Blutverdünnung mit Rivaroxaban. und anderen direkten oralen Antikoagulantien

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Jens Siegel
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1 Blutverdünnung mit Rivaroxaban und anderen direkten oralen Antikoagulantien 9. Symposium Kinder- und Jugendgynäkologie und Kontrazeption Pfäffikon, 10. März 2016 J.-D. Studt, Klinik für Hämatologie

2 Direkte orale Antikoagulantien (DOAK) Orale direkte Thrombin (Faktor IIa)-Antagonisten - Dabigatran (Pradaxa, Boehringer-Ingelheim) Orale direkte Faktor Xa-Antagonisten - Rivaroxaban (Xarelto, Bayer) - Apixaban (Eliquis, BMS-Pfizer) - Edoxaban (Lixiana, Daiichi Sankyo)

3 Phase III-Studien für wichtige Indikationen VTE-Prophylaxe nach orthopädischen Operationen - Dabigatran: RE-MODEL, RE-MOBILIZE, RE-NOVATE - Rivaroxaban: RECORD Apixaban: ADVANCE Edoxaban: STARS Embolieprophylaxe beim Vorhofflimmern - Dabigatran: RE-LY, RELY-ABLE - Rivaroxaban: ROCKET-AF - Apixaban: AVERROES (vs. Aspirin), ARISTOTLE - Edoxaban: ENGAGE-AF Akuttherapie und Sekundärprophylaxe von VTE - Dabigatran: RE-MEDY - Rivaroxaban: EINSTEIN (DVT, PE, EXT) - Apixaban: AMPLIFY - Edoxaban: HOKUSAI

4 Studien zu weiteren Indikationen, beispielsweise Sekundärprophylaxe nach akutem koronarem Ereignis - z. B. Rivaroxaban: ATLAS-TIMI51 (2x2,5 mg/d mit TC-Aggregationshemmung), keine Zulassung Thromboseprophylaxe bei akut kranken medizinischen Patienten - z. B. Rivaroxaban: MAGELLAN (1x10 mg/d) - höhere Blutungsrate, keine Zulassung - keine Zulassung in der Allgemeinchirurgie Mechanische Herzklappenprothesen - z. B. Dabigatran: RE-ALIGN (2x150 mg/d) - höhere Embolie- und Blutungsrate als VKA, Kontraindikation

5 DOAK - gegenwärtige Zulassungssituation in der Schweiz VTE-Prophylaxe VTE AF nur Orthopädie Rivaroxaban JA JA JA Apixaban JA JA JA Edoxaban --- JA JA Dabigatran --- JA JA Keine Zulassung zur VTE-Prophylaxe bei medizinischen oder allgemeinchirurgischen Patienten, Herzklappenprothesen, Schwangeren/Stillenden

6 Eigenschaften oraler Antikoagulantien Substanz HWZ (~h) Akkumulation bei Spezif. Antidot Niereninsuffizienz Phenprocoumon Vitamin K, PCC Acenocoumarol Vitamin K, PCC Rivaroxaban 7-11 (Andexanet) Apixaban 10 Edoxaban10-14 Dabigatran 9-13 (Idarucizumab)

7 Eingriffe und Interventionen - Für meiste Eingriffe Sistieren mindestens > 24 Std. zuvor: letzte Einnahme am Tag -2 vor Operation - Hochrisiko-Operationen (z. B. ZNS) bis > 48 Std. - Längerer Vorlauf bei Niereninsuffizienz, bes. Dabigatran - Geringes Blutungsrisiko (Zahnheilkunde, Hautbiopsien usw.) i. d. R. keine Unterbrechung Talspiegel-Zeitpunkt - Ggf. Messung (anti-fxa-test bzw. Thrombinzeit/anti-FIIa-Test) - Perioperatives Blutungsrisiko nicht systematisch untersucht

8 Was tun bei einer Blutung? - Welches Medikament, welche Dosis, welche Indikation? - Wann zuletzt eingenommen? - Spitzenspiegel nach 2-4 Std. - Rascher Abfall (kurze Halbewertszeit) - Ggf. Spiegelbestimmung - Rivaroxaban, Apixaban, Edoxaban: anti-faktor Xa-Test - Dabigatran: anti-faktor IIa-Test oder Thrombinzeit

9 Welches orale Antikoagulans wurde eingenommen? Orientierung in der Notfallsituation anhand von 3 Routinetests Quick/INR Thrombinzeit anti-fxa-akt. VKA X Dabigatran (---) X --- FXa-Antag. (X) --- X

10 Therapie einer Blutung - Leichte: symptomatisch (Lokalmassnahmen; Tranexamsäure; Verschieben nächster Dosis, meist kein Absetzen) - Schwere: Unterbrechung der Einnahme; Spitaleinweisung; Notfallmassnahmen und Antagonisierung) - Beachte: - DOAK beeinflussen Quick und aptt - Protamin oder Vitamin K sind aber wirkungslos

11 Wirkungsaufhebung - Spezifische Antidote: Auslandszulassung, fortgeschrittene Entwicklg. - Dabigatran: Idarucizumab (Praxbind ) (Pollack C, NEJM 2015) - Faktor Xa-Antagonisten: Andexanet (Siegal D, NEJM 2015) - Kurze Halbwertszeit der DOAK vorteilhaft - Dialyse - Dabigatran (renale Clearance): initiale Dialyse möglich; Redistribution möglich (Verteilungsvolumen l) - Rivaroxaban, Apixaban (hohe Proteinbindung): Dialyse nicht aussichtsreich

12 - Prothrombinkomplex-Konzentrat (z. B. Beriplex, Prothromplex, 25 über 50 E/kg) oder aktiviertes PCC (FEIBA ) (Eerenberg, Circulation 2011; Levi, J Thromb Haemost 2014) - rfviia (NovoSeven ) (Warkentin, Blood 2012) - Ungenügende Daten zur klinischen Wirksamkeit - Im Ausland zugelassen bzw. in fortgeschrittener Entwicklung Dabigatran: neutralisierendes Antikörperfragment (Idarucizumab, Praxbind ) (Pollack C, NEJM 2015) FXa-Antagonisten: inaktives Faktor X-Molekül (Andexanet alpha) (Siegal D, NEJM 2015)

13 Labortests DOAK beeinflussen Routine-Gerinnungstests - Faktor Xa-Antagonisten: anti-fxa-aktivität > Quick > aptt, nicht Thrombinzeit - Dabigatran: anti-fiia-aktivität/thrombinzeit > aptt > Quick, nicht anti-faktor Xa-Aktivität - Art, Ausmass: je nach Substanz, Intervall Einnahme Blutentnahme, Testsystem ( eigene prüfen) - Gerinnungszeiten korrelieren nicht gut mit Blutungsrisiko - Kein Zielbereich wie für VKA oder Heparine

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