: Mögliche antineoplastische Effekte der NMH können die maligne Erkrankung beeinflussen. Literatur: Zacharski, LR, Prandoni P, Moneral M: Warfarin Versus Low-Molecular- Weight Heparin Therapy in Cancer Patients. The Oncologist 10 (2005) Die genannten Untersuchungen machen deutlich, dass den NMH in Zukunft bei der Langzeit-Antikoagulation von Krebspatienten mit VTE mehr Beachtung geschenkt werden sollte. VASCULAR CARE 2/2005 VOL. 9 53